DE2404587A1

DE2404587A1 - Verfahren zur herstellung von 6-aminopenicillansaeurederivaten

Info

Publication number: DE2404587A1
Application number: DE2404587A
Authority: DE
Inventors: Frantz Johannes Lund
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1973-02-02
Filing date: 1974-01-31
Publication date: 1974-08-15
Also published as: GB1417099A; DE2404587C2; SE412392B; BG21033A3; AU6505574A; CH593979A5; NL7400972A; ATA33074A; DD109636A5; NO740341L; NO147565C; AT329178B; JPS6037117B2; DK141754C; SU553935A3; YU20374A; CA1014549A; FI60017B; AU475538B2; YU39649B

Description

Dr.Ing.F.Wuesthofl . 1A-44 332 Dr. E. Y. Pechmann - Dr.Xng.D.Behr·!!·

Dipl. lug. Ä-üoete _ΛίΛ/_ΡΑ«

t München 90, Sdiw eiger»lr. 2 2404587

Patentanmeldung

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik Produktionsaktieseiskab) in Ballerup, Dänemark.

betreffend:

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 6-Aminopenicillansäure und deren pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salzen.

Die beim Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen haben die allgemeine Formel

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HH C

%τ ρττ

''••COOH

in der R^, R~ und R, gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte oder substituierte aliphatisch^ Kohlenwasserstoff gruppe, eine mono- oder bicyclische aarbocyclische Arylgruppe, eine Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen und R, ferner Wasserstoff bedeuten kann, R^, und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden können und R^ und R, zusammen mit den iJ-C-Atomen ein Ringsystem darstellen können.

Insbesondere stellen R^,, R^ und R, folgende Gruppen dar: eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, in der die Kohlenstoffkette gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein kann, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Dodecyl-, Allyl-, Butenyl-, Pentenyl* oder Propargylgruppe; eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, z.B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzyl-, Phenäthyl-, 1- oder 2-Naphthylmethylgruppe; eine Cycloalkyl- oder Oycloalkyl-alkylgruppe, in der die Cycloalkylgruppe 3 bis 10 Ringglieder aufweisen und gesättigt sein oder eine oder zwei Doppelbindungen haben kann, wie eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 1-Ada-

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mantyl-, 1-Bicyclo(2.2.2)octyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexenylgruppe, eine Gyelopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-, Gyclopentyläthyl-, Gyclohexenylmethylgruppe usw.; eine heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe, in der der heterocyclische Teil vollständig oder teilweise hydriert sein kann, im Ring 5 bis 10 Atome aufweisen und Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome enthalten kann, wie z.B. eine Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrrolidyl-, Piperidyl-* Morpholinyl-, Thiazinyl-, Furyl-, Thienyl- oder Ghinolylgruppe, wo* bei in allen diesen Gruppen die Heteroatome in irgendeiner der verfügbaren Stellungen angeordnet sein können; -R^. und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, und R^ und R* zusammen mit den N-G-Atomen heterocyclische Gruppen mit 5 *>is 10 Atomen und gewünschtenfalls noch anderen Heteroatomen im Ring, wie S, 0 oder N, und vollständig oder teilweise hydrierte Ringsysteme, wie z.B. eine Piperidyl-, Morpholinyl-, Hexahydro-IH-azepin-1-yl, Hexahydro-1ί(2H)-azocinyl- oder Octahydro-IH-azonin-1-ylgruppe. Die Substituenten R^., Rp und R, können ferner durch Halogenatome, eine Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-» carbocyclische Aryloxy-, Alkylthio- oder carbocyclische Arylthiogruppe, eine-Acyl-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Carbamyl-, Carbamid-, Gyan- oder SuIfonylgruppe, eine Azido-, Amino- oder substituierte •Aminogruppe substituiert sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer Zwitterionen oder Salze, z.B. der Alkalimetall-, Ammonium- ■ oder Aminsalze oder der Salze mit starken Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfosäure, Weinsäure oder Maleinsäure, isoliert werden»

Ferner können auch, mit anderen Antibiotika, die saure oder basische Eigenschaften haben, und insbesondere mit sauren Antibiotika, mit welchen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen synergistische Mischungen bilden, wie mit Penicillinen, Salze hergestellt werden.

Es ist besonders zweckmäßig, Säuren zu verwenden, die mit den gegenständlichen Verbindungen Salze bilden, die hinsichtlich der Absorption und der Verwendung in der klinischen Praxis wünschenswerte Eigenschaften haben. Beispiele für solche Salze sind das Pamoat und Naphsylat oder Salze, die Probeneeid enthalten, wobei die zuletzt erwähnte Verbindung die Ausscheidung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen verzögert und dadurch erhöhte Blut*- spiegel ergibt.

Die beim Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen werden zweckmäßig für eine parenterale Behandlung verwendet.

Demnach werden die Verbindungen vorteilhaft durch Injektion einer wässerigen, sterilen Lösung oder Suspension des Zwitterions selbst oder eines seiner geeigneten Salze allein oder in Kombination mit einer Puffersubstanz verabreicht.

Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I sind bisher auf die in den GB-PS Nr. 1,293.590 und 1,315.566 beschriebene ■//eise durch Umsetzung eines reaktiven Derivats eines Amide oder Thioamids der allgemeinen Formel

H₁ fi

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in der R_x,, R₂ und R, die oben angeführte Bedeutung haben und R,-für O oder S steht, z.B. einer Verbindung der allgemeinen Formel

^R2

, (in)

in der R_x., R₂ und R, wie oben definiert sind und Alk für eine Niederalkylgruppe steht, mit einem 6-Aminopenicillansäurederivat der allgemeinen Formel

TT TT

Ε OH

'•COOR.

(IV)

in der R^ ΐ/asserstoff oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, oder mit einem Silylester von 6-Aminopenicillansäure erhalten werden. 7/enn -COOR₂, für eine Estergruppe steht, muß sich an die Umsetzung eine Spaltung der Estergruppe zwecks Erhalt der gegenständlichen Verbindungen anschließen. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I in vorteilhafter Weise erhalten werden können, wenn ein reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Salz von 6-Aminopenicillansäure (6-APA), vorzugsweise einem Salz mit einem starken tertiären Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur nahe der Raumtemperatur odea? unter der Raumtemperatur umgesetzt wird.

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Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind insbesondere Säureamidacetale der allgemeinen Formel III, Di-niederalkylsulfatkomplexe mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II, oder Säureamidhalogenide, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Biese Beispiele sind jedoch für die vorliegende Erfindung in keiner Weise einschränkend aufzufassen.

Es ist überraschend, daß beim Verfahren gemäß der Erfindung ausgezeichnete Ausbeuten, etwa 70 bis 90 %, an Produkten mit hoher Reinheit erhalten werden, weil es bekannt ist, daß reaktive Derivate von Amiden häufig mit Säuren reagieren. Daher können Säureamidhalogenide mit Säuren Säurehalogenide bilden, wogegen Säureamidacetale bei einer solchen Umsetzung Ester bilden können.

Ferner ist das Verfahren gemäß der Erfindung einfacher als die bisher bekannten Verfahren. Es wird in einer Stufe durchgeführt, wogegen bei der früheren Methode die Herstellung z.B. eines Silylesters oder Benzylesters von 6-APA und anschließend eine überführung in den Amidinopenicxllansaureester und hierauf 'eine Spaltung der Estergruppe erfolgte.

Die Umsetzung wird durch Lösen oder Suspendieren der Reaktionskomponenten in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser in Hinblick darauf, daß die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II bei · Gegenwart von //asser hydrolysiert werden, in einer Stufe durchgeführt.

Die Reaktionsbedingungen hängen von den bei dem Verfahren

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eingesetzten Komponenten ab und weiten daher im folgenden im einzelnen näher beschrieben.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung als Reaktionskomponente ein Säureamidacetal verwendet wird, sind die bevorzugten Reaktionsmedien Methylenchlorid, Chloroform, Aceton mit einer geringen Menge Formamid, Methanol und Methylform!at. Bei Verwendung der ersten drei erwähnten Keaktionsmedien ist die Anwesenheit eines starken tertiären Amins erforderlich, um die gewünschten Ausbeuten an den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit hoher Reinheit zu erhalten, wogegen z.B. in Methanol die Umsetzung auf Grund des Umstände s, daß das schwach basische Säureamidacefcal in diesem Medium mit 6-APA ein Salz bilden kann, olme Zusatz eines tertiären Amins durchgeführt werden kam&o

Als Beispiele für starks ts^tiärs Aai&e, die auf die oben angeführte V/eise ver^esi-äst riszäsii irozaisn, kömnsa feiäthylamin und N,N-Diisopropyläthylaisis genannt WaMsB₅ wogegen s»B» Pyri&in, N-Methylmorpholin oder -fr-iäthanolaiain für diesen Zweck zu schwach sind.

Die oben erwähnte Umsetzung ksian unter Verwendung von äquivalenten Mengen der Seaktionskomponsiaten erfolgen, doch wird es vorgezogen, einen geringen Überschuß an Säureamidacetal und tertiärem Amin (in beiden fällen etwa 20 "bis 30 %) zu verwenden. Es ist selbstverständlich nöglich, als Ausgangsiaaterial ein Salz von 6-APA und dem tertiären Äiain einzusetzen, indem man entweder ein vorher hergestelltes Salz- verwendet oder ¹S-HPk vor dem Zusatz des Säureaiaidacetals teilweise mit dem tertiären Amin reagieren läßt. Die Umsetzung wird etwa "bsi Haunrfeempsraicar odsr bsi einer Temperatur

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unter der Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von O bis 5 C> durchgeführt, kann Jedoch auch noch bei niedrigeren Temperaturen, z.B. bei etwa -25° C, erfolgen. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und dem verwendeten Reaktionsmedium und ferner davon ab, ob ein tertiäres Amin zugesetzt wird oder nicht, beträgt jedoch gewöhnlich 1 bis 6 h.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung als Reaktionskomponente ein Di-niederalkylsulfatkomplex verwendet wird, sind die bevorzugten Reaktionsmedien Methylenchlorid oder Methanol. In diesem Fall ist es erforderlich, zumindest ein Äquivalent eines starken" tertiären Amins zu verwenden, um den ß-Lactamring in der Endverbindung der allgemeinen Formel I und in der 6-APA gegen den Diniederalkylsulfatkomplex, der ansonst eine öffnung des erwähnten ß-Lactamringes bewirken würde, zu schützen. Vorzugsweise werden etwa 1,5 bis 3 Äquivalente des tertiären Amins und ein Überschuß an dem Di-niederalkylsulfatkomplex (etwa 20 bis 30 %) verwendet. Bei Benutzung von Methylenchlorid als Reaktionsmedium ist es zweckmäßig, vor dem Zusatz des Di-niederalkylsulfatkomplexes den größten Teil der 6-APA in Form eines tertiären Aminsalzes zu lösen. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 5° C* doch können auch höhere (etwa Raumtemperatur) und niedrigere Temperaturen (etwa -10° C) ebensogut angewandt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur, dem Reaktionsmedium und den Reaktionskoraponenten ab, beträgt jedoch gewöhnlich .1 bis 6 h.

Wenn beim Verfahren gemäß der Erfindung ein Säureamidhalogenid als Reaktionskomponente verwendet wird, können auf Grund des Umstandes, daß die Säureainidhalogenide sehr reaktionsfähig sind,

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mir Methylenchlorid, Chloroform und ähnliche inerte Reaktionsmedien benutzt werden. In diesem Falle ist es zweckmäßig, 2 bis 3 Äquivalente eines tertiären Amins einzusetzen, um den ß-Läctamring im Endprodukt und in der 6-APA zu schützen. Ea ist günstig, vor dem Zusatz des Säureamidhalogenids den Großteil der 6-APA in Form eines tertiären Aminsalzes zu lösen. Die Umsetzung soll bei niedrigen Temperaturen, beginnend bei etwa -50 0, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur wird auf etwa 0° 0 ansteigen ge-, lassen und die Umsetzung in etwa 3/4· h beendet.

Die gebildete ^eaktionsmischung, die das stabile tertiäre Aminsalz einer der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder in manchen Fällen das Zwitterion selbst enthält, wird filtriert, um einen möglicherweise vorhandenen Rest von nicht umgesetzter 6-APA ' zu entfernen, und die klare Lösung wird dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, aus dem die Säure der allgemeinen Formel I durch Zusatz eines anderen Lösungsmittels, in dem sie nur schwach löslich ist, ausgefällt wird"; vorzugsweise wird das ^witterion durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure freigesetzt. Insbesondere bei der Herstellung von größeren Mengen ist es vorzuziehen, allfällige Reste des Reaktionsmediums dadurch, daß man ein höhersiedendes Lösungsmittel, wie Methyläthylketon, gewünschtenfalls zusammen mit der Säure, die für die Freisetzung des Zwitterions verwendet v/ird, zusetzt, zu entfernen und hierauf die Lösungsmittelmischung im Vakuum einzudampfen. Die Kombination aus tertiärem Amin, Lösungsmittel und Säure kann zweckmäßig in Hinblick dar.auf, daß das Zwitterion ausgefällt und das bei der Neutralisation gebildete

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Aminsalz in dem Lösungsmittel in Lösung gehalten werden soll, gewählt werden.

Für die Freisetzung des Zwitterions kann p-Toluolsulfosäure « gelöst in Aceton oder Methyläthylketon verwendet werden, doch können auch andere Säuren und Lösungsmittel, in Abhängigkeit von den eingesetzten Reaktionskomponenten, benutzt werden.

Die bei den oben angeführten Umsetzungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind Verbindungen, die bekannt sind oder mit Hilfe üblicher Methoden für die Herstellung analoger Verbindungen erhalten werden können.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird ein Rohprodukt von hoher Reinheit (97 bis 98 %, bestimmt durch ^odometrische-Titration) erhalten.

Aus Gründen der Stabilität ist es von Bedeutung, daß das Endprodukt so wenig Verunreinigungen wie möglich enthält, weil selbst geringe Verunreinigungen die Haltbarkeit beträchtlich vermindern.

■ Aus diesem Grunde kann das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung weiter gereinigt werden. In manchen Fällen kann es zweckmäßig sein, das Rohprodukt in sein Hydrat überzuführen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln, z.B. Formamid-Aceton, zur Bildung der gewünschten wasserfreien Verbindung der allgemeinen Formel I umkristallisiert wird.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder in Form eines Salzes, z.B. eines Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalzes

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oder eines Salzes mit pharmazeutisch annehmbaren, starken Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfosäure, Weinsäure und Maleinsäure, isoliert werden.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung werden in Abhängigkeit von den verschiedenen Substituenten alle möglichen isomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, während der 6-Aminopenicillansäureteil die Konfiguration des beim Fermentationsverfahren erhaltenen Teiles hat.

Die Verbindungen der Formel I haben eine wertvolle antibakterielle Wirksamkeit und ihre Toxizität ist außerordentlich niedrig, wie dies in den GB-PS Nr. 1,293-590 und 1,315-566 beschrieben ist.

Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch nicht einschränkend für die Erfindung aufzufassen sind, näher erläutert.

Beispiel 1: 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure:

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triethylamin und 2,9ß g 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 40 ml Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 5° G 2,5 h lang gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aceton aufgenommen. Die erhaltene Lösung wurde durch Zusatz von 1,9 S p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 25 ml Aceton unter Rühren neutralisiert und bei Raumtemperatur angeimpft. Die Mischung wurde dann 1,5 h auf 0 bis 5° gehalten und filtriert.

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Beispiel 2: 6-/THexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure:

Eine Suspension von 2,48. g 6-Aminopeniciilansäure in 40 ml Chloroform wurde 4,5 ti lang bei 0 bis 5° G mit 1,62 ml Triethylamin und 2,25 β i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal gerührt. Die gebildete schwach trübe Lösung wurde mit Dicalite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, das in 50 ml Aceton aufgenommen wurde. Die reine Verbindung wurde durch Zusatz einer Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 25 ml Aceton unter Rühren bei Raumtemperatur während 1/2 h und anschließendem Rühren über eine Stunde bei 0 bis 5° C ausgefällt. Die kristalline Verbindung wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet.

Beispiel 3· 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminQ_7-penicillansäure:

2,48 g 6-Aminopenicillansäure wurden in einer Mischung von 0,5 "ml Formamid und 25 ml Aceton (Merck p.a.) suspendiert. Dann wurden 1,62 ml Triethylamin und 2,37 ml 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal zugesetzt. Die Mischung wurde 5 h lang bei O⁰ C gerührt und dann mit Dicalite filtriert. Bei einer Temperatur von 0 bis 5° C wurde unter Rühren und Animpfen eine Lösung von 1,9 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 25 ml Aceton zugesetzt« Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen.

Beispiel 4: 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq7-

j?eni ei 11 ansäure:

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,95 Ml Ν,Ν-Diieopropyläthyl·· •min und 2,37 ml i-Hexeuaethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden 3,5 h lang bei einer Temperatur von O bif 5° 0 in ^O ml Ifethylenehlorid gerührt. Nach Filtrieren mit Dicalite und Eindampfen des Filtrata wurde der erhaltene ölige Rückstand in 5° »1 tert,Butanol gelöst. Unter Rühren wurden bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff in Isopropanol (8n, 1,44 ml) und anschließend weitere 20 ml tert. Butanol zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit tert.Butanol und Äther gewaschen und getrocknet.

Beispiel 5* 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminci/'-penicillansäure:

2,48 g ö-Aminopenicillanaäare, 1,62 ml Triethylamin und 2,37 ml i-Hexamethylenimiacarboxaldehyd-dimethylacetal wurden 3 Ii lang bei 0 bis 5° G in 40 ml Methylenchlorid gerührt. Nach Filtrieren mit Dicalite wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Dem Rückstand in 50 ml Aceton wurden unter Rühren 0,66 ml Eisessig zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.

Beispiel 6: 6-/(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminQ/-penicillansäure:

Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise, wobei öed-och an Stelle von Essigsäure 1,4g Benzoesäure verwendet wurden, wurde die gewünschte Verbindung in guter Ausbeute erhaltene

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.Beispiel 7i 6-/iHexahydro-1H-aiepin-1-yl)-methylena»ino7-penicillan*äure:

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triethylamin und ' 2,37 al 1-Hexam«thylenimincarboxaldehyd-diaethylacttal wurden in 40 »1 Mtthylenehlorid bei.O bie 5° 0 3,5 h lang gerührt. Nach Filtrieren mit Dicalite wurde das Piltrat im Vakuum eingedampft» Der Rückstand wurde in 15 ml Aceton aufgenommen und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 60 ml Ither versetzt. Die Mischung wurde dann 1,5 h auf einer Temperatur von O bis 5° G gehalten und filtriert, wobei die gewünschte kristalline Verbindung erhalten wurde·

Beispiel 8; 6-/THexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylensainQ7-penicillaneäure: ·.

10., O g 6-Aminopenicillansäure, 7,0 ml Triethylamin und 10,9 ml i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 50 ml Methanol 1,5h lang bei 0 bis 5° 0 gerührt. Nach Filtration wurde das Piltrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 45 ml Methylethylketon mit einem Gehalt von 8,0 g p-Toluoleulfosäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 50 ml Methyläthylketon versetzt. Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zugabe von Triethylamin auf 7,2 eingestellt. Nach Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5 C über einen Zeitraum von 1 h wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 9 '· -6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)~methylenamino7-penicillansäure:

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10,0 g 6-Aminopenicillansäure und 10,9 ml 1-Hexemethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 50 ml Methanol bei 20 bis 25° C 5h lang gerührt.. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 45 ml Methyläthylketon suspendiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand mit 50 ml Methyläthylketon versetzt. Durch Zusatz von p-Toluolsulfosäure-Monohydrat wurde der scheinbare pH-Wert auf 7,5 eingestellt. Nach Rühren bei 0 bis 5° C über einen Zeitraum von 1 h wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 10: 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminoj⁷-penicillansäure:

21,6 g 6-Aminopenicillansäure, 23»6 ml Triethylamin und 32,9 g N-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex wurden in 85 ml Methanol bei 0 bis 5° C 2 h lang- gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 110 al Methyläthylketon mit einem Gehalt von 14,3 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 110 ml Methyläthylketon versetzt» Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von Triethylamin auf 7»3 eingestellt. Es wurde 1 h lang bei einer Temperatur von 0 bis 5° gerührt, dann wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 11: 6-/"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl>-methylenamino7-penicillansäure:

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21,6 g 6-Aminopenicillansäure und 1?>8 ml Triäthylamin wurden in 85 ml Methylenchlorid 2 Ii lang bei 0 bis 5° C gerührt. Nach Zusatz von 22,4· g I-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethyl acetal wurde das Rühren 2 h lang bei einer Temperatur von O bis 5° C fortgesetzt. Dann wurde die ^eaktionsmischung filtriert und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der .Rückstand wurde in 110 ml Methyläthylketon, das 19,0 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat enthielt, aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 110 ml Methyläthylketon versetzt. Der scheinbare pH-Wert wurde durch Zusatz von Triäthylamin auf 7,3 eingestellt. Nachdem 1 h bei 0 bis 5 G gerührt worden war, wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

Beispiel 12: 6-/~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillansäure:

21,6 g 6-Aminopenicillansäure und 31,4- ml Triäthylamin wurden in 85 ml Methylenchlorid bei O bis 5° C 2 h lang gerührt. Nach Zusatz von 32,9 g N-Formylhexamethylenimin-dimethylsulfatkomplex wurde das Rühren 2 h bei 0 bis 5 G fortgesetzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das FiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 110 ml Methyläthylketon mit einem Gehalt von 19,0 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat aufgenommen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 110 ml Methyläthylketon versetzt. Durch Zusatz von Triäthylamin wurde der scheinbare pH-Wert auf 7i2 eingestellt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 1 h bei 0 bis 5° C wurden die Kristalle abfiltriert und mit Methyläthylketon gewaschen.

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Beispiel 13 '· 6-/THexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino/-penicillansäure:

2,2 g 6-Aminopenicillansäure, 0,81 ml Pyridin und 5,5 ml i-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden in 30 ml Methanol bei O bis 5° C 1,5 h lang gerührt. Die erhaltene schwach trübe Lösung wurde mit einem Filtrierhilfsmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde durch Zusatz von 1,9 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat unter Rühren und Animpfen bei einer Temperatur von 0 bis 5° 0 neutralisiert. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit 10 ml Aceton und 20 ml Äther gewaschen.

Beispiel 14: 6-AHexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure:

2,2 g 6-Aminopenicillansäure und 4,2 ml Triethylamin wurden in 25 ml trockenem Chloroform 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildete Lösung wurde auf eine Temperatur von -45° C abgekühlt. Dann wurden 1,82 g des Säureamidchlorids, das durch Umsetzung von IT-Formylhexamethylenimin und Oxalylchlorid hergestellt'worden war, in 15 ml trockenem Chloroform langsam zugesetzt, wobei die Temperatur auf -25° C anstieg. Im Verlauf von J/4 h wurde die Temperatur auf 0° C erhöht und dann die Lösung im Vakuum eingeengt. Der . Rückstand wurde mit 25 ml Aceton gerührt und filtriert. Das FiI-trat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methyläthylketon aufgenommen. Bei Zusatz von 1,7 S p-Toluolsulfosäure wurde das Zwitterion ausgefällt.

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Beispiel 15: 6-/XiIexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminQ_/-.penicillansaure-Trih.yd.rat:

■ 27 g des gemäß den Beispielen 1 bis 14 erhaltenen Produktes wurden in 50 ml Aceton suspendiert und durch Zusatz von 32 ml Wasser gelöst. Bei Zugabe ^von 200 ml Aceton wurde das reine Trihydrat ausgefällt. Es wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet.

Beispiel 16: 6-/^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminq/-penicillansäure-p-Toluolsulfonat:

Eine Lösung von 9,5 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 50 ml Isopropanol wurde unter Rühren bei Raumtemperatur einer Suspension von 19 g 6-Z"(Hexah.ydro-1H-azepin-1-yl)-meth.ylenaminoi7-penicillansäure-Trihydrat in 100 ml Isopropanol zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und das Salz durch Zusatz von 100 ml Isopropyläther, anschließendes Animpfen und weiteren Zusatz von 50 ml Isopropyläther ausgefällt. Die Kristalle wurden abgesaugt und mit Isopropyläther gewaschen.

Beispiel 17: 6-/^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure-Benzolsulfonat:

19 g 6-^iIexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillansäure-Trihydrat in 125 ml Aceton wurden durch langsame Zugabe von 8 g Benzolsulfosäure in 125 ml Aceton unter Rühren bei 0 bis 5° C gelöst, worauf augenblicklich das Benzolsulfonat ausfiel. Es wurde abgesaugt, mit 25 ml Aceton und 25 ml Äther gewaschen und aus Methanol-Äther (100 - 200 ml) umkristallisiert.

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Beispiel 18: 6-/^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino_7-penicillansäure-Maleatmonohydrat:

Einer Suspension von 19 S 6-Z"(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenaminoZ-penicillansäure-Trihydrat in 125 ml Aceton wurde \mter Rühren bei -Raumtemperatur eine Lösung von 6 g Maleinsäure in 125 ml Aceton zugesetzt. Die gebildete Lösung wurde filtriert und das Salz durch Zugabe von 100 ml Cyclohexan ausgefällt. Die Löslichkeit des Maleats in Wasser (5 %) ist niedriger als die des p-Toluolsulfonats und des Benzolsulfonats.

Beispiel 19: 6-Z~(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure-2-Naphthalinsulfonat:

Eine filtrierte Lösung von 3,8 g 6-/^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure-Trihydrat und 2,6 g 2-Naphthalinsulfosäure-Trihydrat in 50 ml Aceton wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 75 ml-Äther verrieben und durch Verreiben mit 25 ml Äthylacetat kristallisiert. Das erhaltene Salz ist in Wasser schwach löslich.

Beispiel 20: Natrium-6-/~(hexahydro~1H-azepin-1-yl)-methylenaminQ_7-penicillanat:

11,4 g 6-^Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillansäure-Trihydrat in 50 ml Isopropyläther wurden durch Zusatz einer Lösung von 5,1 g Natrium-2-äthylhexanoat in 45 ml Aceton unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst, worauf das Salz augenblicklich ausfiel. Dann wurden 75 ml Isopropyläther zugesetzt und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Salz wurde aus 95 % n-Pro-

A 09 833/ Γθ3

panol-lther umkristallisiert.

Beispiel 21: 6-(N,N-Dimethylformamidino-N')-penicillansäure:

Eine Suspension von 2,48 g 6-Aminopenicillansäure in 40 ml Methylenchlorid wurde 2 h lang bei einer Temperatur von O bis 5° C mit 1,62 ml Triethylamin und 1,55 S 1,1-Dimethoxytrimethylamin gerührt. Die erhaltene schwach trübe Lösung wurde mit Dicalite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Aceton gelöst, und der Lösung wurden unter Rühren bei 0 bis 5° G 2,14 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Acetongewaschen und aus Aceton, '//asser und Aceton (10, 8 und 30 ml) umkristallisiert. Das auf diese Weise gewonnene analytisch reine Produkt hatte einen Fp. 173-174° C (Zers.). /o/d°: + 318° (c - 1, H₂O).

Beispiel 22: ö-CNJT-Dipropylformamidino-N¹)-penicillansäure:

Eine Suspension von 5*0 g 6-Aminopenicillansäure in 80 ml Methylenchlorid wurde 3,75 h bei 0 bis 5° G mit 3,24 ml Triethylamin und 5?25 g N-(Dimethoxymethyl)dibutylamin gerührt. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde der erhaltene ölige Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Bei Zusatz von 3»8 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat erfolgte eine Ausfällung eines festen Stoffes, der aus 96 % Äthanol-Äthylacetal (50, 125 ml) umkristallisiert wurde, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. I54-I56⁰ G (Zers.) erhalten wurde. faj^°: + 3O5⁰ (c = 1, H₂O). *

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Beispiel 23: ö-CN-Benzyl-N-methylformamidino-N¹)-penicillansäure:

4,96 g 6-Aminopenicillansäure, 3 »24 ml Triethylamin und 5,84 g N-(Dimethoxymethyl)-N-methyrbenzylamin wurden 2 h lang in 80 ml IVfethylenchlorid bei 0 bis 5° G gerührt. Nach Filtrieren mit einem Filterhilfsmittel wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 75 ml Aceton aufgenommen und durch Zusatz von $,8 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat das Zwitterion ausgefällt.

2,8 g des Rohproduktes wurden in 30 ml warmem 60 %igem Äthanol gelöst. Bei Zusatz von 60 ml Aceton wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 165-167° 0 (Zers.) erhalten. /α/ρ⁰: + 280° (c=1 , 0,1 n-flOl).

Beispiel 24: 6-(Pyrrolidinformamidino-N')-penicillansäure:

Eine Mischung von 4,96 g 6-Aminopenicillansäure, 3»24 ml Triäthylamin und 3»78 g 1-Dimethoxymethyl-pyrrolidin in 80 ml Methylenchlorid wurde 4,75 η bei 0 bis 5° 0 gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft, wobei ein ül zurückblieb, das in 100 ml Aceton gelöst wurde. Bei Zusatz von 3»8 g p-Toluolsulfosäure bei Raumtemperatur fiel die oben angeführte Verbindung aus. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1/2 h . bei einer Temperatur von 0 bis 5° C wurde der Niederschlag abfiltriert und aus 'vVasser-Aceton und 90 % Isopropanol-Aceton umkristallisiert, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 172,5-173,5° G (Zers.) erhalten wurde. /a/§°: + 306° (c-1, H₅O).

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Beispiel 25: 6-/"(Hexah.ydro-1(2H)-azocinyl)7-methylenaminopenicillansäure:

7,44 g 6-Aminopenicillansäure, 4,86 ml Triethylamin und '9,7 S i-Heptamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal wurden 2,5 h bei O bis 5° C in 120 ml Methylenchlorid gerührt. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in ml Aceton aufgenommen. Die Lösung wurde durch Zusatz von 5,2 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat in 75 ml Aceton unter Rühren bei 0 bis 5° G während 1,5 h gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Wasser-Aceton umkristallisiert, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fpr 169-170° 0 (Zers.) erhalten wurde, fa/ψ: + 309° (c=1, H₂O).

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Beispiel 26: ö-iN-Morpholinformamidino-IT¹ )-penicillansäure:

2,48 g 6-Aminopenicillansäure, 1,62 ml Triäthylamin und 2,10 g 4-Morpholinearboxaldehyd-dimethylacetal wurden 4 h bei O bis 5° C in 40 ml Methylenchlorid gerührt. Das Filtrat wurde im Vakkuin eingedampft und der Rückstand in 75 ml Aceton aufgenommen. Bei Zugabe von- 2,14 g p-Toluolsulfosäure-Monohydrat wurde ein fester Stoff ausgefällt, der aus Aceton, Wasser und Aceton (5? 3,5 und 15 ml) umkristallisiert wurde, wobei die analytisch reine Verbindung mit Fp. 172,5-174° C (Zers.) erhalten wurde.

Beispiel 27^ 6-(N,N-Dimethylbenzamidino-N')-penicillansäure:

Unter Anwendung der in Beispiel 7 beschriebenen Verfahrensweise und Ersatz von 1-Hexamethylenimincarboxaldehyd-dimethylacetal durch Ν,Ν-Dimethylbenzamid-dimethylacetal wurde die Verbindung 6-(N,N-Dimethylbenzamidino-N¹)-penicillansäure in Form eines weißen, amorphen Pulvers, das in ^:vVasser löslich ist, erhalten. Es wurde ein Dünnschichtchromatogramm (Merck Silikagel HF₂C/,) in den folgenden Lösungsmittelsystemen durchgeführt: n-Butanol-Äthanol-ffasser (8:2:2), R_f - 0,10, und n-Propanol-v7asser (7:3), R_f = 0,24.
NMR-Spektrum (10 % Gew./Vol. DpO):

^C(2)^(CIV;

^G(3)^H ^G(6)^H

(3H (3H	S S	bei bei
(3H	S S	bei bei
1H	S	bei
1H	d	bei
1H	d	bei
5H	m	bei
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	- 22

1.54) 1.72) 3.10) 3.45)	(J =	4)
4.30	• (J -	4)
5". 01
5.24

7.^-7.9

Claims

DipLIug.R.Goetz I Mondial M₁ S«kw«lg#rttr. S

Patentansprüche :

ti?

Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäurederivaten der allgemeinen Formel

H H

o-c ν 4h

in der R^, R₂ und R, gleich oder verschieden sind und jeweils eine unsubstituierte oder substituierte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe , eine mono- oder bicyclische carbocyclische Arylgruppe, eine Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkyl-alkyl-, heterocyclische Gruppe oder eine heterocyclisch substituierte Alkylgruppe darstellen und R, ferner Wasserstoff bedeuten kann, R^ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom ein Ringsystem bilden können und.R. und H, zusammen mit den N-G-Atomen ein Ringsystem darstellen können, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^, R₂ und R, die oben angeführten Bedeutungen haben und Rc für 0 oder S steht, mit einem Salz, vorzugsweise einem Salz mit

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is

einem starken tertiären Amin, von 6-Aminopenicillansäure in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur oder unter der Raumtemperatur umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

-C=(O-AIk)₂

(III)

verwendet wird, in der R. ,R₂ und R, die oben angeführteriBedeutungen haben und Alk für eine Niederalkylgruppe steht, und eine Reaktionstemperatur von etwa O bis 5° G angewandt wird. _;
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet wird, in der Alk für eine Methylgruppe steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktives Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Di-niederalkylsulfat-komplex verwendet und eine Reaktionstemperatur von etwa 0 bis 5° G angewandt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Di-methylsulfat-komplex verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II ein Säureamidhalogenid eingesetzt und eine Reaktionstemperatur von unter 0° 0 angewandt wird.

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7. Verfahren nach. Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Anwendung einer Anfangsreaktionstemperatur von etwa -50° G durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäres Amin Triäthylamin verwendet wird.
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11.1.1974