DE1928144C3

DE1928144C3 - Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren

Info

Publication number: DE1928144C3
Application number: DE19691928144
Authority: DE
Inventors: Norman Howard Wynnewood Pa. Grant
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1969-06-03
Filing date: 1969-06-03
Publication date: 1981-03-19
Also published as: DE1928144B2; DE1928144A1

Description

worin π2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

(I) die hydratisierte Form einer Verbindung der oben angegebenen Formel mit Methanol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur von Methanol behandelt.

CH-COOH

und

(II) die unlöslichen Kristalle abtrennt und trocknet 2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe I in wasserfreiem Methanol bei einer Temperatur von 60⁰C bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird.

Diese Erfindung betrifft die Herstellung wasserfreier Formen von bestimmten 6^1-Aminocycloalkylcarboxamidoj-penicillansäuren.

Die vollständig hydratisierte Form von 6-(l -Aminocycloalkylcarboxamido^penicillansäure und ein einfaches wirtschaftliches Verfahren für ihre Herstellung wurden bereits in der US-Patentschrift V. 94 802 beschrieben, bnter der hier verwendeten Bezeichnung »vollständig hydratisierte Formen« werden solche kristalline Formen verstanden, die pro Penicillinmolekül wenigstens ein Wassermolekül chemisch gebunden enthalten, z. B. zumindest das Monohydrat des Penicillins.

Die 6-(I -AminocycloalkylcarboxamidoJ-penicillan· säuren in den bisher bekannten Formen sind wegen JStres breiten, antibakteriellen Aktivitätsspektrum anerkannterweise wertvoll, und sie sind bei Geflügel und Säugern und insbesondere bei Menschen für die Behandlung von infektiösen, durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachten Erkrankungen mittels parenieraler oder oraler Verabreichung als therapeutische Mittel brauchbar. Die Verbindungen werden weiterhin als ergänzende Nährstoffe bei Futtermitteln verwendet Ferner haben sie sich als brauchbare Mittel gegen Tumor. Viren und Immunitätsreaktionen bei Säugern erwiesen.

Wie in der US-Patentschrift 31 94 802 beschrieben, werden die bekannte, vollständig hydratisieren Verbindungen gewöhnlich dadurch hergestellt, daß man ein geeignetes, in 4-Stcllung substituiertes 23-Oxazolidendion (auch als NC arboxyaminosäureanhydnd bekannt) mit 6-Aminopenicillansäure umsetzt. Die Reaktion soll in einer kalten wässerigen lösung, die mehrere Stunden lang bei einer Temperatur im Bereich von gerade eben über dem Gefrierpunkt des wässerigen Gemisches bis zu "!twa J7"C. und vorzugsweise von 0" bi* IO"C, gerührt wird, durchgeführt werden.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren

CH,

hergestellten 6-(1 -AminocycloalkylcarboxamidoJ-penicillansäuren enthalten von etwa 3 bis etwa 11 % Wasser, wobei der Wassergehalt nach dem Karl Fischer- Verfahren bestimmt wird. Daraus ergibt sich, daß die so

2Ί hergestellten Verbindungen in Form ihrer vollständigen Hydrate, z. B. gewöhnlich zumindest als Monohydrat vorliegen.

In der deutschen Auslegeschrift 16 45 969 wurde offenbart, daß bestimmte 6-( 1 - Aminocycloalkylcarbox-

m amido)-penicillansäuren in teildehydralisierten und wasserfreien Formen nach einem neuen Verfahren gemäß dieser Erfindung hergestellt werden können. Die Bezeichnung »teildehydratisierte und wasserfreie Formen«, wie sie hier verwendet wird, bezeichnet jene

π kristallinen Formen der oben erwähnten Penicillansäuren, die nicht mehr als ein halbes Molekül Wasser chemisch gebunden enthalten.

Die oben erwähnten, teildehydratisierten und wasserfreien Formen der 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)- penicillansäuren weisen gegenüber ihren hydratisierten Verbindungen eine unterschiedliche Kristallstruktur und größere Lagerstabilität auf, die in Verbindung mit ihrer größeren Dichte die Wirksamkeit der Herstellung der Verbindungen in Kapseldosis·Form erhöht Dar

-ο über hinaus wird ihre therapeutische Wirksamkeit nicht beeinträchtigt und sie ist bezogen auf Gewichtsbasis, im wesentlichen gleich derjenigen der hydratisieren Formen.

Es wurde nun ein verbessertes Verfahren zur

vi Herstellung dieser wasserfreien Formen gefunden, das erhöhte Ausbeuten liefert und eic Bildung neuer Methanolate einbezicht. die sich unter Bildung der «•asserfreien Formen der Penicilline /ersetzen.

Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung

Vi von 6-(1-Aminocycloalkylcarboxamido)-pcnicillansäurendcr allgemeinen Formel

(CU,). CC Nil CH- -CH

\ / I I

CH₂ CO-N-

(II,

/ C CH,

CH-COOII

NH,

worin π 2 oder 3 ist, wobei man

(I) die hydratisierte Form einer Verbindung der oben angegebenen Formel mit Methanol beiTemperatu-

(II) rcn von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur von Methanol behandelt, und die unlöslichen Kristalle abtrennt und trocknet

Methanol ist zur Bewirkung einer Dehydratisierung brauchbar, weil es dazu neigt, mit den Penicillinen Methanolate zu bilden, wobei diese Methanolate leicht in die wasserfreie Form umgewandelt werden. So bildet 6-(1-Aminocyclopentancarboxamido)-peniciHansäure ein stabiles Methanolat, das isoliert und bei Temperaturen von etwa 40° bis etwa 100⁰C unter Bildung der wasserfreien Form des Penicillins getrocknet werden kann. Es wird angenommen, daß die 6-( 1 - Aminocyclohexancarboxamido)-petiicillansäure in Lösung ein unstabiles Methanolat bildet, wobei man glaubt, daß dessen Bildung die Auflösung der hydratisierten Form dieses Penicillins in dem Methanol erleichtert und das beobachtete Trocknen des isolierten wasserfreien Penicillins bei Raumtemperatur unter Bildung des wasserfreien Penicillins ermöglicht Der pH-Wert liegt üblicherweise im Bereich von etwa 3,0 bis 7,0, jedoch kann, wie nachfolgend festgestellt, auch eine basische Verbindung vorliegen.

Es ist zweckmäßig, das Produkt z. B. in einem Luftofen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, wie oben angegeben, oder bei 30* bis b0"C, zu trocknen.

Diese Verfahren haben den ihnen eigenen Vorteil, daß sie bei Temperaturen bis herab zu Raumtemperatur durchgeführt werden können, wodurch sogar weiterhin die Möglichkeit der hydrolytisct-en Zerstörung der

6-( 1 - Aminocycloalkylcarboxamido)-penicillansäuren verringert werden kann, die bei höheren Temperaturen gegeben ist.

Es wurde weiterhin gefunden, daß. wenn das oben beschriebene Verfahrer zur Herstellung der 6-(l-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure dieser Erfindung in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird, die Dehydratisierung bei Tempera türen bis herab zu etwa Raumtemperatur besonders erleichtert wird. Viele derartige basische Verbindungen bieten sich als solche dem Fachmann an, beispielsweise Natriumacetat, Natriumeitrat Natriumtartrat, Kaliummaleat Kaliumsuccinat, Pyridin, Anilin. Natriumbicar- bonat Kaliumbicarbonat und Ammoniak. Wh oben angegeben, ist es vorteilhaft diese Dehydratisierungs verfahren bei niederen Temperaturen durchzuführen, so daß der hydrolytische Abbau minimal gehalten wird.

Andererseits wurde jedoch festgestellt daß Trocknen

allein nicht die gewünsch· e Umbildung bewirkt

Werden jedoch die einmal dehydratisierten Verbindungen in Wasser gelöst, so sind sie anscheinend mit den bekannten, in Wasser gelösten Verbindungen identisch, und man kann sie in der bekannten hydratisierten Form bei niederer Temperatur auskristallisieren, wobei Kristallisationsverfahren für einen geringeren Wassergehalt bereits bekannt sind. Es konnte weiterhin kein Anzeichen dafür gefunden werden, daß die dehydratisierten Verbindungen in festem Zustand sich in ihre entsprechende hydratisierte Form umwandlen. Weiterhin werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen leicht unter Bildung der bekannten hydratisierten Verbindungen umgewandelt indem man die ersteren in Wasser bei irgendeinem pH-Wert löst und

«ι unterhalb einer Temperatur von 40' C auskristallisiert oder gefriergetrocknet.

Die nachfolgender» Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
Anhydrat vonb-fl-Aminocyclopentancarboxamido) penicillansäurc

1 g 6-(i-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäurcmonohydrat wird in 10 ml Methanol suspendiert und 5 Minuten lang auf 64°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die unlöslichen Kristalle abgetrennt und im Vakuum getrocknet, wodurch man ■ι» wasserfreie b-fl-AminocyclopeniancarboxamidoJ-penicillansäure erhält (0,9 g;95°/o Ausbeutv;}

Beispiel 2
Anhydrat von6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-pcnicilIansäurc

I g 6-(1-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäurcmonohydrai wird in 10 ml Methanol suspendiert und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die unlöslichen Kristalle werden bei Raumtemperatur abgetrennt und im Vakuum getrocknet. Man erhält wasserfreie b-ii-AminocyclohexancarboxamidoJ-penicillansäure (0.84 g: 88 5% Ausbeute).

Beispiel 3
Anhydrat vonö-il-AminocyclnpentancarboxamidoJ-penicillansaure

Eine Suspension von 350g 6-(l-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäurcmonohydrat in 2.51 Me thanol wird 10 Minuten lang zum Sieden crhit/t und dann nitriert Das unlösliche, im Vakuum getrocknete Penicillin ist die Anhydraiform von b-fl-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure (295 g; 89% Ausbeute).

Beispiel 4
Anhydrat von6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-pcnicillansäurc

Zu einer Suspension von 1000 g 6-Aminopenicillansäure in 51 Wasser werden unter Rühren 60 g Natriumbicarbonat und anschließend 261 g N-Carboxyl-aminocycloiiexancarbonsäureanhydrid (NCA) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang gerührt. Danach werden zwei zusätzliche Ansätze von 261 g

NCA in Abständen von 10 Minuten zugegeben und das Gemisch weitere 30 Minuten lang nach der letzten Zugabe geröhrt Der unlöslicfte Niederschlag wird suspendiert. Filtriert und mit 2,51 Wasser gewaschen. Das Produkt wird in einem Ofen getrocknet und die hydratisierte Form von 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäure bei Raumtemperatur in einer solchen Menge von absolutem Methanol gelöst, daß man eine ?0%ige (Gewicht/Volumen) Konzentration erhält Nach 30 Minuten werden die Kristalle abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet Man erhält so walserfreie 6-( 1 -Aminocyclohexancarboxa mido)-penicillansäure( 1300 g).

Beispiel 5

Anhydrat von 6-(l -Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure

Zu einer Suspension von 1000 g 6-APS und 61g Natriumbicarbonat in 2,9 1 Wasser bei Raumtemperatur werden 3 bis 4 ml Caprylalkoho! als Antischaummittel zugegeben. In Zeitabständen von einer halben Stunde worden unter kräftigem Rühren drei aliquote Teil von MO g N-Carboxy-1-l-aminocyclopentancarbonsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden nach der letzten Zugabe gerührt, dann filtriert, mit 2 I Wasser gewaschen und in einem Ofen getrocknet. Die Umwandlung in wasserfreies Penicillin wird durch 10 Minuten langes Erhitzen einer 10%igen Suspension in kochendem Methanol durchgeführt. Die Kristalle werden abfiltriert und bei Raumtemperatur getrocknet (1300 g).

Beispiel 6

Anhydrat von 6-(1-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure

Eine Suspension von 10 g 6-(1-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure, 5 g wasserfreiem Natriumacetal und 100 ml Methanol wird 30 Minuten l?ng bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das unlösliche Penicillin ist nach Trocknen im Vakuum die Titel verbindung (6,1 g;64,5% Ausbeute).

Ähnliche Ergebnisse werden erhalten, wenn das oben angegebene Verfahren wiederholt wird, wobei man eine der nachfolgenden basischen Verbindungen anstelle von Natriumacetat verwendet: Kaliumacetat, Natriumeitrat, Natriumtartrat, Kaliummaleat, Kaliumsuccinat, Pyridin, Anilin, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat.

Beispiel 7

in Zu einem Gemisch von 344 g 6-Aminopenicillansäure (6-APS) und 21g Natriumbicarbonat in 131 Wasser werden in Abständen von einer halben Siunde drei Anteile von jeweils 83 g N-Carboxyaminocyclopentansarbonsäureanhydrid zugegeben. Nach zweistündigem

I^ Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei + 5° C über Nacht gerührt Das System wird filtriert und der unlösliche Rückstand zweimal mit Wasser gewaschen. Das Produkt wog 351 g und die Analyse zeigte, daß es das Monohydrat war. 20 g werden 15 Minuten

2u lang bei Raumtemperatur mit ?Ή) ml wasserfreiem Methanol gerührt und dann filtrifrt. Auf diese Weise erhält man das Methanolat von 6-(1-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure (213 g), das ein Infrarot-Spektrum aufweist, das sich sowohl von dem Monohy-

>5 drat als auch von dem Anhydrat unterscheidet

Analyse KrCi₄H₂₁NjO₄S · CH₃OH:
Berechnet: C 50,2, H 6,41, N 11,7,
gefunden: C 50,1, H 6,61, N 11,4%.

jo Das oben hergestellte Methanolat (aus 20 g) wird bei 60⁰C erwärmt, wodurch man das Anhydrat von

6-( 1 - Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäurc
erhält (16,4 g; 92% aus Monohydrat).

j, Beispiel 8

5 g hydratisierte 6^1-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure werden mit 50 ml Methanol bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert und man erhält das Methanolat ■4(1 von 6-(l-Aminocyclopentancarboxamido)-penicillansäure, das dann auf 60°C unter Bildung des pKprechenden Anhydrats(4,l g;94,7% Ausbeute) crl-.ii/i

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von wasserfreien 6-U-Aminocyclaalkylcarboxamido)-penicilIansäuren der allgemeinen Formel

CH, O S CHj

(CH₂), C —C—NH-CH-CH C-CHi

CH₂

I I

CO-N

NH₂