Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwan&a- nia pochodnych chlorku fenyloglicylu o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa., .zwlasz¬ cza grupe 4-hydroksylowa.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja asymetryczny atom wegla i moga wystepowac w racemicznej postaci DL albo w postaci izomerów D lub L.Wynalazek dotyczy zwlaszcza izomeru D, choc nie jest ograniczany tylko do tej postaci.Zwiazki o wzorze 1 sa znanymi zwiazkami po¬ srednimi do wytwarzania antybiotyków 0-lakta- mowych. Mozna je na przyklad poddawac reakcji z kwasem 6-aminopenicylanowym (6-APA) o wzo¬ rze 5, albo z jego sola lub postacia chroniona, uzyskujac wartosciowe penicyliny o wzorze 6, w którym R ma znaczenie wyzej podane, albo ich sole lub postacie chronione (z których usuwa sie grupy ochronne w kolejnym etapie postepowania albo in situ). Ich stasowanie do tego celu jest opisane w licznych publikacjach. Zwiazki, w któ¬ rych R oznacza grupe 4-*hydroksylowa, w posta¬ ci izomeru D sa szczególnie cenne, gdyz mozna je przeprowadzac w ten sposób w znane pólsynte- tyczne penicyliny, takie jak ampicylina i amoksy- cylina.Mozna je równiez poddawac reakcji z kwasami 7-aminocefalosporanowyina luib ich pochodnymi o waorze 7, w którym X oznacza wodór, grupe ace- toksylowa lub inna grupe wystepujaca w znanych antybiotykach cefalosporanowych, np. -SZ, gdzie 19 15 20 25 Z oznacza grupe heterocyjdiczna, np. grupe 1, X 3-triazplilpw(a-5, all^p z jch solami iub posta¬ ciami chronionymi, uzyskujac cenne cejfclospojryjay o wzorze 8, w którym ^R i J£ maja znaczenie wy¬ zej podane, albo jcji sqle lub postacie chronione (z których usuwa sie grupy ochronne w kolejnym etapie postepowania lub in situ). Jch stosowanie w tym zakresie równiez jesjt opisane w licznycji publikacjach. Zwózki o wzorze 1; w którym R oznacza grupe 4-hydrpksylowa, w postaci izcpmeru D sa szczególnie cenne, poniewaz mozna je prze¬ prowadzac w ten sposób w znane pólsyntetyczne antybiotyki cefalosporynowe, cefaleksyne (R=H, X=H), cefaloglicyne (R=H, X = grupa acetoksy- iowa) lub cefatryzyne (R=4^-OH), X= grupa 1, 2, 3-triazoJilowa-5).Zwiazki o wzorze 1, zwlaszcza te, w których R oznacza grupe 4-hydroksylowa, stwarzaja duze trudnosci w produkcji. Stosowany na ogól proces opisany jest w Helv. Chim. Acta 39, 1525—1586 (1958), przy czym przebiega on zgodnie z podanym na rysunku schematem, w którym Y oznacza reszte aminokwasu.Proces ten w odniesieniu do wytwarzania chlo¬ rowodorku chlorku D-/-/-4-hydroksyfenylogli- cylu opisany jest i zastrzezony w opisie *RJW DOS nr 2364132, przy czym sposób ten prowadzi y sie w warunkach bezwodnych, po *rtworzeniu bez- wodniak Jjeucka nalezy usunac nadmiar fesgenu z mieszaniny reakcyjnej a ponadto do reakcji sto- 129 2393 129 239 4 auje sie duzy nadmiar gazowego chlorowodoru.Ten sam proces dla wytwarzania pólsolwatu z dioksanem chlorowodorku chlorku D-/-/-4-hy- drotosyienyloglicylu opisany jest i zastrzezony w opisie RFN DOS nr 2 527 235.Ten znany sposób postepowania wykazuje szereg wad. Pierwsza trudnoscia jest koniecznosc pracy z fosgenem na niedogodnoscia jest koniecznosc usuwania nad¬ miaru fosgenu z mieszaniny reakcyjnej po utwo¬ rzeniu bezwodnika Leueka (poniewaz jest nietrwa¬ ly w obecnosci fosgenu), itrzeba ponadto stoso¬ wac wzglednie ostre warunki reakcji (korzystnie 60—80°C przy wytwarzaniu bezwodnika Leucka) co prowadzi do obnizenia wydajnosci i czystosci pro¬ duktu koncowego.Znany jest równiez np. z (brytyjskiego opisu pa¬ tentowego nr 1241844 sposób wytwarzania chlo¬ rowodorku chlorku D-/-/-4-hydroksyfenyloglicylu przez reakcje wolnej glicyny z pieciochlorkiem fo¬ sforu i nastepnie z gazowym chlorowodorem. Jak wynika jednak z opisu RFN DOS nr 2 527 235, w wyniku tego sposobu uzyskuje sie produkty o tak zlej charakterystyce fizykochemicznej, ze nie moz¬ na ich uzyc do wytwarzania penicylin i cefalo- sporyn na wieksza skale. Ponadto wydajnosc jest bardzo niska.Celem wynalazku jest przezwyciezenie wad zna¬ nych sposobów.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a jRi oznacza prosty lub rozgaleziony nizszy rodnik alkilowy,, alibo rodnik benzylowy, poddaje sie re¬ akcji z chlorkiem tionylu i otrzymany produkt poddaje sie reakcji z gazowym chlorowodorem.Podstawnik Ri jako nizszy rodnik alkilowy za¬ wiera korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów we¬ gla. Rodnik ten jest korzystnie rozgaleziony i ozna¬ cza zwlaszcza rodnik izopropylowy.Pierwszy etap sposobu wedlug wynalazku prowa¬ dzi sie korzystnie w warunkach bezwodnych, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak weglowodory, np. n-heksan, chlorowejglowodory, np. chlorek metylenu, estry lub etery, np. dioksan.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obecnosci moc¬ nego kwasu, takiego jak^kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluorooctowy, kwas p-toluenosuflonpwy lub kwas metanosulfonowy. Kwas stosuje sie korzystnie w ilosciach od ilosci katalitycznych do ilosci równo¬ waznikowych. Chlorek tionylu wprowadza sie korzy¬ stnie do mieszaniny zwiazku o wzorze 2, obojetnego rozpuszczalnika i mocnego kwasu w temperaturze okolo 0°C. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie na¬ stepnie w temperaturze od 30°C do temperatury wrzenia mieszaniny az do zakonczenia reakcji. Czas trwania reakcji wynosi zazwyczaj 1—4 godziny.Otrzymany produkt posredni mozna wyodrebniac z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczac w znany spo¬ sób. Mozna go jednak równiez stosowac w drugim etapie procesu bez dalszego oczyszczania.W drugim etapie produkt posredni lub miesza¬ nine zawierajaca ten produkt roztwarza sie ko¬ rzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze, takim jak czterowodorofuran, dioksan lub eter dwualkilowy, np. eter dwuetylowy, eter dwu- izopropylowy lub eter dwu-n-foutylowy, anizol, al¬ bo w weglowodorze aromatycznym, takim jak tolu¬ en, w estrach, takich jak octan butylu, albo w chloroweglowodorach, takich jak chlorek metyle¬ nu.Do mieszaniny tej wprowadza sie nastepnie ga¬ zowy chlorowodór. Proces prowadzi sie korzystnie w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.Korzystnie chlorowodór wprowadza sie przez krótki okres poczatkowy, az do nasycenia mieszaniny, we wzglednie niskiej temperatuurze, na przyklad —5°C do 10° C. Nastepnie, jesli to pozadane, mie¬ szanie zaszczepia sie zadanym produktem. Nastep¬ nie wprowadza sie slaby strumien gazowy HC1 w ciagu kilku godzin, np. do 15 godzin, w tempe¬ raturze pokojowej.Otrzymany produkt mozna wyodrebniac i oczy¬ szczac w znany sposób. W przypadku, gdy miesza¬ nina reakcyjna w drugim etapie procesu zawiera dioksan jako rozpuszczalnik lub ko-rozpuszczalnik, produkt otrzymuje sie w postaci pólsolwatu z diok¬ sanem. Gdy dioksan nie jest obecny i gdy rozpu¬ szczalnik stanowi np. eter dwualkilowy, czterowo¬ dorofuran, anizol, weglowodór aromatyczny, ester lub chloroweglowodór, otrzymuje sie produkt wol¬ ny od solwatu. Korzystnym rozpuszczalnikiem do wytwarzania produktu wolnego od solwatu jest eter dwualkilowy, zwlaszcza eter dwuetylowy, dwu- izopropylowy lub dwunn-butylowy, czterowodorofu¬ ran, anizol, estry, zwlaszcza octan butylu i chloro- weglowodory, np. chlorek metylenu oraz ich mie¬ szaniny- Wzglednie czysty lub krystaliczny wolny od sol¬ watu chlorowodorek chlorku D-/-/^4-hydroksyfeny- loglicylu uwazany jest za nowy, gdyz choc pro¬ dukt ten opisany jest w opisie RFN DOS nr 2 364192, sposób tam opisany posluguje sie we wszystkich przypadkach dioksanem, a wiec uzyska¬ ny produkt uwaza sie za pólsolwat dioksanowy.Inne znane produkty powstaja w postaci nie kry¬ stalicznej, zanieczyszczonej.Sposób wedlug wynalazku jest nowy i niespodzie¬ wany, w odniesieniu do zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, korzystnie 4-hydroksylowa, a zwlaszcza w odniesieniu do chlorowodorku chloru D-/-/-4-hydroksyfenyloglicy- lu. W opisie RFN DOS nr 2 364192 stwierdza sie, ze sposoby wytwarzania chlorowodorków chlorków kwasowych fenyloglicyny i podstawionej fenylogli- cyny przy uzyciu chlorku tionylu lub pieciochlorku fosforu sa znane, lecz, ze sposoby te daja wyniki niezadowalajace w przypadku fenyloglicyn pod¬ stawionych grupa hydroksylowa. Fakt, ze w spo¬ sobie wedlug wynalazku, stosujac np. chlorek tio¬ nylu w pierwszym etapie-i gazowy HC1 w dru¬ gim etapie, uzyskuje sie produkt koncowy z dobra wydajnoscia i o wysokim stopniu czystosci, jest wiec calkowicie nieoczekiwany.Sposób wedlug wynalazku jest równiez postepo¬ wy w stosunku do omawianego powyzej sposobu fosgenowego, poniewaz unika stosowania fosgenu, który jest materialem wysoko toksycznym, i unika tym samym koniecznosci usuwania tego skladnika po pierwszym etapie. 10 15 29 25 30 35 a 45 50 55 605 1*29 23!f 6 Sposób wedlug wynalazku jest tym bardziej za¬ skakujacy, ze stwierdzono, iz fosgen i chlorek tio- nylu nie sa wzajemnie wymienialne ani w znanym sposobie fosgenowym ani w sposobie wedlug wy¬ nalazku. Znany proces nie zachodzi, gdy fosgen zastapi sie chlorkiem tionylu i sposób wedlug wy¬ nalazku równiez nie zachodzi, gdy chlorek tionylu zastapi sie "fosgenem.Wynika, z tego, ze w sposoibie wedlug wynalaz¬ ku wystepuje inny mechanizm reakcji niz w pro¬ cesie fosgenowym. Budowa produktu posredniego powstajacego w sposobie wedlug wynalazku nie zo¬ stala jeszcze sprecyzowana, dostepne dane wskazu¬ ja jednak, ze nie jest to bezwodnik Leucka pow¬ stajacy w procesie fosgenowym.Niektóre zwiazki o wzorze 2 stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe, zwlaszcza zwiazki, w których Ri oznacza grupe izopropylowa, sa nowe. Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac na przyklad przez reakcje soli zwiazku o wzorze 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane, ze zwiazkiem o wzorze 4 korzystnie o wzorze 4a w którym Ri ma znacze¬ nie wyzej podane, a X oznacza odszczepialna gru¬ pe, np. chlor, brom, jod, grupe azydowa lub to- sylowa. Proces prowadzi sie znanymi metodami.Ponizsze przyklady, w których temperatura po¬ dana jest w °C, ilustruja wynalazek.Przyklad I. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4- ^hydroksyfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem). 25 g D-/-/-N^izopropoksykarbonylo-4-hydroksy£e- nylo-glicyny zawiesza sie w 250 ml -chlorku mety¬ lenu i do mieszaniny dodaje 16 g k'wasu trójchloro¬ octowego. Nastepnie chlodzac lodem i mieszajac dodaje sie 16 ml chlorku tionylu, a po uplywie 10 minut mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciagu 2—3 go¬ dzin, po czym materialu wyjsciowego nie mozna juz wykryc metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roztwarza sie w 300 ml octanu alkilowego i roz¬ twór wytrzasa z 150 ml wody i nastepnie z 100 ml solanki. Po wysuszeniu za pomoca Na2S04 mie¬ szanine odparowuje sie, a pozostalosc roztwarza w 160 ml suchego dioksanu i 80 ml toluenu. Chlo¬ dzac lodem do mieszaniny wprowadza sie gazowy HC1 az do osiagniecia nasycenia. Nastepnie mie¬ szanine zaszczepia sie i miesza w temperaturze po¬ kojowej, przy czym wkrótce nastepuje krystalizacja.Nastepnie mieszanine miesza sie przez noc, odsacza krysztaly zwiazku tytulowego i otrzymany z wy¬ dajnoscia 28% zwiazek identyfikuje sie za pomoca widma w podczerwieni.Przyklad II. Chlorowodorek chlorku D-/-/- -tfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 2,5 g D-/-/- chlorku metylenu, 0,8 g kwasu trójchlorooctowego i 1,2 ml chlorku tionylu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I. Po uplywie 3 go¬ dzin mieszanine chlodzi sie, dodaje 5 ml dioksanu i do mieszaniny wprowadza gazowy HCL az do osiagniecia stanu nasycenia. Nastepnie mieszanine zaszczepia sie, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin i wyodrebnia produkt z wydaj¬ noscia 60%.Przyklad III. Chlorowodorek chlorku D-/-/- 10 15 20 25 3* 41 55 eo 65 -4-hydroksyfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 2y5 g D-/-/-N-izopropoksykarbonylo^-hydroksy- fenyknglicyny, 0,8 g kwasu trójchlorooctowego i 25 ml n-heksanu miesza siej chlodzac lodem, z 1,2 ml chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu* 1 godziny. Mieszanine odparowuje sie na wyparce rotacyjnej, a pozosta¬ losc roztwarza w 16 ml dioksanu i 8 ml toluenu.Mieszanine chlodzac nasyca^sie gazowym HO, za¬ szczepia sie i miesza w ciagd kilka godzin w tem^ peraturze pokojowej, produkt odsacza sie, przemy¬ wa dioksanem/toluenem (1:1), nastepnie niewielka iloscia chlorku metylenu i suszy. Produkt uzyskany z wydajnoscie 27% identyfikuje sie za pomoca wid¬ ma w podczerwieni i poprzez ester metylowy (chro¬ matografia cienkowarstwowa).Przyklad IV. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4- -hydroksyfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 112,5 g D-/-/-N-izopropoksykarlbonyloj4-hydroksy- fenylo-glicyny zawiesza sie w 125 ml chlorku me¬ tylenu i dodaje 4 g kwasu trójchlorooctowego i 8 ml chlorku tionylu. Mieszanine ogrzewa sie umiar¬ kowanie pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, mieszajac, z wylaczeniem wody i nastepnie chlodzi sie do temperatury 5°. Dodaje sie 25 ml dioksanu i wprowadza gazowy HC1 w ciagu 30 minut. Na¬ stepnie mieszanine zaszczepia sie ii miesza w tem¬ peraturze pokojowej do rozpoczecia krystalizacji.Nastepnie slaby strumien gazowego HC1 przepu¬ szcza sie w ciagu 6 godzin. Zwiazek tytulowy od¬ sacza sie na-filtrze przeplukiwanym obojetnym ga¬ zem, przemywa niewielka iloscia chlorku metylenu i suszy nad P^Og, uzyskujac produkt z wydajno¬ scia 78%.Przyklad V. Chlorowodorek chlorku D/-/-4- -hydroksyifenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 2,26 g D-/-/HN-metoksykarbonylo-4-hydroksyfe- nylo-glicyny rozpuszcza sie w 20 ml dioksanu i do¬ daje 0,02 g kwasu trójchlorooctowego. Nastepnie wkrapla sie 0,8 ml chlorku tionylu w 5 ml dio¬ ksanu, mieszanine miesza sie, z wylaczeniem wil¬ goci, w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°. Mie¬ szanine miesza sie riastepnie z 8 ml toluenu, chlo¬ dzi do temperatury okolo 0° i wprowadza gazowy HC1 w ciagu 1 godziny. Srodki chlodzace usuwa sie, mieszanine zaszczepia sie i miesza w ciagu kil¬ ku godzin w temperaturze pokojowej. Osad odsacza sie, przemywa chlorkiem metylenu i suszy, uzy¬ skujac produkt z wydajnoscia 27%.Przyklad VI. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4 -hydroksyfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 2,25 g D-/~/^-metoksykarbonylo^l-hydroksyfeny- loglicyny zawiesza sie w 25 ml chlorku metylenu, dodaje 0,8 ml kwasu trójchlorooctowego, po czym wkrapla, mieszajac, 1,4 chlorku tionylu w tempe¬ raturze pokojowej. Mieszanine ogrzewa sie umiar¬ kowanie pod chlodnica zwrotna, mieszajac, z wy¬ laczeniem wilgoci, w ciagu 4—5 godzin. Nastepnie mieszanine chlodzi sie, miesza z 7 ml dioksanu i wprowadza gazowy chlorowodór w ciagu 30 mi¬ nut. Nastepnie mieszanine zaszczepia sie i mie¬ sza w temperaturze 20—2i5° az do rozpoczecia kry¬ stalizacji. Nastepnie slaby strumien gazowy HC1. przepuszcza sie w ciagu kilku godzin i produkt odsacza sie z wylaczeniem wilgoci, przemywa chlo-7 rkiem metylenu i suszy w eksykatorze z Pfi9 i ze¬ lem krzemionkowym, uzyskujac produkt z wydaj¬ noscia 92%. r Przyklad VII. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4 -hydroksyfenylo-glicylu (pólsolwat z dioksanem) 2,4 g DVV^N-etoksyJcarbonylo^4-hyroksylenylo- -glicyny poddaje sie reafccji i obróbce w sposób opisany w przykladzie VJ z tym, ze wprowadza sie lj6 g kwasu trójchlorooctowego zamiast 0,8 g.Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 30%.Przyklad VIII. Chlorowodorek chlorku D-/-/- -4-hydroksyifenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 2,7 g D/-/nIII-rzed. butoksykarbonylo-4-hydroksy- -fenyloglicyny poddaje sie reakcji w sposób opi¬ sany w przykladzie VI. Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 70%.Przyklad IX. Chlorowodorek chlorku D-/-/- -4-hydroksyfenyloglicyJu (pólsolwat z dioksanem) 3 g kwasu D-g-benzyloksykarbonyloamino- -a-4-hydroksyfenylooctowego rozpuszcza sie w 20 nil dioksanu, dodaje sie Q,05 g kwasu trójchloro¬ octowego i 0,8 ml chlorku tionylu i mieszanine utrzymuje w ciagu 1 godziny w temperaturze 50°, z wylaczeniem wilgoci, stosujac mieszanie magne¬ tyczne. Nastepnie dodaje sie 8 ml toluenu, miesza¬ nine chlodzi sie do temperatury —5° i wprowa¬ dza suchy gazowy chlorowodór w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine zaszczepia sie, miesza w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym wydziela sie zwiazek tytulowy, który oddziela sie i suszy w eksykatorze prózniowym nad P*05 i ze¬ lem krzemionkowym. Otrzymuje sie produkt z wy¬ dajnoscia 56%.Przyklad X. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4- -hydroksyfenyloglicylu. 12,5 g D-/-/^-izopropoksykarbqnylo-4-hydroksy- fenyloglicyny w 125 ml chlorku metylenu poddaje sie reakcji z 8 g kwasu trójchlorooctowego i 8 ml chlorku tionylu w temperaturze 40° C w ciagu 3 godzin. Mieszanine chlodzi sie woda z lodem, doda¬ je 100 ml eteru dwuizopropylowego i do mieszani¬ ny Wprowadza gazowy UC1 w ciagu 1,5 godziny.Mieszanine miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, uzyskujac dobrze krystalizujacy, wolny od solwatu produkt z wydajnoscia 80%.Przyklad XI. Chlorowodorek chlorku D-/-/-4- -hydroksyfenyloglicylu.Mieszanine otrzymana w reakcji chlorku tionylu z D-/-/^N-izopropoksykarbonylo-4-hydroksy[fenyio- glicyna, jak opisano w przykladzie X, miesza sie z 100 ml eteru dwu-N-lbutylowego i przeprowadza w zwiazek tytulowy przez wprowadzanie gazowego HC1. Wydajnosc wynosi 81%.Przyklad XII. Chlorowodorek chlorku D-/-/- 4-hydroksyfenyloglicylu.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie X, lecz zastepujac 100 ml eteru dwu¬ izopropylowego 75 ml anizolu, 50 ml czterowodo- rofuranu* lub 75 ml eteru dwuetyiowego, otrzymuje sie zwiazek tytulowy z wydajnoscia: a) przy anizo¬ lu 47%, b) przy czterowodorofuranie 72%, c) przy eterze Viwuetylowym 83%.Przyklad XIII. Chlorowodorek chlorku D-/-/~ -4-hydroksyJenyloglicylu. ... 239 s Mieszanine 36 g kwasu p-toluenosujionowego, 125 ml chlorku metylenu i 15 ml chlorku tionylu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1—d,5 godzi¬ ny. Dodaje sie 50 a D^^^-i^propoksykaitoonylo- 5 4-hydroksyfenylogilicyny i 30 ml chlorku tionylu i mieszanine utrzymuje w stanie slabego wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 200 ml suche¬ go octanu butylu i chlodzac wprowadza gazowy HC1. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 1 10 godziny w temperaturze 5° i ponownie wprowadza llCl (w ciagu 30 minut). Nastepnie miesza sie da¬ lej w ciagu 30 minut w temperaturze 15°, dodaje 400-^500 ml suchego chlorku metylenu, mieszanie miesza w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojo- u wej i produkt reakcji odsacza sie na filtrze szkla¬ nym z wylaczeniem wilgoci. Nastepnie produkt przemywa sie chlorkiem metylenu i suszy w tem¬ peraturze pokojowej w eksykatorze prózniowym, uzyskujac wydajnosc 85%.$ Przyklad XXV. Chlorowodorek chlorku D-/-/- -4-hydroksyfenyloglicylu (pólsolwat z dioksanem) 190 g kwasu p-toluenosulfanowego w wodzie w 625 ml chlorku metylenu miesza sie krótko z 1.19 g chlorku tionylu. Dodaje sie 253 g D-/-/-N-izopro- 25 poksykarbanylo-4-hydroksyfenylo-glicyny i 238 g chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5—3 godzin, przy czym w ciagu krótkiego czasu powstaje klarowny roz¬ twór. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°, 30 dodaje 500 ml dioksanu i wprowadza okolo 170 g gazowego HC1, stosujac chlodzenie zewnetrzne, az do uzyskania zawartosci HC1 100 mg/ml. Nastep¬ nie mieszanine miesza sie w ciagu 10 godzin w temperaturze pokojowej i otrzymany osad odsacza 35 sie, przemywa dioksanem/chlorkiem metylenu (1:1) oraz chlorkiem metylenu i suszy w ciagu 24 godzin w prózni. Wydajnosc wynosi 86%.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania substancji wyjsciowych o wzorze 2. a) D-/^--NHizopropoksykarlbonylo-4-hydroksyifeny- loglicyna 1. 40 g D-Z-Z^-hydroksyte^toSh^1^ zawiesza sie w 320 ml wody i miesza z roztworem 9,6 g wo- u dorotlenku sodu w 80 ml wody w temperaturze pokojowej. Uzyskuje sie klarowny roztwór o war¬ tosci pH = 9,7. Równoczesnie sporzadza sie dwa dalsze roztwory — 9,9 g wodorotlenku sodu w 80 ml wody i 29,2 ml chloromrówczanu izopropylu w 50 50 ml acetonu — i wkrapla tak, aby wartosc pH wynosila 9^5—0,7, a temperatura nie przekraczala 25°. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, przy czym koncowa war¬ tosc pH wynosi 9,6. Aceton odparowuje sie, a wod- S5 ny roztwór ekstrahuje sie 50 ml eteru, po czym zakwasza sie kwasem chlorowodorowym (1:1), a produkt acylacji ekstrahuje sie trzykrotnie laczna iloscia 250 ml octanu etylu. Oczyszczone ekstrakty suszy sie, a octan etylu odparowuje sie tak szyb- w ko, jak to mozliwe- Pozostalosc roztwarza sie w chloroformie, rozpuszcza przez ogrzewanie, a mie- saznine odparowuje sie w celu usuniecia octanu etylu tak szybko, jak to mozliwe. Pozostalosc roz¬ twarza sie w 150 ml chloroformu, ponownie ogrze¬ wa i doprowadza krystalizacje do konca przez do-1Z9239 10 -danie 60 ml heksanu. Po wysuszeniu produkt wy¬ kazuje temperature topnienia 163—164u. 2. Sposób wedlug przykladu a) 1. powtarza sie do odparowania acetonu. Otrzymany roztwór saczy sie, miesza z 40 ml stezonego amoniaku lub odpo¬ wiednia iloscia wodorotlenku sodu i pozostawia na okres 1—2 godzin w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine zakwasza sie kwasem chlo¬ rowodorowym (1:1), chlodzac i powoli mieszajac, do wartosci pH 1,5—2 i zaszczepia sie w chwili po¬ jawienia sie zmetnienia. Mieszanie kontynuuje sie az do zakonczenia krystalizacji, produkt identyfiku¬ je sie droga miareczkowania i za pomoca widma w podczerwieni. 3. 500 g D-/-/-4-hydroksyfenyloglicyny zawiesza sie w 4 litrach wody, zawiesine chlodzi sie do tem¬ peratury 2-^5° i powoli wkrapla roztwór 360 g wodorotlenku sodu w 1 litrze wody. Temperature utrzymuje sie przy 5° lub ponizej. Nastepnie doda¬ je sie 900 ml chloromrówczanu izopropylu i po¬ nownie utrzymuje temperature 5°. Mieszanine mie¬ sza sie w oiagu 1 godziny, chlodzac lodem, po czym dodaje 760 ml 10 n roztworu NaOH. Po utrzymy¬ waniu mieszaniny w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze 20° saczy sie, a przesacz zakwasza kwasem siarkowym az do zmetnienia. Po uplywie 5—10 mi¬ nut krystalizacji ponownie dodaje sie, mieszajac, kwas siarkowy az do uzyskania wartosci pH = 2,0.W celu doprowadzenia krystalizacji do konca mieszanine miesza sie w ciagu 15—30 minut, chlo¬ dzac lodem. Mieszanine przemywa sie woda i suszy •w prózni poczatkowo w temperaturze 50°, a na- stejpnie 80—00°. Otrzymany zwiazek tytulowy jest czysty zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa, posiada teperature topnienia 162—164° i skrecal- nosc [alo=—155° (c = l w metanolu). b) D-/-/-M^metoksyikarbonylo-4-hydroksyfenylo- glicyna 40 tg D-/-/-4-hydroksyfenyloglicyny w 320 mil wody miesza sie z roztworem 9,6 g NaOH w 80 md wody, po czym wkrapla mieszanine 9,6 g NaOH w 80 ml wody i 19,8 ml chloromrówczanu metylu w 40 ml acetonu, chlodzac woda, tak aby •uitrzymac wartosc pH 9,5—0,8. Dodaje sie równiez 35 ml 3n roztworu NaOH. Po mieszaniu w ciagu 2 igodzki w temperamurze pokojowej koncowa war¬ tosc pH wynosi 9,5. Aceton odparowuje sie, mie¬ szanine saczy sie, a faze wodna zakwasza sie kwasem chlorowodorowym (1:1) i ekstrahuje sie oc¬ tanem etylu. Mieszanine odparowuje sie, a pozosta¬ losc przekrysitalizoiwuje z chloroformu/heksanu, otrzymujac czysty zwiazek tytulowy o temperatu¬ rze .topnienia 134—137°. c) D-Z-Z-N-izopropoksykarbonylo-ifenyloglicyna 113, g D-/-/-ifenylogilicyny zawiesza sie w 1 litrze wody i wartosc pH doprowadza do 10,2—10,4 przez dodawanie 50%' NaOH, chlodzac woda z lodem d mieszajac. Nastepnie dodaje sie równoczesnie 226 ml chloromrówczanu izopropylu i 50% wodo¬ rotlenku sodu tak, aiby utrzymac podana wyzej wartosc pH. Nastepnie mieszanine reakcyjna alka- lifcuje sie do wartosci pH 12—13 i miesza przy tym pH w ciagu 40 minut. Praktycznie klarowny roztwór zakwasza sie steraonym kwasem chloro¬ wodorowym i chlodzi do wystapienia zmetnienia.Mieszanine zaszczepia sie do rozpoczecia krystali¬ zacji a po 20 minutach wartosc pH obniza sie do 2,0. Po okresie krystalizacji trwajacym 30 minut mieszanine saczy sie, a pozostalosc przemywa sie ft 5-krotnie 100 md wody i suszy w suszarce próznio¬ wej nad zelem krzemionkowym w temperaturze 50—60°. Po roztarciu produkt suszy sie dalej w ciagu 16—17 godzin w temperaturze 60—70°. Tem¬ peratura topnienia produktu wynosi 116—120° (z ]0 octanu etylu).Dalsze zwiazki o wzorze 2 stosowane w powyz¬ szych przykladach mozna wytwarzac analogicznie, jak to opisano w przykladach a) — c).Charakterystyka chlorowodorku chlorku D-/-/-4- 15 hydroksyfenyloglicylu (pólsodwat z dioksanem): [aP» = —95° (c = l; In HC1) Zawartosc rozpuszczalnika (g/c) = dioksan 16%; CH/21, 0,2%; iWiidmo w podczerwieni (cm-1): 3280 (s), ^ 1770 (s); 1735 Charakterystyka wolnego od solwatoi krystalicz¬ nego chlorowodorku chlorku D-/-/-hydroksyfeny- loglicylu: [(?F«o = —112° (c*=l; In HC1); 23 Zawartosc (rozpuszczalnika Qfi% OHjCl, 0,2%;i widmo w podczerwieni (cm-1): 3000 (Br); 1736 (s); 1170 Temperatury topnienia nie mozna oznaczyc z po- 30 wodu rozkladu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych chlorku fenyloglicylu o wzorze 1, w którym R oznacza 33 grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej po¬ dane, a R1 oznacza rodnik izopropylowy, poddaje saa reakcji z chlorkiem tionylw i otrzymany pro¬ dukt poddaje sie reakcji z gazowym chlorowodo¬ rem. 2. Sposolb wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z chlorkiem tionylu prowadzi sie w obec¬ nosci mocnego kwasu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze tt jako mocny kwas stosuje sie -kwas trójchloroocto- wy, kwas trójiflourooctowy albo kwas metanosul- fonowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako mocny .kwas stosuje sie kwas p-toluenosul- fonowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z gazowym chlorowodorem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczamiku zawierajacym diok¬ san, otrzymujac .produkt w postaci pólsolwatu z dioksanem. 6. Sposób wedlug zastnz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pólsolwatu z dioksanem chlorowodorku chlorku D-/-/-4-hydroksyfenylogli- cylu, reakcje z igazowym chlorowodorem prowadzi 60 sie w obojejtnym rozpuszczalniku zawierajacym dioksan. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z gazowym chlorowodorem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku otrzymujac produkt 65 w postaci wolnej od solwatu. 40 51 55129 239 11 8. Sposób wedlug zastirz. 7, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie eter dwu- alkilowy, czterowodorotfuran, anizol, weglowodór aromatyczny, ester albo cMoroweglowodór. 9. Sposób wedlug zaostrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania wolnego od solwatu chlorowodorku chlorku D-/-/-4-hydiroksyfenylogli- cylu, reakcje z gazowym chlorowodorem prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. 10. Sposób wytwarzania pochodnych chlorku fenyloglieylu o wzorze 1, w którym R oznacza girupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek 10 12 o wzorze 2, w któtryim R ma znaczenie wyzej po¬ dane, a Ri oznacza prosty lub rozgaleziony nizszym ./odnik alkilowy, z wyjatkiem' rodnika izopropylo¬ wego, poddaje sie reakcji z chlorkiem tionylu. i otrzymany produkt poddaje sie reakcji z gazo¬ wym chlorowodorem. ill. Sposób wytwarzania pochodnych chlorku, fenyloglieylu o wzorze 1, w którym R oznacza, grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie wyzej po¬ dane, a Ri oznacza rodnik benzylowy, poddaje sie- reakcji z chlorkiem tionylu i otrzymany produkt poddaje sie reakcji z gazowym chlorowodorem.O^CH-COCl R NHZHCL j^-CH-COOH R NH-COGR, WZÓR 1 WZÓR 2 /3-CH-COOH R . NH2 WZÓR 3 K-CO-O-Rj X-COOCH(CH3)2 WZÓR 4 WZÓR /.a129 239 H2N J N- -COOH WZÓR 5 £rc°-NHTT R NH, -COOH '2 O WZÓR 6 H2N-pY J-N^ COOH WZÓR 7 V-CH—CO —NH- R NH.COOH WZÓR 8 CHY—COOH Mhl, CHY—CO COCL dioksan \ HCl / dioksan NH—CO CHY—COCl NHj-HCl + CO, SCHEMAT PL