CS214660B2 - Method of preparation of compounds - Google Patents
Method of preparation of compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS214660B2 CS214660B2 CS802842A CS284280A CS214660B2 CS 214660 B2 CS214660 B2 CS 214660B2 CS 802842 A CS802842 A CS 802842A CS 284280 A CS284280 A CS 284280A CS 214660 B2 CS214660 B2 CS 214660B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloride
- acid
- mixture
- dioxane
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy sloučenin obecného· vzorce I
R
(I) ve kterém znamená R vodík nebo hydroxyskupinu reakcí sloučeniny obecného vzorce II
NH-CQOR1 (II) ve kterém má R výše uvedený význam a Ri značí přímý nebo rozvětvený nižší alkylový řetězec nebo benzyl s chloridem kyseliny obsahující síru nebo fosfor a reakcí výsledného produktu s plynným chlorovodíkem. Reakce se provádí popřípadě v přítomnosti silné kyseliny v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla.
Sloučeniny obecného· vzorce I jsou cennými meziprodukty při výrobě /-laktamových antibiotik.
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, ^y~CH<OCl R NH^HCl (!) ve kterém R znamená vodík, hydroxyl, s výhodou 4-hydroxyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mají asymetrický atom uhlíku a mohou existovat v racemické DL-formě, nebo v iz-omerní D- nebo L-formě. Tento vynálezu se zejména týká D-isomernich forem, ačkoliv není omezen pouze na ně.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známými meziprodukty pro přípravu /Maktamových antibiotik. Mohou například reagovat s kyselinou 6-aminopenicilanovou [6-APA] vzorce A
COOH (A) nebo s její solí nebo s její chráněnou formou za vzniku účinných penicilinů obecného vzorce B,
kde R má výše uvedený význam, nebo jejich solí nebo chráněných forem, kde chránící skupiny mohou být zavedeny následovně nebo in šitu. Jejich použití v tomto způsobu je popsáno v mnoha publikacích. Sloučeniny, ve kterých R znamená vodík nebo 4-hydroxyl v D-isomerní formě, jsou zvláště hodnotné, protože je lze uvedeným způsobem převést na známé semisyntetické peniciliny Ampicilin a Amoxycilin.
Podobně mohou reagovat s kyselinami 7-amino cefalosporano-vými nebo s jejich deriváty obecného vzorce C,
(C) ve kterém X znamená vodík, acetoxyskupinu nebo další skupinu vyskytující se u známých cefalosporinových antibiotik, například skupinu -SZ, kde Z je heterocyklická skupina, například l,2,3-triazol-5-yl, nebo s jejich solemi nebo jejich chráněnými formami za vzniku cefalosporinů obecného· vzorce D,
COOH (D) kde R а X mají výše uvedený význam, nebo jejich solí nebo· jejich chráněných forem (chránící skupiny mohou být zavedeny následovně nebo in šitu). Použití těchto látek v tomto postupu je také popsáno v mnoha publikacích. Opět jsou ty sloučeniny, ve kterých R znamená vodík nebo 4-hydroxyl v D-isomerní formě, zvláště cenné, protože mohou být převedeny uvedeným postupem na dobře známá semisyntetická cefalosporinová antibiotika, Cefalexin (R=H, X=H), Cefaloglycin (R=H, X=acetoxyskupina), nebo Cefatrizin (R=4—OH, X=l,2,3-triazol-5-yl).
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, zvláště těch, ve kterých R znamená vodík a obzvláště 4-hydroxyskupinu, se projevují určité obtíže. Jeden obecně použitelný známý
postup je popsán v Helv. Chim. Acta 39, 1525až 1528 (1958), který postupuje podle následujícího reakčního schématu:
CHY—COOH
I ^z
C0Cl2 díoxAb (E)
CHY—CO.
o HCl
NH—CO7 dioxáb/
F chy-coci
NHjHCl i COg.
kde Y znamená zbytek některé aminokyseliny.
Tento způsob, aplikovaný na přípravu hy árochloridu D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloru, je popsán a chráněn v DOS 2364192 a provádí se za bezvodých podmínek, přebytek fosgenu se odstraní po vzniku Leuckova anhydridu F a používá se velký přebytek plynného chlorovodíku. Stejný postup je popsán a chráněn v DOS 2527235 pro přípravu hydrochloridu hemisolvátu dioxanu D-( —)-4-hydroxyfenylglycylchloridu.
Tento známý postup má některé nevýhody. Za prvé se musí používat fosgen (který je vysoce toxický], za druhé musí být přebytek fosgenu odstraněn po vzniku Leuckova anhydridu F (protože tato látka je za přítomnosti fosgenu nestabilní], za třetí je nutné pracovat za poměrně zvýšených re akčních podmínek (výhodně při 60 až 80 °C pro tvorbu meziproduktu F], které však mají sklon redukovat výtěžek a čistotu konečného produktu.
Z dřívějších známých postupů například UK patent 1241844 uvádí způsob přípravy hydrochloridu D- (— ] -4-hydroxyfenylglycylchloridu reakcí volného glycinu s chloridem fosforečným a další reakcí -s plynným chlorovodíkem. Jak je vysvětleno v DOS 2527235, tímto postupem se získávají produkty s tak nevhodnými fyzikálními vlastnostmi, že tento postup nelze použít v průmyslovém měřítku výroby pěnícímu a cefalosporinů. Mimoto jsou výtěžky velmi nízké.
Tento vynález se snaží tyto nevýhody překonat.
Vynález poskytuje způsob přípravy látek obecného vzorce I, který zahrnuje reakci látek obecného vzorce II, ch-coóh ^NH-COOR^i (II) fG ) ve kterém R má výše uvedený význam a Ri znamená přímý nebo rozvětvený nižší alkyl nebo benzyl, s chloridem kyseliny obsahujícím síru nebo fosfor a reakcí vzniklého produktu s plynným chlorovodíkem.
Jestliže je Ri nižší alkyl, je výhodné, obsahuje-li 1 až 6 atomů uhlíku, zejména 1 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodný je rozvětvený řetězec, zejména isopropyl.
První stupeň postupu podle vynálezu se vhodně provede za bezvodých podmínek v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou uhlovodíky, například n-hexan, chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid, estery nebo ethery, například dioxan. Vhodně se tento stupeň provede za přítomnosti silné kyseliny, jako je kyselina trichloroctová, trifluoroctová, p-toluensulfonová nebo methansulfonová. Vhodné množství této kyseliny se pohybuje od katalytického množství к množství ekvivalentnímu. Vhodně se přidá chlorid kyseliny ke směsi látky obecného vzorce II, inertního rozpouštědla a silné kyseliny při teplotě asi 0 °C. Reakční směs se pak vhodným způsobem udržuje při teplotě od 39 °C do teploty zpětného toku reakční směsi až do· ukončení reakce. Reakční doba kolísá asi od 1 do 4 hodin. Výhodné chloridy kyselin pro použití v tomto stupni jsou chloridy Obsahující síru, zejména thionylchlorid.
Vzniklý meziprodukt může být izolován z reakční směsi a čištěn známými způsoby. Alternativně může být nicméně použit bez dalšího čištění v druhém stupni postupu. V tomto stupni se vyjme meziprodukt nebo směs obsahující meziprodukt do inertního rozpouštědla, výhodně některého etheru, jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dialkylether, například diethylether, diisopropylether nebo di-n-butylether, anisol, tetrahydrofuran, nebo aromatického uhlovodíku, jako je toluen, esteru, jako je butylacetát, nebo chlorovaného uhlovodíku, jako je methylenchlorid.
Do této směsi se pak vhodně zavede plynný chlorovodík. Tento stupeň se výhodně
214680 provede při teplotě od 0· °C do teploty místnosti. Výhodné je zavádění chlorovodíku v počáteční krátké periodě až do nasycení směsi při poměrně nízké teplotě, například —5 °C až 10 °C. Je-li to žádoucí, může být směs naočkována požadovaným produktem. Vhodné je . pak následující zavádění slabého proudu plynného chlorovodíku po delší dobu, například až 15 hodin, při teplotě místnosti.
Vzniklý produkt lze izolovat a čistit běžnými způsoby. Jestliže reakční směs v druhém stupni postupu obsahuje dioxan jako rozpouštědlo nebo součást rozpouštědla, vzniká produkt ve formě hemisolvátu dioxanu. Jestliže dioxan není přítomen a rozpouštědlo obsahuje například dialkylether, tetrahydrofuran, .anisol, aromatický uhlovodík, ester nebo· chlorovaný uhlovodík, vznikají nesolvatované produkty. Výhodná rozpouštědla pro tvorbu nesolvatovaných produktů .jsou dialkylethery, zejména diethyl-, diisopropyl- nebo di-n-butylether, tetrahydrofuran, anisol, estery, výhodně butylacetát, chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid nebo· jejich směsi.
Relativně čistý nebo· krystalický, solvátu prostý hydrochlorid D-( — )-4-hydroxyfenylglycylchloridu, je ve skutečnosti novým produktem, protože ačkoliv je zdánlivě popsán v DOS 2364192, popsané postupy používaly dioxanu a vzniklé produkty byly pokládány za hemisolváty dioxanu. Ostatní známé produkty jsou známé jako· nekrystalické znečištěné produkty.
Postup podle vynálezu je jak nový, tak překvapující, zejména je-li použit k přípravě látek obecného vzorce I, ve kterých R znamená hydroxyl, zvláště 4-hydroxyl, a zvláště k . přípravě hydrochloridu D-( — J-4-hydroxyfenylglycylchloridu. V DOS 2364192 Je uvedeno, že postupy přípravy hydrochloridů kyselin fenylglycinu a substituovaných fenylglycinů, zahrnujících použití thionylchloridu nebo chloridu fosforečného, jsou známy, ale jsou nespolehlivé přinejmenším pro fenylglyciny substituované hydroxylem. Skutečnost, že uvedený postup používající například thionylchlorid v prvním. stupni a plynný chlorovodík v druhém stupni, poskytuje dobré výtěžky a čistota konečného produktu je pak neočekávaná.
Uvedený postup má také zcela jasné výhody vůči postupu s fosgenem, který byl rozveden výše, v tom, že se nepracuje s fosgenem — vysoce toxickou látkou — a v tom, že není třeba odstraňovat toto činidlo po prvním stupni reakce.
Uvedený postup je vůbec překvapující, protože se zjistilo, že fosgen a thionylchlorid nejsou zaměnitelné ani v předchozím fosgenovém postupu ani v postupu podle vynálezu. Předchozí fosgenový postup neprobíhá, jestliže se fosgen nahradí thionylchloridem, a postup podle vynálezu neprobíhá, jestliže se použije fosgenu místo thionylchloridu.
Ve skutečnosti lze u uvedeného postupu předpokládat, že zahrnuje odlišný mechanismus a sled reakcí, než fosgenový postup. Přesná podstata meziproduktu vznikajícího v uvedeném postupu nebyla stanovena, ale z dostupných dat vyplývá, že není stejný jako Leuckův anhydrid vznikající ve fosgenovém postupu, přinejmenším tehdy, je-li tento postup použit k přípravě látek obecného vzorce I, ve kterých R znamená hydroxyskupinu.
Určité sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí látky, zejména ty, ve kterých Ri znamená isopropyl, jsou nové. Tyto sloučeniny obecného vzorce II mohou být například připraveny reakcí soli sloučeniny obecného vzorce III,
(lit) kde R má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV,
X—CO—O—Ri (IV) kde
Ri má výše uvedený význam a
X je odštěpitelná skupina, například chlor, brom, jod, azidoskupina nebo tosyl.
Tento .postup lze provést známými způsoby, například tak, jak je uvedeno dále v příkladech.
Tento vynález dále ilustrují následující příklady, ve kterých všechny teplotní ' údaje jsou uvedeny ve stupních Celsia.
Příklad - 1
Hydrochlorid (D-( — )-4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu] g D-( — )-N-isopropoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu se suspenduje ve 250 ml methylenchloridu a ke směsi se přidá 16 g kyseliny trichloroctové. Za chlazení ledem a míchání se přidá 16 ml thionylchloridu a po 10 minutách se teplota směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti a míchá se 2 až 3 hodiny, až výchozí látka není identifikovatelná chromatografií na tenké vrstvě. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do 300 ml alkylacetátu a roztok se třepe. jednou se 150 ml vody a pak se 100. ml solanky. Po vysušení síranem sodným se směs odpaří a zbytek se vyjme do 160 ml suchého dioxanu a 80 ml toluenu. Do směsi se zavádí plynný chlorovodík za chlazení ledem, až je dosaženo nasycení. Po naočkování a mí214660 cháni při teplotě místnosti se brzy objeví krystalizace. Po míchání přes noc se krystaly titulní sloučeniny odfiltrují a identifikují pomocí IR. Výtěžek 28 °/o.
Příklad 2
Hydrochlorid
D- (—)-fenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
2,5 g D-( —J-N-lsopropoxyfenylglycinu, 25 mililitrů methylenchloridu, 0,8 g kyseliny trichloroctové a 1,2 ml thionylchloridu se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1. Po 3 hodinách se směs ochladí, přidá se 5 ml dioxanu a uvádí se do směsi plynný chlorovodík až do nasycení. Po naočkování se směs míchá při teplotě místnosti delší dobu a pak se izoluje produkt. Výtěžek 60 %.
Příklad 3
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyf eny Iglycy lchloridu [hemisolvát dioxanu)
2.5 g D-( —)-N-isopropoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycínu, 0,8 g kyseliny trichloroctové a 25 ml n-hexanu se za chlazení ledeim smíchá s 1,2 ml thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Směs se odpaří v rotační odparce a zbytek se vyjme do 16 ml dioxanu a 8 ml toluenu. Po nasycení plynným chlorovodíkem za chlazení, naočkování a několikahodino-vém míchání při teplotě místnosti se odfiltruje produkt, promyje se směsí dioxanu a toluenu (1:1), pak malým množstvím methylenchloridu a suší se. Produkt se identifikuje pomocí IR a vytvořením methylesteru (TLC). Výtěžek 27 %.
Příklad 4
Hydrochlorid
D- (— ] -4-hydroxyfenylglycy lchloridu (hemisolvát dioxanu)
12.5 g D-( — )-N-isopropoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu se suspenduje ve 125 ml methylenchloridu a přidají se 4 g kyseliny trichloroctové a 8 ml thionylchloridu. Směs se zahřívá 5 hodin za mírného· refluxu za míchání a nepřístupu vody a pak se ochladí na 5 °C. Přidá se 25 ml dioxanu a zavádí se plynný chlorovodík po dobu 30 minut. Po naočkování se směs míchá při teplotě místnosti do počátku krystalizace. Slabý proud plynného chlorovodíku se potom probublává 6 hodin. Sloučenina uvedená v nadpise se odfiltruje na inertním plynovém promývacím filtru, promyje se malým množstvím methylenchloridu a suší se kysličníkem fosforečným. Výtěžek 78 %.
Příklad 5
Hydrochlorid
D - (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
2,25 g D-( — )-N-methoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu se rozpustí ve 20 ml dioxanu a přidá se 0,02 g kyseliny trichloroctové. Po přikapání 0,8 ml thionylchloridu v 5 ml dioxanu se směs míchá, při vyloučení vlhkosti, 4 hodiny při 50 °C. Směs se pak míchá s 8 ml toluenu, ochladí asi na 0 °C a jednu hodinu se zavádí plynný chlorovodík. Chlazení se odstraní a po naočkování se směs míchá několik ho-din při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje methylenchloridem a suší. Výtěžek 27 %.
Příklad 6
Hydrochlorid
D- {—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
2,25 g D-( —)-N-methoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycínu se suspenduje ve 25 ml methylenchloridu, přidá se 0,8 ml kyseliny trichloroctové a při teplotě místnosti se po kapkách za míchání přidá 1,4 ml thionylchloridu. Směs se zahřívá za mírného refluxu za vyloučení vlhkosti a míchání 4 až 5 hodin. Směs se ochladí, smíchá se 7 ml dioxanu a 30 minut se pak zavádí plynný chlorovodík. Po naočkování se směs míchá při 20 až 25° do počátku krystalizace. Několik hodin se pak nechá probublávat slabý proud plynného chlorovodíku. Produkt se odfiltruje za vyloučení vlhkosti, promyje methylenchloridem a suší v exsikátoru s kysličníkem fosforečným a silikagelem. Výtěžek 52 %.
P ř í к 1 a d 7
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
2,4 g D-( — )-N-ethoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu se nechá reagovat a zpracuje se způsobem uvedeným v příkladu 6, s tím, že se místo 0,8 g použije 1,6 g kyseliny trichloroctové. Výtěžek 30 %.
Příklad 8
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
2,7 g D-( — )-terc.butoxykarbonyl-4-hyaroxyfenylglycinu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 6. Výtěžek 7O!°/o.
Příklad 9
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu) g D-a-benzyloxykarbonylamino-a-4-hydroxyfenyloctové kyseliny se rozpustí ve 20 mililitrech dioxanu, přidá se 0,05 g kyseliny trichloroctové a 0,8 ml thionylchloridu a směs se udržuje 1 hodinu při 50 °C za vyloučení vlhkosti a míchání magnetickým míchadlem. Po přidání 8 ml toluenu se směs ochladí na —5 °C a zavádí se suchý plynný chlorovodík 1 hodinu. Po naočkování se směs 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se oddělí titulní sloučenina a suší se ve vakuovém exsikátoru nad kysličníkem fosforečným a silikagelem. Výtěžek 56 %.
Příklad 10
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu
12,5 g D-( — )-N-isopropoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu ve 125 ml methylenchloridu se nechá reagovat s 8 g kyseliny trichloroctové a 8 ml thionylchloridu při 40 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí ledovou vodou, přidá se 100 ml diisopropyletheru a do směsi se zavádí plynný chlorovodík 1,5 hodiny. Mícháním přes noc se získá při teplotě místnosti dobře krystalický, solvátu prostý produkt. Výtěžek 80
Příklad 11
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu
Směs získaná reakcí thionylchloridu s D- (—) -N-isopropoxykarbony 1-4-hydroxyf enylglycinem způsobem popsaným v příkladu 10 se smíchá se 100 ml di-N-butyletheru a převede se na titulní sloučeninu zaváděním plynného chlorovodíku. Výtěžek 81 °/o.
Příklad 12
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu
Obdobným, způsobem jako v příkladu 10, ale za použití místo 100 ml diisoproipyletheru buď 75 ml anisolu, 50 ml tetrahydrofuranu, nebo 75 ml diethyletheru se získá titulní sloučenina. Výtěžek:
a) anisol: 47 %
b) tetrahydrofuran: 72 °/o
c) dlethylether: 83 %
Příklad 13
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu
Směs 38 g kyseliny p-tolueensulfonové, 125 ml methylenchloridu a 15 ml thionylchloridu se zahřívá na teplotu zpětného toku 1—1,5 hodiny. Přidá se 50 g D-( —)-N-isopropoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglyclnu a 30 mililitrů thionylchloridu a směs se zahřívá jemným varem 2 hodiny. Po přidání 200 ml suchého butylacetátu se zavádí za chlazení plynný chlorovodík. Směs se pak míchá 1 hodinu při 5° a znovu se 30 minut zavádí chlorovodík. Po dalším 30 minutovém míchání při 15° a přidáním 400 až 500 ml suchého methylenchloridu se směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti a reakční produkt se odfiltruje skleněnou frltou za vyloučení vlhkosti. Po promytí methylenchlorldem se ,produkt suší při teplotě místnosti ve vakuovém exsikátoru. Výtěžek 85
Příklad 14
Hydrochlorid
D- (—) -4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu)
190 ml p-toluensulfonové kyseliny/voda v 625 ml methylendichloridu se míchá krátkou dobu se 119 g thionylchloridu. Přidá se 253 gramů D- (—) -N-isopr opoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycinu a 238 g thionylchloridu. Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 2,5 až 3 hodiny, načež po krátké době vznikne čirý roztok. Směs se ochladí na 0° a po přidání 500 ml dioxanu se zavádí asi 170 g plynného chlorovodíku za vnějšího chlazení, až je obsah chlorovodíku 100 mg/ml. Směs se konečně míchá 10 hodin, při teplotě místnosti a vysrážený produkt se odfiltruje. Promyje se směsí dioxan/methylenchlorld (1:1) a methylenchloridem a suší se 24 hodin ve vakuu. Výtěžek 86 %.
Následující příklady ilustrují způsob přípravy výchozích látek vzorce II.
a) D- (— ] -N-isopr opoxykarbonyl-4-hydroxyfenylglycin
1. 40 g D-( —)-4-hydroxyfenylglycinu se suspenduje ve 320 ml vody a míchá s roztokem 9,6 g hydroxidu sodného v 80 ml vody při teplotě místnosti. Vznikne čirý roztok o pH 9,7. Současně se připraví dva další roztoky, 9,9 g hydroxidu sodného v 80 ml vody a 29,2 ml isopropylchlorformiátu v 50 ml acetonu, a přidávají se po kapkách tak, aby pH bylo mezi 9,5 a 9,7 a teplota nepřevýšila asi 25 O. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Konečné pH je 9,6. Aceton se odpaří a vodný roztok se extrahuje jednou 50 ml etheru a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1:1) а асу lační produkt se extrahuje třikrát celkem 250 ml ethylacetátu. Čištěné extrakty se suší a ethylacetát se odpaří tak, jak je možno. Zbytek se vyjme do chloroformu, zahřátím se rozpustí a směs se odpaří к odstranění ethylacetátu, jak je možné. Zbytek se vyjme do 150 ml chloroformu, znovu zahřívá a krystalizace se ukončí .přidáním 60 ml hexanu. Po vysušení má produkt teplotu tání 163 až 164 °C.
2. Způsob podle příkladu al, výše uvedeného, se opakuje až do odpaření acetonu. Výsledný roztok se filtruje, míchá se 40 ml koncentrovaného amoniaku nebo odpovídajícím množstvím, hydroxidu sodného a ponechá se stát 1 až 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se <pak okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1:1) za chlazení a pomalého míchání na pH 1,5 až 2 za vzniku zákalu. V míchání se pokračuje až do ukončení krystalizace. Produkt je identifikován titrací a pomocí IR.
3. 500 g D-( -j-4-hydroxyfenylglycinu se suspenduje ve 4 litrech vody, suspenze se ochladí na 2 až 5° a pomalu po kapkách se přidá roztok 360 g hydroxidu sodného v 1 litru vody. Teplota se udržuje při nebo pod 5°. Pak se přidá 900 ml isopropylchlorformlátu. Udržuje se opět teplota na 5°. Směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem, a pak se přidá 780 ml 10N hydroxidu sodného. Po 30 minutách při 20° se směs filtruje, filtrát se okyselí kyselinou sírovou až do zákalu. Po 5 až 10 minutách krystalizace se za míchání dále přidává kyselina sírová, až pH dosáhne hodnoty 2,0. K úplné krystalizaci se směs míchá po dobu 15 až 30 minut za chlazení ledem. Směs se promyje vodou a suší ve vakuové sušárně nejprve při 50° a pak při 80 až 90°. Takto získaná titulní sloučenina je ' čistá podle chromatografie na tenké ’ vrstvě, vykazuje teplotu tání 162 až 164° a má specifickou otáčivost [«]d20 = = —155° (c = lv methanolu).
b) D-( — )-N-methoxykarbonyl-4-
-hydroxyfenylglycin g D-( — )-4-hydroxyfenyIglycinu ve 320 mililitrech vody se smíchá s roztokem 9,6 g hydroxidu sodného v 80 ml vody. K tomu se přidá směs 9,6 g hydroxidu sodného v 80 ml vody a 19,8 ml methylchlorformiátu ve 40 ml acetonu za chlazení vodou, po kapkách tak, až se dosáhne pH 9,5 až 9,8. K tomu je navíc třeba 35 ml 3N hydroxidu sodného. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti je konečné pH 9,5. Aceton se odpaří, směs se zfiltruje a vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1:1) a extrahuje ethylacetátem. Směs se odpaří a zbytek se rekrystaluje ze směsi chloroform/ /hexan. Získá se čistá titulní sloučenina o teplotě tání 134 až 137°.
c) D- (—) -N-isopropoxykarbonyff enylglycin
113,1 g D-( — )-fenylglycinu se suspenduje v 1 litru vody a hodnota pH se upraví na 10,2 až 10,4 přidáním 50% hydroxidu sodného za chlazení vodou (ledová voda) a za míchání. Současně se přidá 225 ml isopropylchlorformiátu a 50% hydroxid sodný tak, že uvedené pH se udržuje. Reakční směs se pak alkalizuje na pH 12 až 13 a, při tomto pH ,se míchá 40 minut. Prakticky čirý roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za chlazení, až se objeví zákal. Směs se naočkuje pro nastávající krystalizaci a po 20 minutách se pH dále sníží na 2,0. Po 30 minutové krystalizaci se směs filtruje a zbytek se promyje pětkrát 100 ml vody a suší ve · vakuové sušárně nad silikagelem při 50 až 60°. Po rozetření se pak dále suší 16 až 17 hodin při 60 až 70°. Teplota tání 116 až 120° (z ethylacetátu).
Další sloučeniny vzorce II použité v předchozích příkladech mohou být získány analogickým způsobem popsaným v příkladech a) až c) výše.
Charakteristika hydrochloridu D-( — )-4-hydroxyfenylglycylchloridu (hemisolvát dioxanu):
[a]2oD = —95° (c = 1, IN HC1) obsah rozpouštědla (gc) = dioxan 16%, dichlormethan 0,2 %
IR píky cm'-:
3280 (s); 1770 (s); 1735 (s); 1210 (s); 1170 (s); 865 (S).
Charakteristika solvátu prostého krystalického hydrochloridu D-( — )-hydroxyfenylglycylchloridu:
[a-]20D = —112° (c = 1, IN HC1) obsah rozpouštědla (gc) — butylacetát 0,5 procenta, methandichlormethan 0,2 %
IR píky cm-1 = 3000 (Br); 1735 (s); 1170 (s); 830 teplota tání nestanovena, protože dochází k rozkladu.
214860
Claims (7)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I,R (fJ ve kterém znamená R vodík nebo hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného· vzorce IIJ^-CH-COOH R NH-COORi (II) ve kterém máR výše uvedený význam aRi znamená přímý nebo rozvětvený nižší alkylový řetězec nebo benzyl, s chloridem kyseliny obsahující síru nebo fosfor a výsledný produkt se nechá reagovat s plynným chlorovodíkem.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená isopropyl a R má výše uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že chloridem kyseliny je thionylchlorid.
- 4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se reakce chloridu kyseliny provádí v přítomnosti silné kyseliny.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako silné kyseliny použije kyseliny trichloroctové, trifluoroctové nebo methansulfonové.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z předchozích bodů 2 až 5, vyznačující se tím, že se reakce s plynným chlorovodíkem provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla obsahujícího dioxan, za vzniku hemisolvátu dioxanu.
- 7. Způsob podle některého z bodů 2 až 5, vyznačující se tím, že se reakce s plynným chlorovodíkem provádí v inertním rozpouštědle neobsahujícím dioxan za vzniku produktu prostého rozpouštědla.o. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo použije dialkylether, tetrahydrofuran, anisol, aromatický uhlovodík, ester nebo chlorovaný uhlovodík.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT308979A ATA308979A (de) | 1979-04-25 | 1979-04-25 | Verfahren zur herstellung von (d)-phenylglycylchlorid hydrochloryd-derivaten |
| AT585279A AT372940B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
| AT585179A AT372939B (de) | 1979-09-04 | 1979-09-04 | Verfahren zur herstellung von (d)-(-)-phydroxyphenylglycylchlorid-hydrochlorid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214660B2 true CS214660B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=27149152
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS802842A CS214660B2 (en) | 1979-04-25 | 1980-04-23 | Method of preparation of compounds |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4708825A (cs) |
| EP (3) | EP0018546B1 (cs) |
| AR (1) | AR228135A1 (cs) |
| AU (1) | AU541678B2 (cs) |
| CA (1) | CA1148535A (cs) |
| CS (1) | CS214660B2 (cs) |
| DD (1) | DD151446A5 (cs) |
| DE (1) | DE3065012D1 (cs) |
| DK (1) | DK174580A (cs) |
| ES (2) | ES8106126A1 (cs) |
| FI (1) | FI73968C (cs) |
| IE (1) | IE50176B1 (cs) |
| IL (1) | IL59902A (cs) |
| MA (1) | MA18815A1 (cs) |
| NO (1) | NO148920C (cs) |
| NZ (1) | NZ193510A (cs) |
| PH (1) | PH22327A (cs) |
| PL (1) | PL129239B1 (cs) |
| PT (1) | PT71129A (cs) |
| SU (1) | SU1205760A3 (cs) |
| YU (1) | YU41508B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2493837A1 (fr) * | 1980-11-13 | 1982-05-14 | Sanofi Sa | Nouveau procede de preparation d'un derive de glycine et produit obtenu par ce procede |
| FR2500827A1 (fr) * | 1981-03-02 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | Nouveau derive de glycine utile comme intermediaire de synthese |
| JPS6248655A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニルクロリド無機酸塩及びその製造法 |
| DE3628795A1 (de) * | 1986-08-25 | 1988-03-03 | Hoechst Ag | Neue thyroninderivate |
| IT1282955B1 (it) * | 1996-05-03 | 1998-04-02 | Abres Associated Biotechnology | Processo per la preparazione di derivati ureidici e intermedi di sintesi |
| EP1678186A4 (en) * | 2003-10-30 | 2007-04-25 | Cj Corp | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM DERIVATIVES |
| EP1535712B1 (en) * | 2003-11-28 | 2009-01-14 | Xenocs S.A. | Method for producing a replication master, and replication master |
| CN101613293A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品纯化技术 |
| CN101613300A (zh) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | 河南新天地药业有限公司 | 左旋对羟基苯甘氨酸酰氯盐酸盐粗品合成技术 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE500436C (de) * | 1928-02-11 | 1930-06-20 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von Aminosaeurechloriden |
| US2516145A (en) * | 1947-10-07 | 1950-07-25 | Du Pont | Synthesis of n-carboanhydrides of alpha-amino acids |
| KR780000197B1 (en) * | 1972-12-26 | 1978-05-26 | Bristol Myers Co | Method for preparing antibacterial agent |
| JPS5069039A (cs) * | 1973-10-23 | 1975-06-09 | ||
| US3970651A (en) * | 1974-01-07 | 1976-07-20 | Bristol-Myers Company | Crystalline cephalosporin derivative |
| US3925418A (en) * | 1974-06-19 | 1975-12-09 | Bristol Myers Co | Hemisolvate of D-(-)-2-(p-hydroxyphenyl)glycyl chloride hydrochloride and process |
| FI773020A (fi) * | 1977-10-12 | 1979-04-13 | Fermion Oy | Foerfarande foer framstaellning av d-2-(p-hydroxifenyl)glysinklorid-hydroklorid-dioksanhemisolvat |
-
1980
- 1980-04-17 EP EP80102055A patent/EP0018546B1/en not_active Expired
- 1980-04-17 DE DE8080102055T patent/DE3065012D1/de not_active Expired
- 1980-04-17 EP EP82100234A patent/EP0052094A1/en not_active Ceased
- 1980-04-17 EP EP82110040A patent/EP0084611A1/en not_active Withdrawn
- 1980-04-18 MA MA19010A patent/MA18815A1/fr unknown
- 1980-04-23 DK DK174580A patent/DK174580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-23 PT PT71129A patent/PT71129A/pt unknown
- 1980-04-23 AU AU57728/80A patent/AU541678B2/en not_active Ceased
- 1980-04-23 CA CA000350424A patent/CA1148535A/en not_active Expired
- 1980-04-23 NZ NZ193510A patent/NZ193510A/xx unknown
- 1980-04-23 CS CS802842A patent/CS214660B2/cs unknown
- 1980-04-23 IE IE822/80A patent/IE50176B1/en unknown
- 1980-04-23 NO NO801171A patent/NO148920C/no unknown
- 1980-04-23 IL IL59902A patent/IL59902A/xx unknown
- 1980-04-24 PL PL1980223724A patent/PL129239B1/pl unknown
- 1980-04-24 ES ES490858A patent/ES8106126A1/es not_active Expired
- 1980-04-24 FI FI801325A patent/FI73968C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 YU YU1135/80A patent/YU41508B/xx unknown
- 1980-04-25 SU SU802912501A patent/SU1205760A3/ru active
- 1980-04-25 AR AR280821A patent/AR228135A1/es active
- 1980-04-25 DD DD80220714A patent/DD151446A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-29 PH PH23967A patent/PH22327A/en unknown
- 1980-12-16 ES ES497800A patent/ES497800A0/es active Granted
-
1983
- 1983-07-08 US US06/512,162 patent/US4708825A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI73968C (fi) | 1987-12-10 |
| NZ193510A (en) | 1983-02-15 |
| PL129239B1 (en) | 1984-04-30 |
| IL59902A0 (en) | 1980-06-30 |
| DD151446A5 (de) | 1981-10-21 |
| DK174580A (da) | 1980-10-26 |
| EP0084611A1 (en) | 1983-08-03 |
| IE50176B1 (en) | 1986-03-05 |
| ES490858A0 (es) | 1981-07-16 |
| IL59902A (en) | 1983-11-30 |
| AU5772880A (en) | 1980-10-30 |
| NO801171L (no) | 1980-10-27 |
| NO148920C (no) | 1984-01-11 |
| AU541678B2 (en) | 1985-01-17 |
| CA1148535A (en) | 1983-06-21 |
| PH22327A (en) | 1988-07-29 |
| SU1205760A3 (ru) | 1986-01-15 |
| ES8204410A1 (es) | 1982-05-01 |
| EP0018546A2 (en) | 1980-11-12 |
| NO148920B (no) | 1983-10-03 |
| MA18815A1 (fr) | 1980-12-31 |
| EP0018546A3 (en) | 1980-12-10 |
| PT71129A (en) | 1980-05-01 |
| ES497800A0 (es) | 1982-05-01 |
| FI801325A (fi) | 1980-10-26 |
| ES8106126A1 (es) | 1981-07-16 |
| EP0052094A1 (en) | 1982-05-19 |
| YU41508B (en) | 1987-08-31 |
| AR228135A1 (es) | 1983-01-31 |
| PL223724A1 (cs) | 1981-02-13 |
| EP0018546B1 (en) | 1983-09-28 |
| US4708825A (en) | 1987-11-24 |
| DE3065012D1 (en) | 1983-11-03 |
| YU113580A (en) | 1983-06-30 |
| IE800822L (en) | 1980-10-25 |
| FI73968B (fi) | 1987-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2640986B2 (ja) | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 | |
| FI63035C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| AU658761B2 (en) | A method for the acylation of the 7-amino group of the cephalosporanic ring | |
| CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
| US4902793A (en) | Process for preparing 3-alkoxymethylcephalosporins | |
| US5639877A (en) | Intermediates in the synthesis of cephalosporins | |
| US4122086A (en) | Isopenicillins | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| US5574155A (en) | Process for the synthesis of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone | |
| US3843639A (en) | Production of cephalexin via methoxymethyl ester | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| CA1077951A (en) | Process for antibiotic fr 1923 and related compounds | |
| US4160091A (en) | Process for preparation of 3-halo-3-methylcephams | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| AU581541B2 (en) | Method of preparing 6-betahalopenicillanic acids | |
| US3971776A (en) | Thio-β-lactam penicillins | |
| EP0132395B1 (en) | Improvements in or relating to the preparation of azetidinone sulfinic acids from cephalosporin sulfones | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US3890310A (en) | Methoxymethyl 3-methyl-7-' -phenoxyacetamido-ceph-3-em-4-carboxylate | |
| KR830002896B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| GB2086880A (en) | Process for Preparing beta -Lactam Antibiotics and Intermediates Therefor | |
| CH619231A5 (en) | Process for the preparation of iodinated derivatives of cepham and of penam | |
| NO751266L (cs) |