NO148920B - Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO148920B NO148920B NO801171A NO801171A NO148920B NO 148920 B NO148920 B NO 148920B NO 801171 A NO801171 A NO 801171A NO 801171 A NO801171 A NO 801171A NO 148920 B NO148920 B NO 148920B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mixture
- chloride
- acid
- dioxane
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- DVMQNHACVBLYQH-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoacetyl chloride;hydrochloride Chemical class Cl.ClC(=O)CNC1=CC=CC=C1 DVMQNHACVBLYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- -1 N-substituted phenylglycines Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical class Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 description 13
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- GSUXBGBMKIAZGI-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(methoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound COC(=O)N[C@H](C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O GSUXBGBMKIAZGI-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- RHZVXAJWBLWUJL-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(propan-2-yloxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C(C)(C)OC(=O)N[C@H](C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O RHZVXAJWBLWUJL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 2
- OFZQDADMXNKALJ-SECBINFHSA-N (2R)-2-(ethoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C(C)OC(=O)N[C@H](C1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O OFZQDADMXNKALJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- KPEQETAUMLUASP-XCUBXKJBSA-N O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl Chemical compound O1CCOCC1.Cl.OC1=CC=C(C=C1)[C@@H](N)C(=O)Cl KPEQETAUMLUASP-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC1=CN=N[N]1 ACXMTAJLYQCRGF-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005331 phenylglycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
En ny metode for fremstilling av fenylglycylklorid-hydroklorider hvor N-substituerte fenylglyciner omsettes med f.eks. tionylklorid og deretter med gassformet hydrogenklorid, såvel som visse nye utgangsmaterialer for anvendelse ved fremgangsmåten og visse nye sluttprodukter fremstilt derved.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori R er hydrogen eller hydroksy, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er å reagere en forbindelse med formel II
hvori R har den ovennevnte betydning, og
R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl
eller benzyl,
med tionylklorid, i nærvær av en sterk syre, ■hvoretter det resulterende produkt reageres med gassformet hydrogenklorid.
Forbindelsene med formel I er kjente utgangsmaterialer for fremstilling av 6-laktam-antibiotika. De kan f.eks. reageres med 6-aminopenicillansyre (6-APA) med formel A,
eller et salt eller en beskyttet form derav, til å gi verdifulle penicilliner med formel B
hvori R har den ovennevnte betydning,
eller salter eller forbeskyttede former derav (som deretter eller in situ kan avbeskyttes). Deres anvendelse på denne måte er beskrevet i dusinvis av publikasjoner.
De forbindelser hvori R er hydrogen eller 4-hydroksy i D-isomerformen, er av spesiell verdi da de på denne måte kan forbindes til de velkjente halvsyntetiske penicilliner Ampicillin og Amoksycillin.
De kan likeledes reageres med 7-aminocefalosporansyrer eller derivater derav med formel C,
hvori X er hydrogen, acetoksy eller en annen grurjpe som opptrer i kjente cefalosporin-antibiotika, f.eks. -SZ, hvori Z er en heterocyklisk gruppe som f.eks. 1,2,3-triazol-5-yl eller salter av beskyttede former derav til å gi verdifulle cefalosporiner med formel D,
hvori R og X har den. ovennevnte betydning, eller salter eller beskyttede former derav (som deretter eller in situ kan avbesk<y>ttes). Deres anvendelse på denne måte er også beskrevet i mange oublikasjoner.
Også her er forbindelsene med formel I hvori R er hydrogen eller 4-hydroksy i D-isomerformen av snesiell verdi da de kan omdannes på denne måte til f.eks. de velkjente halvsyntetiske cefalosporin-antibiotika Cefaleksin (R = HX = H) , Cefaloglycin (R = H, X = acetoksy) eller Cefatrizin (R = 4-OH, X = 1,2,3-triazol-5-yl).
Forbindelsene med formel I, spesielt dem hvori R
er hydroksy, spesielt 4-hydroksy-forbihdelsen, frembyr noen vanskeligheter ved fremstillingen. En spesielt anvendelig kjent prosess er beskrevet i Heiv. Chim. Acta 39, 1525-1528 (1958) og foregår i henhold til følgende reaksj onsskjerna:
(Y er resten av en hvilken som helst aminosyre)
Denne fremgangsmåte anvendt for fremstilling av D-(-)-4-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid er beskrevet i BRD Off.skrift 2.364.192, idet fremgangsmåten gjennom-
føres under vannfrie'betingelser, idet overskudd av fosgen fjernes fra reaksjonsblandingen etter dannelse av Leucks anhydrid F, idet det anvendes et stort overskudd
av gassformet hydrogenklorid. Den samme prosess er beskrevet i BRD Off.skrift 2.527.235 for fremstilling av D-(-)-4-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid-dioksan-hemisolvat.
Denne kjente prosess frembyr noen ulemper. For det første vanskeligheten med at man må arbeide med fosgen (som er meget giftig), for det annet behovet for å fjerne fosgen-overskudd fra reaksjonsblandingen etter dannelsen av Leucks anhydrid F (da dette er ustabilt i nærvær av fosgen) for det tredje må det anvendes relativt strenge betingelser
(foretrukket 60-80°C for dannelse av mellomproduktet F)
og disse vil ha tendens til å redusere utbyttet og ren-heten av sluttproduktet.
Teknikkens stand lærer også f.eks. i UK patentskrift 1.241.844 en fremgangsmåte for fremstilling av D-(-)-4-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid ved å reagere det fri glycin med fosfor-pentaklorid etterfulgt av gassformet hydrogenklorid. Som forklart i DOS 2.527.2 35 gir denne prosess imidlertid produkter med så dårlige fysi-kalske egenskaper at den ikke kan anvendes for fremstilling av penicilliner og cefalosporiner i stor målestokk.
Videre er utbyttene meget lave.
Den foreliggende oppfinnelse søker å overvinne disse ulemper. Når er lavere alkyl inneholder det foretrukket 1 til
6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Mer spesielt er substi-tuenten forgrenet og utgjøres foretrukket av isoproDyl.
Det første trinn ved fremgangsmåten i henhold til odd-finnelsen gjennomføres passende under vannfrie betingelser, og foretrukket i et inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. et hydrokarbon, f.eks. n-heksan, et klorert hydrokarbon som f.eks. dioksan. Dette trinn gjennomføres i nærvær av en sterk syre, som f. eks. triklor-edd.iksyre, tri-f luoreddiksyre , p-toluen.sulf onsyre eller metansulfonsyre. Syren er foretrukket tilstede i- mengder på fra katalytiske til ekvivalente mengder. Passende tilsettes tionylklorid til en blanding av forbindelsen med formel II, det inerte løsningsmiddel og den sterke syre ved en temperatur på omtrent 0°C. Reaksjonsblandingen kan så passende holdes ved en temperatur på fra 30°C til tilbakeløpstemperaturen av blandingen inntil reaksjonen er fullstendig. Reaksjons-tiden varierer typisk fra omtrent 1 til 4 timer. Det resulterende mellomprodukt kan isoleres fra reaksjonsblandingen og renses på kjent- måte. Det kan imidlertid alternativt anvendes som sådant uten ytterligere rensing i det annet trinn av fremgangsmåten.
I dette trinn opptas mellomproduktet, eller blandingen inneholdende dette, i et inert løsningsmiddel, foretrukket en eter som tetrahydrofuran, dioksan, eller en dialkyl-
eter som f.eks. dietyleter, diisopropyleter eller di-n-butyleter, anisol, tetrahydrofuran, eller et aromatisk hydrokarbon som f.eks. toluen, en eter som f.eks. butylacetat, eller et klorert hydrokarbon, som f.eks. metylen-klorid.
Inn i denne blanding blir så det gassformede hydrogenklorid passende innført. Trinnet gjennomføret fordelaktig ved en temperatur på fra 0°c til romtemperatur. Foretrukket innføres hydrogenkloridet i en initial kort periode inntil blandingen er mettet, ved en forholdsvis lav temperatur, f.eks. -5°C til 10°C. Dette kan om ønskes etterfølges av at blandingen podes med det ønskede produkt. Passende inn-føres deretter en svak strøm av MCl-gass i løpet av et antall timer, f.eks. opptil 15 timer, ved romtemperatur.
Det resulterende produkt kan isoleres og renses på konven-sjonell måte.
Når reaksjonsblandingen i det annet trinn av fremgangsmåten inneholder dioksan som løsningsmiddel eller co-løsningsmiddel resulterer produktet i dannelsen av et tioksan-hemisolvat.
Når dioksan ikke er tilstede og løsningsmidlet, f.eks. omfatter en dialkyleter, tetrahydrofuran, anisol, et aromatisk hydrokarbon, en ester eller et klorert hydrokarbon, resulterer imidlertid et solvatfritt produkt.
De foretrukne løsningsmidler for fremstilling av det solvatfri produkt er dialkyleter, spesielt dietyl-, diiso-propyl- eller di-n-butyleter, tetrahydrofuran, anisol, estere, spesielt butylacetat, og klorert hydrokarboner, f.eks. metylen-klorid, eller blandinger derav.
Relativt rent eller krystallinsk, solvatfritt D-(-)-4-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid antas faktisk å være en ny forbindelse selv om dette produkt tilsynelat-ende er beskrevet i BRD Off.skrift 2.364.192, idet de spesifikke metoder beskrevet deri alle arbeider med dioksan og det resulterende produkt i alle tilfeller antas å være dioksan-hemisolvatet. Andre kjente metoder resulterer i ikke-krystallinske/urene produkter.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er både ny og overraskende, spesielt når den anvendes for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R er hydroksy, mer spesielt 4-hydroksy, og mer spesielt forbindelsen D-(-)-4-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid.
Det er angitt i BRD Off.skrift 2.364.192 at fremgangsmåter for fremstilling av syreklorid-hydrokloridet av fenylglycin og substituerte fenylglyciner som innbefatter bruk av tionylklorid eller fosforpentaklorid er kjent, men at disse prosesser er utilfredsstillende i det minste for hydroksysubstituerte fenylglyciner. Det forhold at den foreliggende fremgangsmåte, som som nevnt anvender tionylklorid i et første trinn og HCl-gass i det annet trinn, resulterer i gode utbytter og renhet av sluttproduktene, er derfor uventet.
Den foreliggende fremgangsmåte har også klare fordeler
i forhold til fosgenprosessen droftet tidligere, ved at bruken av fosgen, som er et meget giftig material, unngås og man unngår likeledes også behovet for å fjerne midlet etter det forste trinn.
Den foreliggende fremgangsmåte er dessto mer overraskende da det er funnet at fosgen og tionylklorid hverken er fritt ombyttbare i den tidligere kjente fosgenprosess eller ved den foreliggende prosess. Den tidligere kjente prosess virker ikke når fosgen erstattes med tionylklorid, og den foreliggende fremgangsmåte virker ikke når fosgen anvendes i stedet for tionylklorid.
Den foreliggende fremgangsmåte antas faktisk å involvere en annen mekanisme og sekvens enn fosgenprosessen. Den noyaktige natur av mellomproduktet som er involvert i den foreliggende fremgangsmåte er ikke fastslått, men tilgjengelige data indikerer at det ikke er det samme som det Leucks anhydrid som dannes i fosgenprosessen, i det minste når denne anvendes for fremstilling av forbindelser I hvori R er hydroksy.
Enkelte av forbindelsene med formel II, anvendt som utgangsmaterialer, spesielt forbindelser hvori R, er isopropyl, er nye. Forbindelsene med formel II kan f.eks. fremstilles ved å omsette et salt av en forbindelse med formel III
hvori R har den ovennevnte betydning, med en forbindelse mnd formel IV
hvori R, har don ovennevnte betydning, oq
X er en substituerbar gruppe, f.eks. klor,
brom, jod, azido eller tosyl.
Fremgangsmåten kan gjennomfores på kjent måte, f.eks. som beskrevet i. de etterfolgende eksemplar, hvori alle temperaturer er i °C, og som illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: D-(-)- 4- hydroksyfenylglycyl- klorid-hydroklor id (Di oksan-he mi- solvat)
25 q D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydrok.syf enyl-glycin
suspenderes i 250 ml metylen-klorid og 16 g trikloreddiksyre tilsettes til blandingen. 16 ml tionylklorid tilsettes under isavkjoling og omroring og etter 10 min. får blandingen oppvarme seg til romtemperatur og omrores i 2 til 3 timer, hvor utgangsmat.erial ikke lenger er synlig ved hjelp av tynnskiktskromatografering. Etter avdamping av losningsmidlet opptas resten i 300 ml alkylacetat og opplosningen utrys tes engang med 150 ml vann og deretter med 100 ml saltlosning. Etter torking med Na2S04 inndampes blandingen og resten opptas i 1.60 ml torr dioksan og 80 ml toluen. Gassformet HC1 innfores i blandingen under isavkjoling inntil metning oppnås.
Etter podmq og omroring ved romtemperatur beqynner krys tal 1 isering snart. Etter omroring over natten fra l.i 1 tr ores krystallene av den i overskriften nevnte forbindelse oq identifiseres ved hjelp av IR.
Utbytte 2.4%.
Eksempel 2 : D- (- ) - fe n vl. qlycyl- k. Iorid- hydroklor id
( Dioksan-hemi.-sol.va t)
2,5 g D- (- )-N-i.sopropoksyfer,yiqlycin, 25 ml metylenk.l.orid, 0,d q trikloreddiksyre og 1,2 ml tionylklorid brinqes til. reaksjon som beskrevet i eksempel ] . Etter 3 timers reaksjonstid avkjoles blandingen, 5 ml dioksan tilsettes oq HCl-gass innfores i bl åndingen inntil metning oppnås.
Etter poding omrores blandingen ved romtemperatur i noen timer oq produktet isoleres deretter. Utbytte 60%.
Eksemp el 3 : D- (- )- 4- hydr oksyf eny_Igl ycy.l -k lorid-hydroklorid ( Dioksan-hemi-solv at)
2,5 q av D~(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl-qlycin, 0,8 q trikloreddiksyre oq 25 ml n-heksan blandes under isavkjoling, med 1,2 ml tionylklorid og blandingen kokes under tilbakelop i 1 time. Blandingen inndampes på en rotasjonsinndamper og resten opptas i 16 ml dioksan og 8 ml toluen. Etter metning med HCl-gass under avkjoling, poding og omroring i noen timer ved romtemperatur, frafiltreres produktet, vaskes med dioksan/ toluen (1:1) og deretter med litt metylenklorid, og torkes. Produktet identifiseres ved hjelp av IR og dannelse av metylester (tinnskiktskromatografering). Utbytte 27%.
Eks empel 4: D-(-)- 4- hydroksyfenylglycyl- klorid-hydroklorid ( Dioksan- hemi- solvat)
12,5 g D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl-glycin suspenderes i 125 ml metylen-klorid, og 4 g trikloreddiksyre og 8 ml tionylklorid tilsettes. Blandingen oppvarmes under moderat tilbakelop i 5 timer under omroring og utelukkelse av vann og avkjbles så til 5°C. 25 ml dioksan tilsettes og HCl-gass innfores i 30 min. Etter poding omrores blandinqen ved romtemperatur inntil krystallisering begynner. En svak strom av HCl-gass bobles så gjennom i 6 timer. Den i overskriften nevnte forbindelse frafiltreres på et inert gass-spylt filter, vaskes med litt metylenklorid og torkes med P2^5*
Utbytte 78%.
Eksempel 5: D-(-)- 4- hydroksyfenylglycyl- klorid-hydroklorid ( Dioksan- hemi- solvat)
2,25 g D-(-)-N-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin opploses i 20 ml dioksan og 0,02 g trikloreddiksyre tilsettes.' Etter dråpevis tilsetning av 0,8 ml tionylklorid i 5 ml dioksan omrores blandingen med utelukkelse av fuktighet i 4 timer ved 50°C. Blandingen blandes så med 8 ml toluen, avkjoles til omtrent 0°C og HCl-gass innfores i 1 time. Kjbleinnretningen fjernes og etter poding omrores blandingen i flere timer ved romtemperatur. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med metylen-klorid og torkes. Utbytte 2 7%.
Eksempel 6: D-(-)- 4- hydroksyfenylglycyl- klorid-hydroklorid ( Dioksan- hemi- solva t)
2,2 5 g D-(-)-N-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin suspenderes i 25 ml metylenklorid, 0,8 ml trikloreddiksyre tilsettes, og 1,4 ml tionylklorid tilsettes dråpevis ved romtemperatur under omroring. Blandingen oppvarmes under moderat tilbakelop med utelukkelse av fuktighet og under omroring, i 4 til 5 timer. Blandingen avkjoles, blandes med 7 ml dioksan, og hydrogenkloridgass innfores så i 30 mm. Etter poding omrores blandingen ved 20-25°C inntil krystallisering begynner. En svak strom av HCl-gass bobles så gjennom i flere timer og produktet frafiltreres med utelukkelse av fuktighet, vaskes med metylenklorid og torkes på en desikator med ?2^5 ol3 silikagel. Utbytte 52%.
E ksem pel 7: D- (- )- 4- hydroksyfenylglycyl-kl orid-hydroklorid ( Dioksan- he mi- solvat)
2,4 g D-(-)-N-etoksykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin reageres oq opparbeides som i eksempel G, med unntagelse at 1,6 q trikloreddiksyre anvendes i stedet for 0,8 g. Utbytte 30%.
Ek sempel ^: D-(-)-4-hydr oksyfenylglycyl- klorid-hydro klorid ( Dioks an- hemi- solvat)
2. 1 q D- (- )-terL.-butok.sykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin reageres som beskrevet i eksempel 6. Utbytte 70%. Ekse mpel 9: D-(-)- 4- hydroksyfeny lglycyl- klorid-
hydroklor id ( Dioksan- hemi- solvat) 3 g D-o.-benzyloksykarbonylamino-a-4-hydroksyfenyl-eddiksyre opploses i 20 ml dioksan, 0,05 g trikloreddiksyre og 0,8 ml tionylklorid tilsettes og blandingen holdes i 1 time ved 50°C, med utelukkelse av fuktighet og med magnetisk omroring. Etter tilsetning av 8 ml toluen avkjoles blandingen til -5°C og torr HCl-gass innfores i 1 time. Etter poding omrores blandingen i 4 timer ved romtemperatur hvoretter den i overskriften nevnte forbindelse separerer ut, isoleres og torkes i en vakuum-desikator over ^ 2^^ °9 silikagel. Utbytte 56%.
Eksempel 10: D-(-)- 4- hydro ksyfenylqlycylklorid-hydroklorid
12,5 g D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin i 125 ml metylenklorid, omsettes med 8 g trikloreddiksyre og 8 ml tionylklorid ved 40°C, i en periode på 3 timer. Blandingen avkjoles med isblandet vann, 100 ml diisopropyleter tilsettes og HCl-gass innfores i blandingen i 1>2 time. Omroring over natten ved romtemperatur gir et godt krystallisert, solvatfritt produkt. Utbytte 80%.
E ksempel 11; D-(-)- 4- hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid
Blandingen som resulterer fra reaksjonen mellom tionylklorid og D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl-glycin , som beskrevet i eksempel 10, blandes med 100 ml di-N-butyleter og omdannes til den i overskriften nevnte forbindelse ved innforing av HCl-gass. Utbytte 81%.
Eksempel 12 : D- (- )-4-hydrok syfenyiqlycylk 1.orld-h y_d r_ok_lo r id.
på analog måte som beskrevet i eksempel 10, men ved at det i stedet for de 100 ml di isopropyleter anvendes enten 75 ml anisol, eller 50 ml tetrahydrofuran, eller 75 ml dietyleter, oppnås den i overskriften nevnte forbindelse. Utbytte:
a) Anisol: 47%
b) Tetrahydrofuran:72%
c) Dietyleter: 83%
Eksempel 13: D-(-)- 4- hydroksyfenylglycyl- klorid-hydroklorid
En blanding av 38 g p-toiuensulfonsyre, 125 ml metylen-klorid og 15 ml tionylklorid oppvarmes til tilbakelop i 1 til 1\ time. 50 g D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl-glycin og 30 ml tionylklorid tilsettes og blandingen oppvarmes til forsiktig koking i 2 timer. Etter tilsetning av 200 rnl tort butylacetat innfores HCl-gass under avkjol:inq. Blandingen omrores så i 1 time ved '5°C og HCl-innføringen gjentas (30 min.). Etter ytterligere 30 min. omroring ved 15°C og tilsetning av 400-500 ml tort aietylenklorid, omrores blandingen i 15 timer ved romtemperatur og reaksjonsproduktet frafiltreres på et q]assfritte-fi 1 ter med utelukkelse av fuktighet. Etter vasking med metylenklorid torkes produktet ved romtemperatur på en vakuum-desikator. Utbytte 85%.
Eksempel 14 : D- )-4-h/droksy fpnvlqlycy.l-klori.d-hydrok] or id ('Dloksan-hemi-solva t)
l<y>o q p-toluensulfonsyre/vann i 625 ml metylen-diklorid omrores i kort tid med 119 g tiønyi-klorid. 253 q D- (- )-N-isopropoksykarbonyI-4-hydroksyfenyl-glycm oq 238 q tiony.l.klorid tilsettes, oq blandingen kokes under tilbakelop i 2l<->2 til 3 timer hvoretter en klar oppldsning
oppstår etter en kort tid. Blandingen avkjoles til 0°C ot] et'.tor tilsetning av 50( ml dioksan innfores omtrent 170 cj HCl-gass med utvendig avkjoling inntil innholdet av HC1 er 100 mg/ml. Blandingen omrores til slutt i 10 timer ved romtemperatur og det utfelte produkt frafiltreres, vaskes med dioksan/metylenklorid (1:1) og metylenklorid, og torkes i 24 timer under vakuum. Utbytte 86%.
De fblgende eksempler illustrerer fremstillingen av utgangsmaterialer med formel II.
a) D-(-)-N-isopropoksykarbonyl-4-hydroksyfenylglycin
1. 40 g D-(-)-4-hydroksyfenylglycin suspenderes i 320 ml vann og blandes med en ldsning av 9,6 g natriumhydroksyd i 80 ml vann ved romtemperatur. En klar opplosning med en pH-verdi på 9,7 oppstår. To ytterligere oppldsninger fremstilles samtidig - 9,9 g av natriumhydroksyd i 80 ml-vann og 29,2 ml isopropylklorformat i 50 ml aceton - og tilsettes dråpevis slik at pH forblir mellom 9,5 og 9,7 og
temperaturen ikke stiger over 2 5°C. Blandingen omrores i 2 timer ved romtemperatur. Slutt-pH 9,6. Acetonet avdampes og den vandige opplosning ekstraheres en gang med 50 ml eter og surgjores med saltsyre (1:1) og acyleringsproduktet ekstraheres tre ganger med totalt 2 50 ml etylacetat. De rensect;
ekstrakter torkes og etylacetatet avdampes så langt som mulig. Resten opptas i kloroform, opploses
ved oppvarming, og blandingen inndampes for å fjerne etylacetat i storst mulig utstrekning. Resten opptas i 150 ml kloroform, oppvarmes på nytt, og krystalliseringen fullfores ved tilsetning av 60 ml heksan. Produktet viser et smeltepunkt på 163 - 164°C etter torking.
2. Fremgangsmåten i henhold til eksempel a) 1 ovenfor gjentas inntil avdampingen av acetonet. Den resulterende opplosning filtreres, blandes med 40 mL konsentrert ammoniakk eller den tilsvarende
mengde av natriumhydroksyd, og tillates å stå i
1 til 2 timer ved romtemperatur. Blandingen surgjdres så med saltsyre (1:1) med avkjoling og forsiktig omroring, til pH 1,5 til 2 og ved tilsynekomst av uklarhet foretas poding. Omroring-en fortsettes inntil krystalliseringen er fullstendig. Produktet identifiseres ved titrering og
IR.
3. 500 g D-(-)-4-hydroksyfenylglycin suspenderes i
4 1 vann, suspensjonen avkjoles til 2 til 5°C, og
en opplosning av 360 g natriumhydroksyd ill vann tilsettes sakte dråpevis. Temperaturen holdes ved eller under 5°C. 900 ml isopropylklorformat tilsettes så. Temperaturen på 5°C overholdes på nytt. Blandingen omrores i 1 time under isavkjoling og deretter tilsettes 780 ml 10 N NaOH. Etter 30 min. ved 20°C filtreres blandingen, filtratet surgjdres med svovelsyre inntil det blir uklart. Etter 5 til 10 min. krystall i sering tilsettes ytterligere svovelsyre under omroring inntil en pH på 2,0 er nådd. For fullfdring av krys taL1iseringen omrores blandingen i 15 til 30 min. under isavkjoling. Blandingen vaskes med vann og i et vakuum-torke-stativ forst ved 50°C og deretter ved 80-90°C. Den således oppnådde, i overskriften nevnte forbindelse, er ren ved tynn-skiktkromatografering, viser en smeltepunkt på 16.2-164°C og har en spesifikk ra.t.as jon på
•/Vd°-" -L55° (c 1 i metanol),.
b) D-(-2-N=metoksykarbonyl-4^
40 g D-(-)-4-hydroksyfenylglycin i 320 ml vann blandes med en opplosning av 9,6 g NaOH i 80 ml vann. Til dette tilsettes en blanding av 9,6 g NaOH i 80 ml vann og 19,8 ml metylklorformiat i 40 ml aceton, under vannavkjoling, med dråpevis tilsetning slik at pH 9,5 til 9,8 opprettholdes. 3 5 ml 3N NaOH kreves ytterligere. Etter omroring i 2 timer ved romtemperatur er slutt-pH 9,5. Aceton avdampes, blandingen filtreres, og den vandige fase surgjores med saltsyre (1:1) og ekstraheres med etylacetat. Blandingen inndampes og resten omkrystalliseres fra kloro.form/heksan til å gi den rene i overskriften nevnte forbindelse. Smp. 134 - 137°C. c) D-^-2-N-isopropoksykarbonyl-fenylglycin 113,1 g D-(-)-fenylglycin suspenderes i 1 liter vann og pH innstilles til 10,2 til 10,4 ved tilsetning av 50% NaOH med avkjoling (isblandet vann) og omroring. 22 5 ml isopropylklorformiat og 50% natriumhydroksyd tilsettes samtidig slik at den nevnte pH overholdes. Reaksjonsblandingen blir så gjort basisk til pH 12-13 og orarort ved denne pH i 40 min. Den praktisk klare opplosning surgjores med konsentrert saltsyre under avkjoling inntil den blir uklar. Blandingen podes for å begynne krystallisering og etter 20 min. senkes pH ytterligere til 2,0. Etter en krystallisasjonstid på 30 min. filtreres blandingen og resten vaskes 5 ganger med 100 ml vann og torkes i et vakuum-torke -stativ over silikagel ved 50-60°C. Etter utgniding torkes den ytterligere i 16-17 timer ved 60-70°C. Smp. 116-120°C (fra etylacetat).
De bvrige forbindelser med formel II som anvendes i de foregående eksempler kan oppnås på analog måte med den som er beskrevet i eksempel a) til c) ovenfor.
Karakterisering av D(-)-4-hydroksyfenylglycyl-klorid-hydroklorid (dioksan hemi solvat):
Løsningsmiddelinnhold (gc) = dioksan 16%; 011^ 01^ 0, 2%
IR topper cm<-1> 3280 (s) ; 1770 (s) ;1735 (s) ;1210 (s) ;
1170 (s) ;865 (s) .
Karakterisering av solvatfritt krystallinsk D-(-)-hydroksyfenylglycylklorid-hydroklorid:
Løsningsmiddelinnhold (gc) = butylacetat 0,5%, CB^C^O, 2%.
IR topper cm<-1> = 3000 (Br) ; 1735 (s) ;830
Smp kan ikke bestemmes på grunn av spalting.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvori R er hydrogen eller hydroksy,karakterisert ved å reagere en forbindelse med formel II hvori R har den ovennevnte betydning, og R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller benzyl, med tionylklorid, i nærvær av en sterk syre, hvoretter det resulterende produkt reageres med gassformet hydrogenklorid.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert ved at det som sterk syre anvendes trikloreddiksyre, tri fluoreddiksyre, p-toluen-sulfonsyre eller metansulfonsyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 for fremstilling av solvatfritt D-(-)-4-hydroksyfenyl-glykolklorid-hydroklorid,karakterisert ved at reaksjonen med gassformet:hydrogenklorid gjennomføres i et inert løsnings-middel som ikke inneholder dioksan, til å gi den ønskede produktforbindelse i solvatfri form.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT308979A ATA308979A (de) | 1979-04-25 | 1979-04-25 | Verfahren zur herstellung von (d)-phenylglycylchlorid hydrochloryd-derivaten |
| AT585179A AT372939B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
| AT585279A AT372940B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO801171L NO801171L (no) | 1980-10-27 |
| NO148920B true NO148920B (no) | 1983-10-03 |
| NO148920C NO148920C (no) | 1984-01-11 |
Family
ID=27149152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO801171A NO148920C (no) | 1979-04-25 | 1980-04-23 | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4708825A (no) |
| EP (3) | EP0052094A1 (no) |
| AR (1) | AR228135A1 (no) |
| AU (1) | AU541678B2 (no) |
| CA (1) | CA1148535A (no) |
| CS (1) | CS214660B2 (no) |
| DD (1) | DD151446A5 (no) |
| DE (1) | DE3065012D1 (no) |
| DK (1) | DK174580A (no) |
| ES (2) | ES490858A0 (no) |
| FI (1) | FI73968C (no) |
| IE (1) | IE50176B1 (no) |
| IL (1) | IL59902A (no) |
| MA (1) | MA18815A1 (no) |
| NO (1) | NO148920C (no) |
| NZ (1) | NZ193510A (no) |
| PH (1) | PH22327A (no) |
| PL (1) | PL129239B1 (no) |
| PT (1) | PT71129A (no) |
| SU (1) | SU1205760A3 (no) |
| YU (1) | YU41508B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2493837A1 (fr) * | 1980-11-13 | 1982-05-14 | Sanofi Sa | Nouveau procede de preparation d'un derive de glycine et produit obtenu par ce procede |
| FR2500827A1 (fr) * | 1981-03-02 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | Nouveau derive de glycine utile comme intermediaire de synthese |
| JPS6248655A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
| DE3628795A1 (de) * | 1986-08-25 | 1988-03-03 | Hoechst Ag | Neue thyroninderivate |
| IT1282955B1 (it) * | 1996-05-03 | 1998-04-02 | Abres Associated Biotechnology | Processo per la preparazione di derivati ureidici e intermedi di sintesi |
| WO2005042543A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Cj Corporation | Processes for the preparation of cephem derivatives |
| EP1535712B1 (en) * | 2003-11-28 | 2009-01-14 | Xenocs S.A. | Method for producing a replication master, and replication master |
| CN101613293A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品纯化技术 |
| CN101613300A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品合成技术 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE500436C (de) * | 1928-02-11 | 1930-06-20 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminosaeurechloriden |
| US2516145A (en) * | 1947-10-07 | 1950-07-25 | Du Pont | Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids |
| KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
| JPS5069039A (no) * | 1973-10-23 | 1975-06-09 | ||
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3925418A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-09 | Bristol Myers Co | Hemisolvate of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycyl chloride hydrochloride and process |
| FI773020A (fi) * | 1977-10-12 | 1979-04-13 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(p-hydroxifenyl)glysinklorid-hydroklorid-dioksanhemisolvat |
-
1980
- 1980-04-17 DE DE8080102055T patent/DE3065012D1/de not_active Expired
- 1980-04-17 EP EP82100234A patent/EP0052094A1/en not_active Ceased
- 1980-04-17 EP EP82110040A patent/EP0084611A1/en not_active Withdrawn
- 1980-04-17 EP EP80102055A patent/EP0018546B1/en not_active Expired
- 1980-04-18 MA MA19010A patent/MA18815A1/fr unknown
- 1980-04-23 NO NO801171A patent/NO148920C/no unknown
- 1980-04-23 AU AU57728/80A patent/AU541678B2/en not_active Ceased
- 1980-04-23 CS CS802842A patent/CS214660B2/cs unknown
- 1980-04-23 IE IE822/80A patent/IE50176B1/en unknown
- 1980-04-23 NZ NZ193510A patent/NZ193510A/xx unknown
- 1980-04-23 DK DK174580A patent/DK174580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 IL IL59902A patent/IL59902A/xx unknown
- 1980-04-23 PT PT71129A patent/PT71129A/pt unknown
- 1980-04-23 CA CA000350424A patent/CA1148535A/en not_active Expired
- 1980-04-24 FI FI801325A patent/FI73968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 ES ES490858A patent/ES490858A0/es active Granted
- 1980-04-24 YU YU1135/80A patent/YU41508B/xx unknown
- 1980-04-24 PL PL1980223724A patent/PL129239B1/pl unknown
- 1980-04-25 AR AR280821A patent/AR228135A1/es active
- 1980-04-25 DD DD80220714A patent/DD151446A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 SU SU802912501A patent/SU1205760A3/ru active
- 1980-04-29 PH PH23967A patent/PH22327A/en unknown
- 1980-12-16 ES ES497800A patent/ES8204410A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-07-08 US US06/512,162 patent/US4708825A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU113580A (en) | 1983-06-30 |
| ES497800A0 (es) | 1982-05-01 |
| YU41508B (en) | 1987-08-31 |
| FI801325A (fi) | 1980-10-26 |
| NZ193510A (en) | 1983-02-15 |
| SU1205760A3 (ru) | 1986-01-15 |
| ES8106126A1 (es) | 1981-07-16 |
| US4708825A (en) | 1987-11-24 |
| AU541678B2 (en) | 1985-01-17 |
| IE800822L (en) | 1980-10-25 |
| PL129239B1 (en) | 1984-04-30 |
| EP0018546B1 (en) | 1983-09-28 |
| FI73968B (fi) | 1987-08-31 |
| IL59902A (en) | 1983-11-30 |
| FI73968C (fi) | 1987-12-10 |
| AU5772880A (en) | 1980-10-30 |
| PT71129A (en) | 1980-05-01 |
| EP0052094A1 (en) | 1982-05-19 |
| DD151446A5 (de) | 1981-10-21 |
| MA18815A1 (fr) | 1980-12-31 |
| EP0018546A2 (en) | 1980-11-12 |
| EP0018546A3 (en) | 1980-12-10 |
| DE3065012D1 (en) | 1983-11-03 |
| PL223724A1 (no) | 1981-02-13 |
| CA1148535A (en) | 1983-06-21 |
| NO801171L (no) | 1980-10-27 |
| ES490858A0 (es) | 1981-07-16 |
| NO148920C (no) | 1984-01-11 |
| AR228135A1 (es) | 1983-01-31 |
| ES8204410A1 (es) | 1982-05-01 |
| IE50176B1 (en) | 1986-03-05 |
| DK174580A (da) | 1980-10-26 |
| EP0084611A1 (en) | 1983-08-03 |
| IL59902A0 (en) | 1980-06-30 |
| PH22327A (en) | 1988-07-29 |
| CS214660B2 (en) | 1982-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070027314A1 (en) | Process for preparing sodium cefoxitin | |
| KR940006764B1 (ko) | (z)-1-페닐-1-디에틸아미노카르보닐-2-아미노메틸싸이클로프로판 염산염의 제조방법 | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| NO148920B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater | |
| CN116724015A (zh) | 用于制备杀昆虫邻氨基苯甲酰胺的方法 | |
| NO337892B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av perindopril og salter derav | |
| NO320332B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 2-azadihydroksybicyklo [2.2.2]-heptanforbindelser samt L-tartarsyresalter av forbindelsene | |
| EP0906314B1 (en) | Optical resolution of narwedine-type compounds | |
| NO162815B (no) | Fremgangsmaate for optisk spaltning av racemiske blandinger av alfa-naftyl-propionsyre. | |
| NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| NO142710B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av d-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid, hydroklorid | |
| US5206361A (en) | Thiazolinoazetidinone derivative | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| JPH0247473B2 (no) | ||
| NO761352L (no) | ||
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US4816580A (en) | Improved method for preparing penicillanic acid derivatives | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| KR100390549B1 (ko) | 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법 | |
| NO153134B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et karbazolderivat | |
| JP2007521224A (ja) | Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法 | |
| US4338259A (en) | Alpha-halogeno-beta-aminopropionitriles or the mineral acid salts thereof, and processes for production thereof | |
| WO2023031958A1 (en) | An improved process for the preparation of trabectedin | |
| HU184748B (en) | Process for preparing phenyl-glycyl-chloride-hydrochloride | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 |