KR820000256B1 - 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴 아세트 아미도세팔로스포란산의 옥심 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴 아세트 아미도세팔로스포란산의 옥심 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 3-아세톡시 메틸 7-아미노 티아졸릴 아세트아미도 세팔로스포란산의 옥심 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

(상기 구조식에서 R₁은-CO₂R₁', 기(여기에서 R₁'은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 수소원자, 또는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 혹은 유기아미노염기의 등가물을 나타냄), 또는 니트릴기를 나타내거나 카바모일기 CONH₂를 나타내며, A는 수소원자, 또는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노염기의 등가물을 나타내고, R' 및 R"은 서로 동일하거나 상이한 것으로서 수소원자, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며,

기는 syn위치에 존재하며, 이때 R₁이 CO₂R₁'기(여기에서 R₁'은 수소원자를 나타냄)를 나타내는 경우 A는 수소원자를 나타내고, R₁이 CO₂R₁'기(여기에서 R₁'은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노 염기의 등가물을 나타냄)를 나타낼 경우, A는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기의 등가물을 나타낸다.

R₁'으로서는 메틸, 에틸, 푸로필, 또는 이소푸로필기등을 들 수 있다.

R₁'기 중에서 적합한 것으로는 등가량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네늄을 들 수가 있으며, 유기염기중에서는 트레메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 푸로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(아이드록시메틸)아미노메탄, 아르기닌 또는 라이신을 들 수 있다.

A는 R₁'에 대해 언급했던 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기 가운에 어느 하나를 나타낼 수 있다. R' 및 R"로서는 메틸, 에틸 푸로필 또는 이소푸로필기등을 들 수 있다.

본 발명의 목적은 특히 R₁이 CO₂R₁'기(여기에서 R₁'은 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 수소원자 또는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기아미노염기를 나타냄)를 나타내고 R' 및 R"가 각각 수소원자를 나타내는 상기한 일반식(I)의 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

일반식(I)로 표시되는 화합물 중에서는 특히 뒤의 실시예에서 다루고 있는 다음과 같은 화합물들을 들 수 있다.

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-카아브에톡시메틸옥시 이미노 아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체, -7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐메틸 옥시 아미노아세트 아미도/3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(시아노메틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-///(아미노카아보닐메틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체 및, -3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(1-카아복시-1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체 및 알칼리 금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모니아 및 유기아미노 염기와의 염 그리고 더 구체적으로 다음과 같은 화합물 :

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐메틸 옥시 이미노아세트아미도 /3-아세톡시세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체의 이나트륨염;

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-// (시아노메틸)옥시 이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체의 나트륨 염과, -3-아세톡시메틸 7-//-2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(1-카아복시 1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn이성체의 이나트륨염.

상기한 일반식(I)로 표시되는 화합물은 전기의 일반식(I)로 표시되는 형태이거나 또는 다음과 같은 일반식(Iz)로 표시되는 화합물의 형태이다.

일반식(I)의 화합물은,

다음의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고 이 화합물로 구조식(II)의 화합물을 처리하여 구조식(I')의 생성물을 얻은 다음 이 생성물을 산 가수분해 및 가수소분해작용제, 및 티오우레아들로 이루어지는 그룹에서 선택된 하나, 또는 그 이상의 작용제로 처리하여 구조식(Ia)의 화합물을 얻거나, 다시 이 화합물을 염화시켜 R이 R₅와, 그리고 A는 A"와 동일한 경우의 구조식(Ib)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하여 제조된다.

상기 구조식에서 R₁은-CO₂R₁'기(여기에서 R₁'은 1-3탄소원자의 알킬기, 수소원자 또는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기 아민을 나타냄)

또는 니트릴기, 또는 카바모일기 CONH₂기를 나타내며,

A는 수소원자, 혹은 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 등가량의 유기아미노염기를 나타내고, R'와 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 탄소수 1-3인 알칼리를 나타내며,

그룹은 syn 위치에 있으며, R₁이 CO₂R₁'기(R₁'는 수소원자)는 나타내는 경우, A는 수소이고, R₁이 CO₂R₁'기(R₁'는 등가량의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 마그네슘 또는 유기아미노염기)를 나타내는 경우, A는 같은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 또는 유기아미노염기의 등가량이고 A'는 수소원자 또는 산가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거가능한 에스테르그룹을 나타내며, R₂는 산 가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 그룹이나 클로로아세틸기를 나타내며, R₃는 CO₂R₁"그룹(여기에서 R₁"는 탄소수가 1-3인 알킬기, 또는 산가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 에스테르 그룹임)이거나 니트릴기. 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며,

R₄는 CO₂R₂"기(여기에서 R₂"는 수소, 또는 탄소수 1-3인 알킬기임)나 니트릴기 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며, R₅는 CO₂R₃"기(여기에서 R₃"는 탄소수 1-3인 알킬기, 혹은 알킬기, 혹은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 유기아미노염기의 등가량임)나 니트릴기, 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며, A"는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노 염기를 나타내며,

R₅가 CO₂R₃"그룹(R₃"는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노 염기)을 나타내는 경우 A"는 같은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노염기의 등가량이며,

Hal은 할로겐 원자이고, 특히 구조식(Ia)의 화합물은 구조식(I)에서 R₁이 R₄이고 A가 수소인 화합물이며, 구조식(Ib)의 화합물은 구조식(I)에서 R₁이 R₅이고 A는 A"인 화합물이다.

산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 R₂기로서 3차-부톡시 카아보닐, 트리틸, 벤질, 벤즈하이드릴, 트리클로로에틸, 카아보벤질옥시, 포르밀, 트리클로로에톡시 카아보닐, 또는 2-테트라하이드로피라닐기등을 들 수 있다.

산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 R₁"로서 벤즈하이드릴, 3차-부틸, 벤질, 파라메톡시 벤질 및 트리클로로에틸기 등을 들 수 있다.

A'는 R₁"에 대해서 언급한 바와 같은 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 가운데 어느 하나를 나타낸다.

본 발명의 공정을 행하는 한가지 적합한 방법은 일반식(II)로 표시되는 화합물을 무수물, 또는 염소산과 같은 일반식(Ⅲ)로 표시되는 산의 기능유도체로 처리하는 것이다. 여기에서 산무수물은 이조부틸 클로로 포르메이트 또는 디 시클로헥실 카오보디이미드와 산과의 작용에 의해 그 자체내에서 형성될 수 있다. 기타의 할로겐화물이나 또는 기타의 무수물들도 사용할수 있는데, 이들은 다른 클로로포르메이트, 디알킬카아보디이미드 또는 다른 디시클로알킬카아보디이미드의 작용에 의해 그 자체에서 형성될 수 있다.

또한 하이드록시숙신이미드, 파라니트로페놀 또는 2-4디니트로페놀로 형성된 산아지드, 산아미드 또는 활성화된 산에스테르와 같은 기타의 산유도체들도 사용될 수 있다.

일반식(II)의 화합물의 반응이 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 산의 할로겐화물 또는 이소부틸클로로포르메이트로 형성된 무수물과 함께 행하여지는 경우 이 반응은 일반적으로 염기성 작용 재존재하에 진행된다.

염기성 작용제로서는 N-메틸모폴린, 피리딘, 또는 트리에틸아민등의 트리알킬아민과 같은 3차-유기염기 또는 알칼리금속 탄산염등을 선택할 수 있다.

일반식(I')으로 표시되는 화합물을 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 목적은 치환제 R₂를 수소원자로, 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 치환제 R₁"을 수소원자를 나타내는 R₂"기로, 그리고 산가수분해 또는 가수소분해에 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 치환제를 수소원자로 대체시키기 위한 것이다.

이와같이 하기위해 R₂가 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내고, R₃가 CO₂R"₁(여기에서 R"₁은 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타냄)를 나타내지 않고, A'가 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기 또는 수소원자를 나타낼 경우에는 하나 이상의 산가수분해제를 사용한다.

R₂가 수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내고, R₃가 CO₂R₁"기(여기에서 R"₁은 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타냄)를 나타내지 않고, A'가 수소원자 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내는 경우에는 하나 이상의 가수소분해제를 사용한다.

일반식(I')의 화합물은 하나 이상의 산구수분해제로 처리되며, R₂, R₁" 및 A'중의적어도 하나 이상은 산가수분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타낸다. 이들 치환제중 적어도 하나 이상의 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타내는 경우에는 적어도 하나 이상의 가수소 분해제로 처리한다.

일반식(I')의 화합물은 티오우레아로 처리되며, R₂가 클로로아세틸기를 나타낼 경우에는 R"₁및 A'의 값에 따라 하나 이상의 산가수분해제 또는 가수소분해제로 처리하는 것이 가능하다.

일반식(I')의 화합물에 사용할 수 있는 산가수분해제로서는 의산, 트리플루오로초산, 또는 초산을 사용할 수가 있다. 이들 산은 무수 형태로 수용액상으로 사용할 수 있다. 또한 아연/초산계도 사용될 수 있다.

R₂기가 나타낼 수 있는 3차-부톡시카아보닐 또는 트리틸기를 제거하거나 또는 A' 및 R₁"기가 나타낼 수 있는 벤즈하이드릴, 3차-부틸 또는 파라메톡시벤질기를 제거하기 위해 무수트리플루오로 초산, 또는 의산 수용액, 혹은 초산수용액과 같은 산가수분해제를 사용하는 것이 적합하다.

R₂, R"₁및 A'가 나타낸 수 있는 트리클로로 에틸기를 제거하기 위해서는 아연/초산계를 사용하는 것이 적합하다. R₂기가 나타낼 수 있는 벤즈하이드릴 및 카아보벤질옥시기를 제거하거나 또는 R"₁및 A'기가 나타낼 수 있는 벤질기를 제거하기 위해서는 촉매 존재하에서 수소와 같은 가수소분해제를 사용하는 것이 적합하다.

R₂가 클로로아세틸기를 나타내는 일반식(I')의 화합물에 관한 티오우레아의 반응은 중성 또는 산성 매질중에서 행하는 것이 적합하다. 이러한 형태의 반응은 마사끼(JACS, 90, 4508(1968)에 의해 기술되었다.

일반식(Ia)으로 표시되는 화합물의 살릴화(salification)는 통상의 방법에 따라서 행할 수 있다. 살릴화는 예를들면 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 또는 중탄산나트륨과 같은 무기염기의 산에 대한 작용, 또는 디에텔 초산, 에틸헥사논산, 또는 더 구체적으로는 초산과 같은 치환 또는 비치환 지방족 카아복실산의 염의 작용에 의해 이루어질 수 있다.

상기한 산의 염중에서 적합한 것은 나트륨 염이다. 살릴화는 또한 암모니아의 작용 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 푸로필아민, N, N-디메틸에탄올아민, 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄등과 같은 유기염기의 작용에 의해 이루어질 수 있다.

살릴화는 또한 아르기닌이나 라이신의 작용에 의해 얻을 수 있다. 염을 제조하기 위해 유리산의 솔베이트를 유리산 대신에 원료 화합물로 사용할 수 있다.

살릴화는 단일 용매중에서, 또는 물, 에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 또는 아세톤과 같은 용매의 혼합물 중에서 행하는 것이 적합하다. 염은 사용하는 반응조건에 따라 무정형 또는 결정형으로 수득된다. 결정형 염은 유리산을 상기한 지방족 카아복실산염중의 하나, 대개는 초산 나트륨과 반응시켜 제조하는 것이 적합하다.

나트륨염의 제조에 있어서 그 반응은 예를 들면 메탄올과 같은 적당한 유기용매, 또는 소량의 물을 함유하는 용매중에서 행한다.

본 발명에서는 또한 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물의 제조방법을 다루고 있으며, 이 방법에서는 다음과 같은 일반식(Ⅳ)

(식중 R₂는 산가수분해 또는 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기, 클로로아세틸기 또는 클로로아세틸기를 나타내고, OH기가 syn위치에 있음)으로 표시되는 화합물을 강염기 존재하에 다음과 같은 일반식(Ⅴ)

(식중 Hal은 할로겐 원자를 나타내고, R' 및 R"는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소원자, 또는 1-3개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타내며, R₃는 CO₂R"₁기(여기에서 R"₁기는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 또는 산가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기를 나타냄)를 나타내거나 니트릴기, 또는 카아바모일기-CONH₂를 나타냄)으로 표시되는 화합물과 반응시켜 다음과 같은 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 생성물을 얻는 것을 특징으로 하고 있다.

상기의 방법을 행하기 위한 적합한 방법은 강염기로서 칼륨 3차-부틸레이트, 수소화나트륨 또는 알코올성 수산화칼륨을 사용하는 것이다. 사용하는 할로겐화물은 브롬화물이 적합하지만, 염화물 또는 옥화물도 사용할 수 있다.

본 발명의 목적은 또한 상기의 일반식(Ⅲ)(여기에서 R₃는 카아 바모일기 CONH₂를 나타냄)의 화합물에 상응하는 다음과 같은 일반식(Ⅲ'), syn이성체.

식중(R₂, R' 및 R"는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다)로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이며, 이 방법은 다음과 같은 일반식 (X), syn이성체.

(식중 alk는 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타냄)로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 같은 일반식.

(식중 Hal, R' 및 R"는 상기한 것과 동일한 의미를 가지며, alk₁은 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬기를 나타낸다)으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 다음과 같은 일반식 (XI).

으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기로 처리한 다음에 다시 산으로 처리하여 다음과 같은 일반식(ⅩII).

으로 표시되는 화합물을 얻은 뒤, 이 화합물의 반응성 유도체가 형성되면 이것을 암모니아로 처리하여 일반식(XII).

으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 염기로 처리한 다음에 다시 산으로 처리하여 전기의 일반식(Ⅲ')와 같은 원하는 생성물을 얻는다.

상기의 방법을 행하기 위한 적합한 방법에서 일반식(Ⅴ')으로 표시되는 화합물과 일반식(X)의 화합물과의 반응은 탄산칼륨과 같은 염기 존재하에 행한다. 그러나 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 트리에틸아민과 같은 기타 유기염기들도 사용될 수 있다.

할로겐화물로서 브로마이드를 사용하는 것이 적합하지만, 염소 또는 요오드를 사용할 수도 있다.

일반식(XI)의 화합물을 일반식(XII)의 화합물로 전환시키는 것은 적정 조건하에서 CO₂alk기를 사포닌화시키지 않도록 행한다. 그러므로 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화바륨과 같은 단일등가의 염기 존재하에서 약 1시간 동안 빙수욕의 온도에서 반응시킬 수 있다.

이에는 상온의 염산 수용액이 적합하다. 그러나 묽은 황산 또는 초산도 사용할 수 있다.

일반식(XII)으로 표시되는 산의 반응성 유도체는 예를 들면 이소부틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 형성된 혼합 무수물이다. 그러나 예를 들면 하이드록시숙신이미드, 파라 또는 오르토니트로페놀, 혹은 2, 4-디니트로페놀로 형성된 활성에스테르 또는 디시클로헥실 카아보디이미드와 같은 카아보디이미드의 작용에 의해 형성된 대칭무수물을 사용할 수가 있다.

일반식(XIII)으로 표시되는 화합물의 사포닌화와 그 다음의 재산성화는 통상의 조건하에서 이루어진다.

염기로서는 예를 들면 수산화나트륨을 사용하며 재산성화는 염산으로 행한다.

본 발명의 목적은 또한 다음과 같은 일반식(Ⅲ'), syn이성체.

(식중, R₂, R' 및 R"는 상기한 것과 동일한 의미를 가짐)으로 표시되며, R₃가 니트릴기를 나타내는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물에 상응하는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 다음과 같은 일반식(Ⅳ), syn이성체

으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 다음과 같은 일반식(XIV)

으로 표시되는 화합물로 처리하여, 다음과 같은 일반식

으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 일반식(XV)의 화합물을 염기로 처리한 다음에 산으로 처리하여 일반식(Ⅲ")의 원하는 생성물을 얻는 것을 특징으로 한다.

상기의 방법을 행하는 적합한 방법으로 전기의 일반식(Ⅳ)의 화합물에 일반식(XIV)의 화합물을 부가하는 것은 탄산칼륨과 같은 염기존재하에 행한다. 그러나 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 기타 염기들을 사용할 수가 있다.

일반식(XV)의 화합물을 사포닌화시켜 일반식(Ⅲ")의 화합물을 제조하는 반응은 사포닌화 다음에 재산성화시키는 통상적인 반응조건하에서 행한다. 예를 들면 수산화나트륨 다음에 염산을 사용할 수가 있다.

본 발명의 목적은 또한 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에서는 다음과 같은 일반식(X)

으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 다음과 같은 일반식(V)

(식중, R', R" 및 R₃는 상기한 것과 동일한 의미를 가짐)으로 표시되는 화합물과 반응시켜, 다음과 같은 일반식(XVI)

으로 표시되는 화합물을 제조하고, 전기의 일반식(XVI)의 화합물을 염기로 처리한 다음에 산으로 처리하여 다음과 같은 일반식(Ⅲ)

으로 표시되는 목적물을 얻는 것을 특징으로 한다.

일반식(V)의 화합물을 일반식(X)의 화합물과 축합시키는 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 행하는 것이 적합하다. 그러나 수산화 나트륨, 수산화칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 기타의 염기들도 사용할 수 있다.

일반식(XVI)의 화합물을 사포닌화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는데 있어서는 R₃가 나타낼 수 있는 CO₂R"₁기로 자체가 사포닌화되지 않도록 행한다. 염기로서 예를 들면 메탄올성 수산화칼륨을 사용할 수가 있고, 재산성화는 염산으로 행할 수 있다.

최종적으로 상기의 방법에 의해, 일반식(I')의 화합물을 일반식(Ia)의 화합물로 전환시키는 반응을 트리플루오로초산과 같은 산을 사용하여 행할 경우, 일반식(Ia)의 화합물은 이산과 아미노티아졸환의 아민염 형태로 유리될 수 있음을 발견하였다. 이와 같은 화합물의 예는 이후에 기술되는 실시예에 더 구체적으로 나타나 있다.

일반식(Ia)의 화합물의 유리염기는 필요에 따라 피리딘과 같은 염기 1당량의 작용에 의해 얻어진다.

일반식(I)의 화합물은 한편으로 포도상구균 및 연쇄상구균과 같은 그람양성 박테리아, 특히 페니실린-내성 포도상구균과 또 한편으로 콜리포름세균(coliformbacteria), 클렙시엘라균속(klebsiella), 살로넬타균속(salmandella) 및 푸로튜스(Proteus)와 같은 그람음성 박테리아에 대해 극히 양호한 생성효과를 갖는다.

이와 같은 성상은 약리적으로 허용되는 전기한 일반식(I)의 화합물이 전염성 세균에 의해 유발되는 질병의 치료, 특히 포도상구균전염병, 예를 들면 포도상구균성 패혈증, 안면종양 또는 피부포도상구균성 전염병, 화농성피부병, 패혈증 또는 화농성염, 탄저병, 봉와직염(phlegmons)단독, 급성 초기 또는 후-인풀루엔자 포도상구균성전염, 기관지폐폄 및 패화농증의 치료에 적합한 약제, 특히 항생약제로서의 사용을 유효하게 해준다

이 화합물은 또한 대장균 전염병 및 병발전염병, 푸로튜스, 클랩시엘라균속 및 살모넬라균속이 유발시키는 전염병 및 그람을 성박테리아에 의한 기타 질병의 치료용 약제로서 사용할 수 있다.

이들 약제중에서 다음과 같은 것을 사용한 것이 적합하다.

-7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카아브에톡시메틸옥시이미노 아세트 아미도/3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체,

-7-2-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐메틸옥시 이미노아세트아미도/3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체,

-3-아세톡시메틸 7-//2-2-(2-아미노티아졸-4-일)2-//(시아노메틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일)2-///(아미노카아보닐메틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체 및,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//-1-카아복시-1-메틸에틸) 옥시/아미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산 syn 이성체와 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘 또는 유기아미노염기와 약리적으로 허용되는 이들의 염 및 더 구체적으로,

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일)2-하이드록시카아보닐메틸옥시이미노 아세트아미도/3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염,

-3-아세톡시메틸-7-//22-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(시아노메틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염,

-3-아세톡시메틸 7-//2-2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염과,

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-//(1-카아보닐 1-메틸에틸) 옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염,

-7-/2-(2-아미노티아졸-4-일) 2-하이드록시카아보닐메틸옥시이미노 아세트아미도/3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 이나트륨염이 그람음성 박테리아에 대해 극히 양호한 효과를 준다.

일반식(I)의 약리적으로 허용되는 화합물은 유효 성분으로서 전기한 화합물중 적어도 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제로 제재하여 사용할 수 있다.

이들 약제는 구강, 직장, 비경구 또는 근육내 경로, 또는 구부경로 및 피부와 점막에 국소투여로 투여할 수 있다.

이들 약제는 고상 또는 액상체이며, 예를 들면 통상의 정제 또는 당의정, 젤라틴 캡슐, 과립제, 좌약, 주사액, 연고제, 크리임 및 겔과 같은 의약품에 흔히 사용하는 약제형태로 제재할 수 있으며, 이들 약제는 통상의 방법에 따라 조제된다. 유효성분은 이들 약제에 흔히 사용되는 부형제, 예를 들면 활석, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트 코코아버터, 수용성 또는 비수용성 전색제, 동물 또는 식물성 지방질 물질 피라핀유도체, 글리코올, 여러 가지 수화제, 분산제 또는 유화제 및/또는 보존제와 혼합할 수 있다.

투여량은 치료하고져 하는 질병, 환자, 투여경로 및 고려되는 화합물에 따라 변한다. 예를 들면, 실시예 5, 8, 11 또는 14에서 기술한 화합물의 경우 성인에 대해서 경구투여할 경우 하루 0.250g 내지 4g 사이이며, 근육내 투여의 경우 매일 3회 투약량은 0.500g 내지 1g 사이이다.

본 발명의 방법은 다음과 같은 새로운 화합물을 제공하여 준다 :

다음과 같은 일반식(Ⅲ), syn 이성체로 표시되는 화합물 :

(식중, R₂, R₃, R' 및 R"는 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다);

다음과 같은 일반식(Ⅷ), syn 이성체로 표시되는 화합물 :

(식중, R₂는 산가수분해 또는 수소첨가분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 기 또는 클로로아세틸기를 나타낸다);

다음과 같은 일반식(XⅦ), syn 이성체로 표시되는 화합물 :

(식중, R₂는 상기한 것과 동일한 의미를 가지며, A'는 수소원자 또는 산가수분해 또는 수소첨가분해에 의해 용이하게 제거될 수 있는 에스테르기를 나타내고, R₄는 수소원자 또는 1-메틸 1-메톡시 에틸기를 나타낸다)와

다음과 같은 일반식(I'), syn 이성체로 표시되는 화합물 :

(식중, R², R', R", R₃및 A'는 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다).

일반식(Ⅳ) 및 (X)의 화합물들은 프랑스특허 제2,346,041호에 기재되어 있다.

아직까지 알려지지 않은 일반식(Ⅴ)의 화합물은 다음과 같은 일반식

(식중, R₇은 CO₂R₈기(여기에서, R₈은 알킬기 또는 수소를 나타냄), 또는 니트릴기를 나타냄)으로 표시되는 화합물 α위치에서 표준법에 따라 할로겐화에 의해 제조할 수 있다.

R₃가 CONH₂기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 상응하는 산을 아미드화하여 얻을 수 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 더 구체적으로 설명해 주며, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

[실시예 1]

7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-카아브 에톡시 메틸옥시 이미노아세트아미도] 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, 이성체

A단계 : 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-카아브에톡시 메틸옥시이미노초산, syn 이성체

테트라하이드로푸란중에 용해시킨 칼륨 3차-부틸레이트몰용액 10.5㎤를 아르곤 존재하에 도입하고 여기에 건조 테트라하이드로푸란 35㎤ 중의 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시이미노초산, syn 이성체 2.15g의 현탁핵과 테트라하이드로푸란중의 물 4M 용액 2.5㎤를 20℃에서 10분 이상 동안 부가하고 온도를 27℃까지 상승시켰다.

이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 에틸브로모아세테이트 1.1㎤에 10㎤의 용액을 만들기에 충분한 양의 테트라하이드로푸란을 부가하여 얻은 용액 5㎤를 적하했다.

1시간동안 교반하고, 여기에 테트라하이드로푸란중에 용해시킨 칼륨 3차-부틸레이트의 몰용액 1㎤를 더 부가한 뒤, 한시간 더 교반하고, 진공-여과기를 사용하여 소량의 불용성 물질을 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 여과하여 용매를 제거하고, 에틸아세테이트 50㎤, 노르말염산 15㎤ 및 물 15㎤로 용해시킨뒤, 교반하여, 물로 세척하고, 에틸아세테이트로 재추출한후 농축시키고, 에틸아세테이트 20㎤를 부가하여, 생성물을 정출시킨다.이를 냉각시키고, 진공-여과기를 사용하여 결정을 여과한 뒤, 소량의 에틸아세테이트로 씻어낸 후, 에테르로 호상으로 만들고, 이를 건조시켜 순수한 생성물 1.3g을 얻었다.

그 여액을 농축시키고, 에틸아세테이트로 용해시킨 뒤, 분쇄하여, 냉각시키고, 진공-여과기를 사용하여 결정을 여과한 후, 에틸 아세테이트로 헹구고, 에테르로 호상으로 만들어 순수한 생성물 185mg의 제2수율을 얻었으며, 이것은 전체로 1.485g이었다.

상기와 같이 수득한 생성물 3.14g을 에틸아세테이트 30㎤ 중에 용해시킨 것을 환류시켜 분석시료를 얻었다. 용해는 부분적으로 행해졌으며, 냉수중에서 냉각시켜 진공-여과기를 사용하여 여과하고, 씻은뒤, 에테르로 호상화하고 건조시켜 정제된 생성물 2.77g을 얻었다.

분 석 : C₂₈H₂₅O₅N₃S

계산치 : C 65.25%, H 4.89%, N 8.15%, S 6.22%

실측치 : 65.1%, 4.9%, 8.0% 6.1%

N.M.R=(CDCl3, 90MHz) 6.76 p.p.m.(티아졸환의 양자), 7.28 p.p.m(트릴틸기).

B단계 : 7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-카아브에톡시 메틸옥시이미노아세트아미도] 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체 :

아르곤 존재하에, A단계에서 제조한 생성물 1.55g 및 염화메틸렌 22㎤를 혼합하고, 빙냉하여 이 혼합물에 염화메틸렌 1.5㎤ 중에 용해시킨 디사이클로헥실카아보디이미드 345mg을 함유하는 용액을 부가했다. 이를 1시간동안 교반하고, 빙수로 냉각한 뒤 진공-여과기로 형성된 디사이클로헥실 우레아를 여과하고, 이것을 염화메틸렌으로 씻어서 270mg이 얻어질 때까지 건조시켰다.

여액을 메탄올과 얼음물 중에서 냉각시키고, 여기에 건조 염화메틸렌 7.5㎤와 트리에틸아민 0.42㎤중에 용해시킨 7-아미노세팔로스포란산 410mg의 용액을 한꺼번에 부가했다. 3시간 동안 가열시키고, 여기에 물 7.5㎤와 노르말염산 3.75㎤를 부가한뒤 교반하고 진공-여과기로 불용성 물질을 여과한후, 여액을 염화메틸렌으로 다시 추출하여, 물로 세척하고, 건조시킨 뒤 그 여액을 농축시켰다. 잔류물 에틸아세테이트 7.5㎤에 용해시키고, 빙수중에서 1시간동안 교반한 후, 진공-여과기로 결정을 석출시키고, 씻어서 목적물 600mg을 수득했다.

그 여액으로부터 용매를 제거하여, 잔류물 1.34g을 얻었다.

이 잔류물을 에틸아세테이트 6㎤ 중에 용해시키고, 여기에 순수한 디에틸아민 0.15㎤를 부가한뒤 에테르 35㎤로 서서히 희석시키면서 교반하여 불용성검물질을 수득하였으며, 이것은 결정으로 변했다.

다시 진공-여과기로 여과하고, 에테르중의 에틸아세테이트 15% 용액으로 씻은 뒤 에테르로 호상화한 다음에 건조시켜 정제된 디에틸아민염 983mg를 유리시켰다.

이 염을 염화메틸렌 10㎤ 중에 용해시키고, 노르말 염산(pH=2) 1,3㎤를 부가한 뒤, 교반시키고, 물로 세척하여 염화메틸렌으로 수용액상을 재추출시키고 건조시켜 용매를 제거하고, 에테르로 용해시킨 후 진공-여과기로 불용물을 여과하여 목적물 818mg을 더 유리시켰다.

실시예 1의 초기에서 사용한 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시이미노초산, syn 이성체는 다음과 같이 제조하였다 :

A) 에틸 2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시이미노아세테이트, syn 이성체.

티오우레아 0.8g을 에탄올 2.4㎤와 물 4.8㎤ 중에 용해시키고, 여기에 에틸 4-클로로 2-하이드록시 이미노아세틸아세테이트 2g의 용액을 5분 이상 동안 부가한 뒤 1시간 동안 상온에서 교반했다.

대부분의 에탄올을 부분 진공하에서 제거하고, 고상 탄산나트륨을 부가하여 pH6까지 중화시켰다. 이를 냉각시키고, 진공-여과기로 여과한 뒤 물로 세척하고, 40℃ 진공하에서 건조시켜 목적물 1.32g을 수득했다. 융점=232℃.

분 석 : C₅H₉O₃N₃S

계산치 : C 39.06% H 4.21% N 19.52% S 14.9%

실측치 : 38.9% 4.4% 19.7% 14.6%

B) 에틸 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시이미노아세테이트, syn 이성체.

A단계에서 제조한 에틸 2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시이미노아세테이트, syn 이성체 43.2g을 건조 디메틸포름아미드 120㎤에 도입했다.

이를 -35℃까지 냉각하고, 다음에 트리에틸아민 32㎤를 30분 이상 동안 도입한 뒤 트리틸클로라이드 60g을 조급씩 도입했다.

온도를 상승시키고, 혼합물 전체를 분해시킨 뒤 30℃까지 가열시켰다. 여기에 1시간 후 22° Be 염산 40㎤를 함유하는 빙수 1.2ℓ를 부었다. 이를 얼음물 중에서 교반하고, 진공-여과기로 여과시킨뒤 노르말 염산으로 씻어내고, 에테르로 호상화하여 염화수소를 69.3g을 수득했다.

생성물을 메탄올 5 용적에 용해시켜 유기염기를 수득하고, 여기에 120% 트리에틸아민을 부가하고, 이어서 물 5 용적으로 서서히 침전시켰다.

분 석 : C₂₆6H₂₃O₃N₃S : 1/4 H₂O

계산치 : C 67.6% H 5.1% N 9.1% S 6.9%

실측치 : 67.5% 5.1% 8.8% 6.8%

C) 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시아미노초산, syn 이성체.

상기의 B단계에서 수득한 생성물 11.5g을 디옥산 30㎤와 2N 수산화나트륨 25㎤에 도입하여 50℃의 물중탕에서 1시간 동안 교반시켰다. 이를 10분 동안 냉각시키고, 진공-여과기로 여과한뒤 50% 디옥산 수용액, 디옥산 및 에테르(1 :1) 혼합물 및 에테르로 씻어내었다. 이를 건조시킨 후에 나트륨염 11.05g을 수득했다. 염산 존재하에 메탄올 수용액중에 염을 용해시켜 상응하는 산을 수득했다.

[실시예 2]

7-2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-카아브에톡시메틸옥시이미노아세트아미도 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

실시예 1에서 수득한 생성물 0.818g을 50%의 산 수용액 4㎤중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 60℃에서 22분 동안 수용액중에서 방지시켜 트레페닐 카아비놀을 정출시켰다. 이를 냉각시키고 물 4㎤로 희석한뒤 15분 동안 교반하고, 진공-여과기로 트리페닐 카아비놀을 여과하여 물로 씻어 건조시켜서 생성물 305mg을 수득했다. 진공하에서 건조시까지 여액을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 용해시킨 뒤, 용매를 제거하고, 최종적으로 물로 용해시켰다. 이를 15분동안 냉각시키고, 진공-여과기로 불용물을 여과하여 물로 씻고 건조시켜 목적물 229mg을 수득했다.

분 석 : C₁₉H₂₁D₉N₅S₂

계산치 : C 43.326% H 4.01%

실측치 : 43.3% 4.3%

NMR : (DMSO, 60MHz) :

(a) 1.2 p.p.m J=7Hz에서 삼중선.

(b) 4.15 p.p.m J=7Hz에서 사중선.

(c) 4.66 p.p.m.에서 단일선.

티아졸환의 양자 : 6.8p.p.m.에서 단일선.

[실시예 3]

3차-부틸 7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-삼급부톡시카아보닐메틸옥시이미노아세트아미도] 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

A단계 : 2-3차 부톡시카아보닐메틸옥시이미노 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 초산, syn 이성체.

A) 1ℓ당몰 4몰을 함유하는 디옥산 10㎤ 중의 2-하이드록시이미노, 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 초산 8.59g과 디옥산 80㎤를 혼합하고, 15분 동안 교반시켰다.

B) 디옥산 40㎤ 중에 용해시킨 칼륨 3차 부틸레이트 5.134g의 용액을 분리해서 제조하고, 아르곤 존재하에 10분 동안 상온에서 교반시켜 균일한 현탁액을 수득했다. 그 다음에 23-25℃에서 15분 이상 동안 상기의 A)에서 제조한 현탁액을 도입하고, 서서히 냉각시킨 뒤 디옥산 25㎤로 싯었다.

다시 23-25℃에서 한 시간 동안 교반시킨 뒤, 디옥산 15㎤중에 용해시킨 3차-부틸브로모-아세테이트 4.919g의 용액을 28-29℃에서 15분 이상 동안 도입하고, 26-28℃에서 한시간 동안 교반한 다음 이어서 10분 간격으로 처음에 칼륨 3차-부틸레이트 0.471g을 부가하고, 이어서 디옥산 2㎤중의 3차-부틸 브로모아세세테이트 0.772g의 용액을 부가했다. 아르곤 존재하에 25℃에서 45분 동안 교반시키고, 초산 0.5㎤로 pH 6까지 조정한 후, 이어서 건조시까지 증류시켜 수지 19.4g을 수득했다.

이것을 염화메틸렌 100㎤와 물 100㎤ 중에 용해시키고, 이어서 노르말염산 25㎤로 pH 2-3까지 산성화했다. 이를 경사시키고, 증류수로 세척 여과하고, 염화메틸렌으로 다시 추출시킨 다음 건조시켜 염화 메틸렌으로 씻어내고 진공하에서 건조시까지 증류시켜서 생성물 12.3g을 수득했다. 이를 에틸아세테이트 31㎤로 용해시키고, 결정화를 개시시켜, 상온에서 1시간동안, 0℃에서 그리고 5℃에서 두시간 동안 교반시켰다. 이를 진공-여과기로 여과시키고, 이 온도에서 에틸 아세테이트로 씻어내었다. 다시 이를 진공하에서 건조시켜, 목적물 5.04g을 수득했다.

이 생성물은 다음과 같은 방법으로 정제했다 :

생성물 3.273g을 물로 포화시킨 메틸에틸케톤 60㎤ 중에서 환류하에 용해시키고 활성탄 0.33g을 가열시키면서 부가하고, 진공-여과기로 여과시킨 뒤 물로 포화시킨 비등하는 메틸에틸케논 3㎤로 2회 씻었다. 여액을 진공하에서 농축시켜 용매 36㎤를 회수하고 생성물은 정출했다. 0℃에서 그리고 5℃에서 교반하에 1시간동안 냉각시키고, 진공-여과기로 여과시킨 다음 물로 포화시킨 메틸에틸케톤으로 헹구었다. 이를 진공하에서 건조시켜 순수한 목적물 2.68g을 수득했다. 융점=190℃.

분 석 : C₃₀H₂₉O₅N₃S

계산치 : C 66.28% H 5.38% N 7.73% S 5.9%

실측치 : 66.5% 5.7% 7.7% 5.6%

NMR(CDCl₂, 60MHz) : 1.46p.p.m.(3차-부틸의 양자), 6.8p.p.m.(티아졸환의 양자)

B단계 : 3차-부틸 7-[2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-3차 부톡시카아보닐메틸옥시이미노아세트 아미도] 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

상기의 A단계에서 제조한 2-3차 부톡시 카아보닐메틸옥시이미노 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴)초산, syn 이성체 2.174g, 7-아미노 세팔로스포란산의 3차-부틸에스테르 1.313g 및 염화메틸렌 35㎤를 혼합하여 20℃에서 5분동안 교반시키고, 20-22℃에서 20㎤당 2.06g을 함유하는 염화메틸렌 용액 중의 디사이클로헥실 카아보디이미드 8.8cm를 도입했다. 이를 아르곤 존재하에 2시간동안 교반시켰다. 디사이클로헥실우레아가 침전되기 시작했다. 여기에 초산 4적을 부가하고 5분동안 교반시켰다. 진공-여과기로 디사이클로헥실우레아를 여과하고, 염화메틸렌으로 씻었다(523mg을 호수했다).

이 용액을 진공하에서 증류시키고, 에테르로 용해시킨 뒤, 진공-여과기로 디사이클로헥실 우레아를 다시 여과하고(204mg을 희수), 이 여액에 에테르 30㎤를 부가하여, 염산 수용액으로 세척하고, 이어서 물로서 세척했다. 그 다음에 유기용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하여 불용성 형태로 2-3차-부톡시 카아보닐메톡시 이미노 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴) 초산의 나트륨염 0.438g을 회수했다.

중성이 될 때까지 물로 세탁하고, 세척수를 에테르로 다시 추출하여 유기상을 건조시키고, 활성탄으로 처리한 뒤 진공-여과기로 여과시키고, 에테르로 헹구어서 진공하에서 건조시까지 증류시켜 생성물 3.16g을 수득했다.

이 생성물을 에테르 및 벤젠(1 : 1) 혼합물의 용출액으로 실리카로 크로마토그라피이하여 Rf=0.5의 생성물의 제1주분류물(1.15g)과 목적물 0.937g을 함유하는 Rf=0.5의 제2균일 분류물을 회수했다.

[실시예 4]

7-[2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시카아보닐메틸옥시이미노아세트아미도] 3-아세톡시 메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

트리플루오로초산 11.5㎤와 3차-부틸 7-2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-3차-부톡시카아보닐 메틸옥시이미노아세트아미도 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실레이트 1.15g을 20-22°에서 아르곤 존재하에 혼합했다.

이들 20-22℃에서 10분동안 교반시키고 진공하에서 3㎤의 용적까지 증류시켰다. 이를 이소푸로필에테르 35㎤로 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켜 생성물을 침전시켰다. 이것을 상온에서 10분 동안 교반시키고, 진공-여과기로 여과시켜 이소푸로필에테르로 헹구었다. 다시 진공하에서 트리플루오로아세테이트를 건조시켜, 생성물 0.557g을 수득했다.

에탄올 2.5㎤중에서 트리플루오로아세테이트 0.526g을 수득하고, 이를 상온에서 분해될 때까지 교반시킨 다음(pH 1-2) 에탄올중의 피리딘 2M 용액을 부가하여 유리아민의 침전을 관찰했다. 아시 아르곤 존재하에 20-25℃에서 5분동안 교반시키고 진공-여과기로 상온에서 여과시킨 후 에테르 및 에탄올의 혼합물로 헹군 다음에 에테르로 씻어내고 건조시켜 황색 생성물 0.261g을 수득했다.

모액을 농축시키고 에테르로 용해시켜 생성물 0.084g의 제2수율을 얻었다. 두 개의 분류물을 화합하고, 이들을 에테르 및 에탄올의 혼합물로 그리고 이어서 에테르로 호상한 뒤 건조시킨 뒤 목적물 0.316g을 수득했다.

NMR(DMSO, 60MHz) : 4.16ppm.(-0-CH₂-CO₂H) ALC 6.84ppm.(티아졸환의 양자).

[실시예 5]

7-[2-(2-아미아 4-티아졸릴) 2-하이드록시 카아보닐메틸옥시이미노아세트아미도] 3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

실시예 4에서 제조한 산 0.224g을 초산나트륨의 메탄올성 용액 1와 메탄올 2㎤에 교반하에 용해시키고, 이 용액을 진공-여과기로 여가시킨 뒤 메탄올로 헹구었다. 이를 진공하에서 약 1㎤까지 농축시키고 여기에 에탄올 5㎤를 부가했다. 나트륨염이 침전되었으며, 이것을 주위의 온도에서 10분동안 교반시키고, 진공-여과기로 여과시킨 다음 에탄올 및 에테르로 헹구었다. 건조시킨 뒤 생성물 200mg을 수득했다.

분석 : C₁₇H₁₅O₉N₅S₂Na₂: % 실측치 : 8.54

Na : % 계산치 : 8.46 Rf=0.3(10% 물을 함유하는 아세톤)

[실시예 6]

3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

A단계 : 시아노메틸 2-///시아노메틸/옥시/이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일)아세테이트, syn 이성체.

불활성 매체내에서, 2-/(하이드록시)이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일)초산, syn 이성체 12.9g, 중성탄산칼륨 9.12g, 건조 디메틸포름아미드 60㎤ 및 클로로아세토 니트릴 7.6㎤로 혼합하고, 교반시킨다.

이것을 응고시킨 후에 밀폐된 조건하에서 65시간 동안 방치시켰다. 이것을 물 750㎤, 노르말염산 130㎤ 및 에틸아세테이트 150㎤의 혼합물에 붓고, 교반시킨 뒤, 진공-여과기로 불용성물질을 여과하고, 에틸아세테이트로 헹굼 다음, 물로 세척시켰다. 다시 물 100㎤로 세척하고, 아세테이트 100㎤로 3회 추출하여 유기상을 건조시키고 진공-여과기로 여과한 뒤 헹구어서 건조시까지 농축시켜 잔류물을 얻었으며 에테르를 용출액으로 하여 실리카 위에서 크로마토그라피이 했다. 에테르를 제거하여 유상 형태의 목적물 8.69g을 수득했다.

NMR : CDCl₃60MHz

티아졸의 양자 : 6.8p.p.m.

트리틸의 양자 : 7.37p.p.m.

B단계 : 2-///시아노메틸/옥시/이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일)초산, syn 이성체.

A단계에서 수득한 생성물 8.69g을 디옥산 52㎤중에 넣었다. 이것을 얼음물중에서 냉각시키고, 여기에 노르말 수산화나트륨 17.1㎤를 20분이상 동안 적가했다. 이를 가열시키고, 2N 염산 10.5㎤를 부가하여 디옥산과 거의 전량의 물을 제거했다.

물 20㎤와 에테르 30㎤를 부가하고, 15분동안 교반시켜, 진공-여과기로 결정을 여과하고, 물과 에테르로 씻은 뒤 건조시켜 목적물 4.32g을 수득했다. 융점 : 180℃ (분해).

NMR : CDCl₃60MHz 6.7p.p.m. : 티아졸의 양자

4.7p.p.m. : 7.34p.p.m. : 트리틸의 양자

C단계 : 3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

불활성 매체내에서, 2-///시아노메틸/옥시/이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸4-일)초산, syn 이성체(B단계에서 제조) 1.875g과 건조 염화메틸렌 12㎤중의 7-아미노세팔로스포란산의 3차부틸에스테르 1.312g을 혼합했다.

이를 교반하고 여기에 건조 염화메틸렌 12㎤중의 디사이클로헥실카아보디이미드 960mg의 용액을 부가했다. 이 용액을 교반시키고 상온에서 1시간 45분 동안 방치한 다음에 진공-여과기를 사용하여 형성된 디사이클로헥실우레아를 여과하여 457mg을 유리시켰다.

여액을 건조시까지 농축시켜, 잔류물을 수득했으며, 용출액으로 염화메틸렌, 이어서 에테르를 사용하여 실리카 위에서 크로마토그라피 했다.

분류물을 충분히 회수하여, 에테르를 제거한 다음에 에테르에 용해시켰다. 결정화가 시작되었으며, 생성물은 얼음물 중에서 천천히 결정화되었다. 이를 진공-여과기로 여과하고, 에테르로 0℃에서 세척시킨 뒤, 호상화하여 건조시켜 목적물을 776mg 유리시켰다. 융점 : 180℃(분해)

NMR : 60MHzCDCl₃6.8p.p.m. : 티아졸환의 양자

4.9p.p.m. : 0-CH2-CN 7.31p.p.m. : 트리틸의 양자

[실시예 7]

3-아세톡시메틸-7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산 syn 이성체(트리플루오로아세테이트 형태).

실시예 6에서 수득한 생성물 779mg을 트리풀루오로초산 4㎤중에 도입했다. 이 혼합물을 분해될 때까지 교반하고 17분 동안 방치하여 이소푸로필에테르 40㎤에 부었다.

이것을 교반하고, 진공-여과기로 여과시킨 뒤 건조시켜 목적물 523mg을 유리시켰다.

[실시예 8]

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

실시예 7에서 수득한 트리플루오로아세테이트 523mg을 초산나트륨의 노르말메탄올성용액 2㎤중에 용해시켰다.

이 용액을 메탄올 6.6㎤로 희석시키고, 10분 동안 교반시킨 뒤 진공-여과기로 불용물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 건조시켜 원하는 나트륨염 226mg을 수득했다. 융점 : 약 200℃ (분해)

NMR : CDCl₃60MHz 6.86p.p.m. : 티아졸환의 양자.

4.98p.p.m. : 0-CH₂-CN 분석 : C₁₇H₁₅O₇N₆S₂Na

계 산 치 : C % 40.64; H % 3.01; Na % 4.57

실 측 치 : % 40.2; % 3.3; % 4.5

[실시예 9]

3차-부틸 2-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-///(아미노 카아보닐) 메틸/옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체

A단계 : 에틸 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-///(에틸카아복시)메틸/옥시/이미노/아세테이트, syn 이성체.

아르곤 존재하에 디메틸포름아미드 25㎤중에 에틸 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-/하이드록시이미노/아세테이트하이드로클로라이드 9.88g을 넣고 여기에 순수한 탄산칼륨 8.28g을 부가했다.

이 혼합물을 15분 동안 교반하고 이어서 메탄올 욕중에서 10분 동안 냉각시킨 뒤 얼음을 가하고, 여기에 에틸브로모아세테이트 11.2㎤를 5분 이상동안 적하한 후 교반하에, 그리고 불황성 매체하에서 자연스럽게 가열시켰다.

다음에 이것을 물 400㎤와 에틸아세테이트 80㎤의 혼합물에 경사하고, 교반시킨 후 80㎤로 두 번 세척하고, 에틸아세테이트 80㎤와 50㎤로 다시 추출했다.

유기상을 건조시키고, 진공-여과기로 여과하여 세척하고 건조시까지 농축시켰다.

이것을 에테르에 용해시키고 교반시켜 목적물을 결정화시켰다. 이를 진공-여과기로 여과하고 에테르로 세척한 뒤 건조시켜 목적물 7.54g을 유리시켰다. 융점 : 154℃

NMR, CDCl₃: 60MHz 6.55p.p.m. : 티아졸환의 양자

4.75p.p.m. : 0-CH₂-CO₂분 석 : C₃₀H₂₉O₅N₃S

계 산 치 : C % 66.28; H % 5.38; N % 7.73; S % 5.90.

실 측 치 : % 66.1; % 5.4; % 7.5; % 5.9.

B단계 : 에틸 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 아세테이트-2-이미노옥시-초산, syn 이성체.

불활성 매체내하에서, 그리고 얼음물 중량에서 A단계로부터 얻은 생성물 4.077g을 디옥산 11.3㎤중에 혼합시켰다. 이를 냉각시킨 후 수산화나트륨의 노르말 용액 8.25㎤를 20분 이상동안 도입했다.

이 혼합물을 냉각매질중에서 1시간 동안 방치하고 25℃에서 디옥산을 제거한 뒤 염산의 노르말 용액 9.75㎤를 부가했다. 이 혼합물에 에틸아세테이트 40㎤를 부가하고 교반시킨 후 세척시키고 에텔아세테이트 40㎤을 부가하고 교반시킨 후 세척시키고 에틸아세테이트로 다시 추출했다. 그 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공-여과기로 여과시킨 뒤 용매를 제거하고 에테르로 용해시킨 다음 결정화가 시작될 때 반시간 동안 교반시켜 결정을 형성시키고 진공-여과기로 이 결정들을 여과하여 에테르로 헹구고 건조시켜 목적물 3.462g을 수득했다. 융점=200℃

분석용 순수한 생성물을 다음과 같이 수득했다. :

수득된 생성물 400mg을 디옥산 1㎤중에 용해시키고, 이소푸로필 에테르 10㎤로 희석하고, 교반시키고 얼음물중에서 결정화시켜 진공-여과기로 여과한 다음 10% 디옥산을 함유하는 이소푸로필에테르 용액으로 세척시킨 뒤 이소푸로필에테르로 호상화를 끝낸 다음에 정제된 생성물 320mg을 유리시켰다.

NMR : 60MHZ CDCl₃

4.71 p.p.m. : -0-CH₂-CO₂

6.46 p.p.m. : 티아졸환의 양자.

C단계 : 에틸 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴)2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/아세테이트, syn 이성체.

블활성 매체하에서, 그리고 메탄올과 빙욕중에 B단계에서 제조한 에틸 2-(2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 아세테이트-2-이미노옥시초산 3.609g을 건조 테트라하이드로푸란 28㎤에 용해시킨 용액, 건조 염화메틸렌 21㎤ 및 순수한 N-메틸모폴린 0.77㎤의 혼합물을 도입했다.

이 혼합물을 분해시켜, -20℃의 욕중에서 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 0.91㎤를 적가했다. 이 온도에서 3분동안 교반시킨 다음에 -35℃까지 냉각하고, 과량의 기상암모니아를 부가하여 -30℃에서 15분 동안 교반시키고 이어서 상온에서 1시간 동안 교반했다.

이를 건조시까지 농축시키고 에탄올로 용해시킨 뒤 20분 동안 교반시킨 다음 진공-여과기로 형성된 결정들을 여과하여 에탄올로 헹군 다음에 건조시켜 목적물 3.33g을 수득했다. 융점 : 180℃.

NMR : CDCl₃60MHZ 6.63p.p.m. : 티아졸환의 양자

4.76 p.p.m. : 0-CH₂-CO₂분 석 : C₂₈H₂₆O₄N₄S

계 산 치 : C % 65.35; H % 5.09; S % 6.23.

실 측 치 : % 65.5; % 5.1; % 6.3.

D단계 : 2-(2-트리틸아미노 4-티아졸릴) 2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/초산, syn이성체.

C단계에서 얻은 생성물 3.5g을 디옥산 24㎤와 2N 수산화나트륨 6.8㎤에 도입했다. 이 혼합물을 상온에서 교반시키고 45분 동안 접촉시킨 후에 분석해서 나트륨염의 결정화가 일어남을 발견했다.

밀폐된 조건하에서 3시간 15분 동안 교반시켰다. 진공-여과기로 나트륨염을 여과하고 디옥산과 물(70 : 30) 그다음에 에테르로 씻어내고 건조시킨 다음에 나트륨염 1.81g을 유리시켰다. 이 염을 디메틸설폭사이드 5㎤에 용해시키고 여기에 염산의 노르말 용액 5㎤를 부가하고 침전시킨 다음에 결정화가 일어남을 발견했다. 이것을 물 70㎤로 희석시키고 20분 동안 교반시킨 뒤 진공-여과기로 여과한 다음 물로 씻어내고 건조시켜 목적물 13g을 수득했다. 융점=200℃.

NMR : CDCl₃60MHZ

4.58 p.p.m. : -0-CH₂-CO

6.66 p.p.m. : 티아졸환의 양자.

E단계 : 3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카오복실레이트, syn 이성체.

불활성 매체하에서 D단계에서 얻은 생성물 488mg과 건조 염화메틸렌 3㎤중의 7-아미노세팔로스포란산의 3차-부틸에스테르 328mg을 혼합했다. 이 혼합물에 상온에서 건조 염화메틸렌 3㎤중의 디시클로헥실카아보디이미드 240mg을 함유하는 용액을 부가했다.

이를 분석하여 결정의 출현을 관찰했다. 다시 2시간 동안 교반시키고 진공-여과기로 형성된 디사이클로 헥실우레아를 여과한 뒤 이것을 염화메틸렌으로 씻어내고 건조시켜 목적물 130mg을 수득했다.

건조시까지 농축시키고, 에틸아세테이트 에탄올 및 물(70 : 20 : 10)의 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카위에서 크로마토 그라피하여 목적물을 함유하는 분류물을 회수했다. 용매를 제거하고 에탄올 1㎤로 용해시키고 이어서 이소푸로필에테르 8㎤로 희석시켜 생성물을 침전시켰다. 진공-여과기로 침전물을 여과하고 이소푸로필에테르 및 에탄올(89-11)의 용액으로 헹구고 이소푸로필에테르로 호상화시킨 뒤 건조시켜 목적물 324mg을 수득했다.

NMR : CDCl³60MHZ

6.68 p.p.m : 티아졸의 양자.

[실시예 10]

아세톡시메틸 7-//2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/2-(2-아미노티아졸 4-일) 아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체(트리플루오로아세테이트 형태).

실시예 9에서 얻은 생성물 357mg을 트리플루오로초산 1.1㎤에 용해시켰다. 이 용액을 밀폐된 분위기 중에서 25분동안 방치시키고 이소푸로필에테르 11㎤를 부가하여 침전시켰다. 이 침전물을 진공-여과기로 여과하고 이소푸로필에테르로 씻은 다음 건조시킨 뒤, 목적물의 트리플루오로아세테이트 275mg을 수득했다.

[실시예 11]

3-아세톡시메틸 7-//2-///(아미노카아보닐/메틸/옥시/이미노/2-(2-아미노티아졸 4-일)아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체.

실시예 10에서 얻은 트리플루오로아세테이트 275mg을 메탄올중의 초산나트륨의 몰용액 1.2㎤에 용해시켰다. 이 용액은 메탄올 4㎤로 희석시켰다. 생성물이 침전되면 진공-여과기로 침전물을 여과하고 에탄올로 씻은 뒤 건조시켜 최종적으로 원하는 나트륨염 153mg을 수득했다. 융점 : 약 200℃(분해).

NMR : DMSO 90MHZ

4.4 p.p.m : =N-O-CH₂-CO

6.8 p.p.m. : 티아졸환의 양자.

[실시예 12]

3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-//(1-3차-부톡시카오보닐 1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

A단계 : 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-//(1-3차 부톡시카아보닐-1-메틸에틸)옥시/이미노/아세테이트, syn 이성체.

에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-/(하이드록시/)이미노/아세테이트하이드로클로라이드 9.88g과 건조 디메틸포름아미드 25㎤중의 중성탄산칼륨 8.28g을 혼합했다.

이를 -10℃ 중에서 10분동안 냉각시키고, 여기에 조악한 3차-부틸 2-브로모 2-메틸푸로피오네이트 19㎤를 3분동안 부가했다.

이를 가열시킨 다음에 16시간 동안 교반시켰더니 응고 현상이 관찰되었다. 이것을 증류수 400㎤와 에틸아세테이트 200㎤중에 부어넣고 교반시킨 뒤 경사하고, 물로 세척하여 에틸아세테이트 100로 2회 추출시키고 건조시킨 다음 진공-여과기로 여과하고 농축시켜 오일을 회수하고 여기에 석유 에테르 240㎤를 부가한 후 냉각시켰다.

여기에서 결정화가 일어났으며, 다시 반시간 후에도 진공-여과기로 여과하여 목적물 10.8g을 수득했다.

융 점 : 134℃

NMR : 60MHZ, CDCl³7.28 p.p.m : 트리틸의 양자.

6.71 p.p.m. : 티아졸의 양자. 분 석 : C₃₄H₃₇O₅N₃S

계 산 치 : C % 68.09; H % 6.22; N % 7,01 : S % 5.35.

실 측 치 : % 68.3; % 6.3; % 6.9; % 5.3.

B단계 : 2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-//(1-3차-부톡시카아보닐 1-메틸에틸)옥시/이미노/초산, syn 이성체.

1N 메탄올성 수산화칼륨 2㎤중의 A단계에서 제조한 생성물 1.2g과 메탄올 4㎤를 혼합했다. 이를 2시간동안 환류시키고 냉각시켜서 출발 생성물의 결정화를 관찰했으며, 이것을 390mg 회수했다.

그 다음에 이 생성물 810mg을 사포닌화시켰다. 건조시까지 그 여액을 농축시키고 디메틸포름아미드 1㎤와 염산(pH=2)의 정규수용액 2㎤를 부가했다. 이것을 교반시키고 여기에 물 10㎤와 약간의 염화메틸렌을 부가했다. 이 혼합물을 교반시키고 경사한 뒤 물로 세척하고 염화메틸렌으로 다시 추출시킨 후 유기상을 건조시키고 진공-여과기로 여과시킨 다음 오일이 수득될 때까지 여액을 농축시켰다.

이 농축물에 클로로포름 4㎤를 부가하고 에테르 30㎤로 희석했다. 이로부터 결정화가 일어났다. 이를 진공-여과기로 반시간 동안 교반시킨 후에 결정들을 여과했다. 그 다음에 에테르로 씻어내고 건조시켜 목적물 472mg을 유리시켰다. 융점 : 190℃

NMR : DMSO, 60MHZ

6.76 p.p.m. : 티아졸의 양자.

7.33 p.p.m. : 트리틸의 양자.

C단계 : 3차-부틸 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일)2-//(1-3차-부톡시카아브닐 1-메틸에틸)옥시/이미노아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실레이트, syn 이성체.

B단계에서 얻은 생성물 1.715g과 염화메틸렌 26㎤중의 7-아미노세팔로스포란산의 3차-부틸에스테르 984mg을 혼합했다.

이 혼합물을 용해시키기 위해 가열시킨 뒤 상온으로 냉각시키고 여기에 건조 염화메틸렌 6.6㎤중의 디사이클로헥실카아보디이미드 678mg을 부가했다. 이것을 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이로부터 디시클로 헥실우레아의 결정화가 관찰되었으며, 이 결정을 진공-여과기를 여과하여 268mg의 결정을 회수했다. 여액을 건조시까지 농축시키고 에테르로 용해시킨 다음 여기에 소량의 초산(pH 4까지)을 부가했다.

이것을 20분 동안 교반시키고 진공-여과기로 불용물을 여과시킨 뒤 에테르로 헹구어서 디사이클로헥실우레아 79mg을 수득했으며, 전체로 347mg을 수득했다.

에테르상을 건조시까지 농축시키고 에테르를 용출액을 사용하여 실리카컬럼으로 잔류물을 크로마토그라피하여 순수한 목적물 463mg을 회수했다.

Rf=0.7(전개제=에테르).

[실시예 13]

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-//(1-카아복시-1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체(트리플루오로아세테이트 형태)

실시예 12에서 얻은 생성물 432g을 순수한 트리플루오로초산 4.3㎤ 중에 도입하고 분해시킨 후 15분 동안 방치했다.

한편으로 교반하면서 이소푸로필에테르 43㎤로 희석하고, 진공-여과기로 불용물을 여과시킨 뒤 용매를 제거하고 이소푸로필에테르 50㎤로 다시 희석시킨 다음 진공 여과기로 형성된 불용물을 여과하고 이소푸로필에테르로 씻어내어 최종적으로 목적물의 트리플루오로아세테이트 173mg을 수득했다. Rf=0.5(용출액=물 10%를 함유하는 아세톤).

[실시예 14]

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸4-일) 2-//(1-카아복시 1-메틸에틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체

실시예 13에서 제조한 트리플루오로아세테이트 173mg과 메탄올 중의 초산나트륨 1M 용액 0.95㎤를 혼합했다. 이를 서서히 가열시킨 후 소량의 불용물을 여과하고 씻어내어 그 부피가 작아질 때까지 농축시킨 다음 에탄올 2.5㎤로 희석했다. 이로부터 목적물의 침전이 관찰되었으며, 이것을 여과시키고 다시 진공-여과기로 여과시킨 뒤 에탄올로 그 다음에 에테르로 세척시민 다음 건조시켜 목적물 77mg을 수득했다.

NMR : DMSO, 60MHZ 계산치 : C % 39.93 H % 3.35

6.75 p.p.m : 티아졸의 양자. 실측치 : % 39.5 % 3.6

분 석 : C₁₉H₁₉D₉N₅S₂Na₂

[실시예 15]

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-3차-부톡시카아보닐 메틸옥시이미노/아세틸/아미노 세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 디에틸아민염

A단계 : 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-이하드록시이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실산, 이성체의 디에틸아민염

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2/1-메틸 1-메톡시 에톡시/이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체 7.6g을 아세톤 30cm와 2N 염산 10㎤ 중에 용해시켰다.

이 용액을 상온에서 40분동안 교반시키고 이 교반액에 물 20㎤를 부가한 다음 감압하에서 30℃에서 아세톤을 제거했다. 에틸아세테이트 25㎤를 부가하고 경사시킨 후 재추출하고 물로 세척 건조시킨 다음 진공-여과한 뒤 이 여액에 디에틸아민 1㎤를 가하고 분쇄 냉각한 후 형성된 디에틸아민염을 진공-여과하여 에테르로 세척한 뒤 순수한 생성물 6g을 수득했다.

분 석 : C₃₇H₄₀O₇N₆S₂

계산치 : C % 60.30 H % 5.33 N % 11.10 S % 8.47

실측치 : % 60.5 % 5.7 % 10.9 % 8.2

NMR : CDCl₃, 60MHZ

6.63 p.p.m. : 티아졸의 양자

7.33 p.p.m. : 티아틸의 양자.

B단계 : 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-3차-부톡시카아보닐메틸옥시이미노/아세틸/아미노세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 디에틸아민염.

디에틸아민염을 염화메틸렌 중에 용해시킨 후 염산 수용액과 처리하고 건조 잔류물을 이소푸로필에테르로 용해시켜 상기의 A단계에 의해 제조한 상응하는 디에틸아민염으로부터 3-아세톡시메틸 7-//2-(2-트리틸아미노티아졸 4-일) 2-하이드록시이미노/아세틸/아미노 세파-3-엠 4-카아복실산 10.25g을 제조했다.

이 산을 10.25g을 염화메틸렌 225㎤에 용해시키고 여기에 증류수 150㎤를 가한 다음 신속하게 교반하면서 트리에틸아민 21㎤를 부가했다. 이로부터 유화액을 수득했다. 그 다음에 3차-부틸브로모 아세테이트 13.2㎤를 도입하고 이것을 20-25℃에서 3시간반 동안 교반시켰다. 이것을 15-20℃에서 2N 염산 90㎤로 산성화했다.

이것을 교반하고 경사시켜 증류수로 세척하고 세척수를 클로로포름으로 추출했다. 다시 이것을 건조시키고 진공-여과한 다음 염화메틸렌으로 씻어내고 건조시까지 농축시켜 갈색수지 14.85g을 수득했다.

이 수지를 에틸아세테이트 30㎤에 용해시키고 여기에 디에틸아민 1.65㎤를 20℃에서 서서히 부가했다. 이 용액을 이소푸로필에테르 60㎤가 들은 플라스크에 넣고 10분 동안 교반했다. 이들 20-25℃에서 30분 동안 교반시킨 다음에 진공-여과하고 에틸아세테이트 및 이소푸로필에테르(1 :2)의 혼합물 5㎤로 2회 씻은 다음에 이소푸로필 에테르로 세척하였다. 이것을 감압하에서 건조시켜 목적물 11.4g을 수득했다. 이 염을 에틸아세테이트 30㎤로 용해시키고 이 용액에 이소푸로필에테르 10%를 함유하는 에틸아세테이트 30㎤를 가했다.

이로부터 침전물이 형성되었는데 이것을 5분 동안 교반시키고 진공-여과했다.

갈색 잔류물이 얻어질때까지 이를 건조 농축시켰다. 다시 이것을 이소푸로필에테르 50㎤로 용해시키고 상온에서 1시간 동안 교반시킨 뒤 진공-여과한 다음에 이소푸로필에테르로 세척하였다. 이로부터 목적물 10.75g을 수득했다.

분석 : C₄₄H₅₀O₉N₆S₂

계산치 : C % 60.67 H % 5.78 N % 9.65 S % 7.36

실측치 : % 61.1 % 5.8 % 9.6 % 7.1

NMR : CDCl₃90MHZ

1.43 p.p.m. : 3차-부틸.

6.8 p.p.m. : 티아졸환의 양자.

[실시예 16]

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-카아복시메틸옥시이미노/아세틸아미노세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체(트리플루오로아세테이트 형태)

트리틀루오로초산 36㎤에 상기의 실시예 19에서 수득한 디에틸아민염 9g을 불활성 매체하에서 20-25℃에서 1분 이상 동안 부가했다. 이것을 불활성 매체하에서 15분동안 교반시키고 빙수욕으로 냉각시킨 다음 여기에 이소푸로필에테르 360㎤를 신속하게 도입했다.

이것을 15분동안 교반시키고 진공 여과한 뒤 이소푸로필에테르로 헹군 다음에 에틸에테르로 씻었다. 이것을 건조시켜 조악한 생성물 5.08g를 수득했다. 상이한 중량으로 정제를 행하여 생성물 8.28g을 얻었다.

이를 물 1%를 함유하는아세톤 33㎤로 15분 동안 호상화하고 황산 에테르 330㎤로 희석시킨 뒤 15분 동안 교반시키고 진공-여과하여 황산 에테르로 헹구었다. 이것을 건조시켜 목적물 7.03g을 수득했다.

이 생성물은 실시예 16에서 얻은 것과 동일했다.

[실시예 17]

다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다.

-7-/2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-카아브에톡시메틸옥시이미노 아세트아미노 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-카아복실산, syn, 이성체 500mg

-중성부형제 수용액 q.s.v. 5㎤

[실시예 18]

다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다.

-7-/2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시카아보닐메틸옥시 아미노아세트 아미노 /3-아세톡시메틸 세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 이나트륨염 500mg

-중상부형제 수용액. q.s.v. 5㎤

[실시예 19]

다음과 같은 성분으로 젤라틴캡슐제를 제조했다.

-7-/2-(2-아미노 4-티아졸릴) 2-하이드록시카아보닐메틸옥시 이미노아세트아미도 /3-아세톡시메틸세파-3-엠 4-아복실산, syn 이성체의 이나트륨염 250mg

-젤라틴 캡슐용 부형제 400mg

[실시예 20]

다음과 같은 성분으로 주사제를 제조했다.

3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-//(시아노메틸)옥시/아미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염. 500mg

-부형제 수용. q.s.v. 5㎤

[실시예 21]

다음과 같은성분으로 주사제를 제조했다.

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일) 2-///(아미노카아보닐)메틸/옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염.

500mg

-부형제 수용액. q.s.v. 5㎤

[실시예 22]

다음과 같은 성분으로 젤라틴캡슐제를 제조했다.

-3-아세톡시메틸 7-//2-(2-아미노티아졸 4-일)2-//(시아노메틸)옥시/이미노/아세틸/아미노/세파-3-엠 4-카아복실산, syn 이성체의 나트륨염. 250mg

-젤라틴교갑용 부형제 400mg

Claims (1)

1. 다음의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물을 얻고 이 화합물로 구조식(Ⅱ)의 화합물을 처리하여 구조식(I')의 생성물을 얻은 다음 이 생성물을 산 가수분해 및 가수소분해작용제, 및 티오우레아들로 이루어지는 그룹에서 선택된 하나, 또는 그 이상의 작용제로 처리하여 구조식(Ia)의 화합물을 얻거나, 다시 이 화합물을 염화시켜 구조식(Ib)와 같은 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴아세트아미도세팔로스포탄산의 옥심유도체의 제조방법.

   

   

   상기 구조식에서

   R₁은-CO₂R'₁기(여기에서 R'₁은 1-3탄소원자의 알킬기, 수소원자 또는 등가량의 알칼리 금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄 또는 유기 아민을 나타냄)

   또는 니트릴기, 또는 카바모일기-CONH₂를 나타내며,

   A는 수소원자, 혹은 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 등가량의 유기아미노염기를 나타내고, R'와 R"는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 탄소수 1-3인 알킬기를 나타내며,그룹은 syn위치에 있으며, R₁이 CO₂R'₁기 (R"₁는 수소원자)를 나타내는 경우, A는 수소이고, R₁이 CO₂R'₁기(R'₁는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 또는 유기아미노염기)를 나타내는 경우, A는 같은 알칼리금속, 알칼리금속, 마그네슘, 또는 유기아미노염기의 등가량이고,

   A'는 수소원자 또는 산가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 에스테르그룹을 나타내며,

   R₂는 산 가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거가능한 그룹이나 클로로아세틸기를 나타내며,

   R₃는 CO₂R"₁그룹(여기에서 R₁"는 탄소수가 1-3인 알킬기, 또는 산 가수분해나 가수소분해에 의해 용이하게 제거 가능한 에스테르 그룹임)이거나 니트릴기, 또는 카바모일기를 나타내며,

   R₄는 CO₂R₂"그룹(여기에서 R₂"는 수소, 또는 탄소수 1-3인 알킬기임)나 니트릴기, 또는 카바모일기 CONH₂를 나타내며,

   R₅는 CO₂R₃"그룹(여기에서 R₃"는 탄소수 1-3인 알킬기, 혹은 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 유기아미노 염기의 등 가량임)나 니트릴기, 또는 유기 아미노 염기를 나타내며,

   R₅가 CO₂R₃"그룹(R₃"는 등가량의 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노 염기)을 나타내는 경우.

   A"는 알칼리금속, 알칼리토금속, 마그네슘, 암모늄, 또는 유기 아미노염기의 등 가량이며,

   Hal은 할로겐 원자이다.