NO142710B - Fremgangsmaate til fremstilling av d-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid, hydroklorid - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av d-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid, hydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO142710B NO142710B NO743649A NO743649A NO142710B NO 142710 B NO142710 B NO 142710B NO 743649 A NO743649 A NO 743649A NO 743649 A NO743649 A NO 743649A NO 142710 B NO142710 B NO 142710B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxyphenyl
- chloride
- hydrochloride
- phosgene
- dioxane
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 21
- MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 MRFJAULKKHVIGF-OGFXRTJISA-N 0.000 claims description 13
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 2
- WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride Chemical compound NCC(Cl)=O WCBVOPMSONYWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJRVHUKWQWBRL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 SHJRVHUKWQWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyanilino)acetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=C(NCC(Cl)=O)C=C1 RXQUDZVKNQRCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 YLHCHEBQIHXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical class Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)=O ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEAGXQUAKGSSHK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropane-1,3-diol Chemical class OCC(CO)OC1=CC=CC=C1 IEAGXQUAKGSSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N molecular chlorine hydrochloride Chemical compound Cl[H].ClCl RTJNXKVJEDTNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en forbedret fremgangsmåte til. fremstilling av D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid-hydroklorid med formelen:
Det ovennevnte syreklorid,hydroklorid er et verdifullt acyleringsmiddel til fremstilling av antibakterielt virksomme nye cefalosporinderivater med strukturformelen:
og lett spaltbare estere og farmasøytisk tålbare salter herav.
De ovennevnte farmasøytisk tålbare salter omfatter de ikke-toksiske karboksylsyresalter, f.eks. ikke-toksiske metall-salter, som natrium-, kalium-, kalsium og aliminiumsaltet, ammo-niumsaltet og -saltene med ikke-toksiske aminer, f.eks. trialkyl-aminer, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-g- fenetylamin, 1-efen-
amin, N,N<1->dibenzyletylendiamin, N-alkylpiperidin og andre aminer, som har vært anvendt for å danne salter av penicilliner.
Til de farmasøytisk tålbare salter hører også de ikke-toksiske syreaddisjonssalter (aminsalter), f.eks. salter med mineral-
syrer, som saltsyre, hydrobromidsyre, hydrojodidsyre, fosfor-
syre, svovelsyre og salter med organiske syrer, som maleinsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, ravsyre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, ascorbinsyre og eplesyre.
Ovennevnte lett spaltbare estere omfatter estergrupper
som kan fjernes ved metoder, f.eks. kjemisk eller enzymatisk hydrolyse som ikke fører til noen nedbrytning av betydning av den resterende del av cefalosporinmolekylet. Eksempler på
egnede estere omfatter de som er omhandlet i US-patent nr.
3.284.451 og 3.249.622 samt britiske patenter nr. 1.229.453
og 1.073.530. Spesielt foretrukkede estere er pivaloksyloksy-
metyl-, acetoksymety1-, metoksymetyl-, acetonyl- og fena-cylestere.
Det nevnte syreklorid er også verdifullt som mellom-produkt til fremstilling av andre aktive penicilliner og cefalosporiner, f.eks. p-hydroksyampicillin.
Fremstillingen av syreklorid-hydroklorider fra 2-fenyl-glycin og fenyl-substituerte 2-fenylglyceriner ved anvendelse av reagenser, så som fosforpentaklorid og tionklorid, har vært omtalt i litteraturen. Disse 2-fenylglycylklorid-hydroklorider er av spesiell verdi som acyleringsmidler for 6-aminogruppen i 6-aminopenicillansyre eller 7-aminogruppen i 7-aminopenicillansyre eller eller derivater herav for fremstilling av semisyn-tetiske penicilliner og cefalosporiner med 2-fenylglycininside-kjeder. Når de ovennevnte kjente metoder har vært forsøkt på 2-fenylglyceriner med en hydroksysubstituent i fenylringen, har det imidlertid vist seg at kloridhydrokloridproduktene fremstilles i lave utbytter og med liten renhet. De fremstilte forbindelser har videre vist seg å ha liten fysiskkrys-tallinske egenskaper, at de ikke er egnet til bruk for kommersiell fremstilling av penicilliner og cefalosporiner.
Den omhandlede fremgangsmåte til fremstilling av det ønskede klor-hydroklorid er praktisk anvendelig og ftfrer til høyt utbytte og høy renhetsgrad. Videre viser det seg at de ved den omhandlede fremgangsmåte fremstilte krystallinske pro-dukter har de fysiske egenskaper, som er nødvendig for effektiv utvinning fra reaksjonsblandingen, god oppbevaringsstabilitet og til bruk i kommersiell målestokk ved fremstilling av semi-syntetiske penicilliner og cefalosporiner.
Mer spesielt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse
en fremgangsmåte til fremstilling av D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid-hydroklorid med formelen:
• og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man il) omsetter D- (-).-2-(p-hydroksyf enyl) glycerin med et overskudd av fosgen under oppvarming i et vesentlig vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel som er dioksan, acetonitril eller tetrahydrofuran, for dannelse i oppløs-ning av anhydridet med formelen: (2) fjerner overskytende fosgen fra reaksjonsblandingen, (3) tilsetter overskudd av gassformet HC1 til den av-kjølte reaksjonsblanding, og (4) utvinner det ønskede D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl) glycylklorid-hydroklorid. En foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte til fremstilling av D(-)-2-(p-hydroksfenyl)glycylklorid-hydroklorid er karakterisert ved at man (1) omsetter D-(-)-2-(p-hydroksfenyl)glycin med en partik-kelstørrelse mindre enn 75 ym med minst 1,6 mol fosgen pr. mol D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin i det vesentlige vannfri dioksan under oppvarming i kortest mulig tid, som er nødvendig for dannelse av anhydridet med formel:
(2) fjerner overskudd av fosgen fra reaskjonsblandingen så
hurtig som mulig etter dannelse av anhydridet,
(3) tilsetter et stort overskudd av gassformet HC1 til re-aks jonsblandingen ved en temperatur i intervallet fra 0 til 5°C i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne D-(-)-2-(-hydroksyfenyl)-glycylklorid-hydroklorid, og (4) utvinner produktet fra reaksjonsblandingen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan belyses ved hjelp følgende reaksjonsskjema:
Det fremgår av reaksjonsskjemaet at fremgangsmåten innebærer dannelsen av et N - karbaoksyanhydrid (Leuch<1>s anhydrid) ved om-setning av p-hydroksyfenylglycinet med fosgen og etterfølgende omdannelse av anhydridet til det ønskede syreklorid-hydroklorid ved behandling med gassformet hydrogenklorid.
Mellomproduktet, Leuch's anhydrid, har vist seg gradvis å bli nedbrudt i nærvær av fosgen, og for oppnåelse av de største utbytter er det derfor fordelaktig at reaksjonen mellom fosgen og p-hydroksyfenylglycin går så hurtig som mulig etter dannelse av anhydrid-mellomproduktet.
Aminosyren, dvs. D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin og fosgen omsettes i et vannfritt inert organisk oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler er slike vannfrie organiske oppløs-ningsmidler som
(1) er i det vesentlige kjemisk inerte overfor p-hydroksyfenyl-glycin og fosgen. (2) er oppløsningsmidler for mellomproduktet, Leuch<1>s anhydrid, og (3) er i det vesentlige ikke-oppløsningsmidler for slutt-produktet syreklorid,hydrokloridet.
Som oppløsningsmiddel anvendes som nevnt dioksan, acetonitril eller tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsnings-middel for oppnåelsen av de største utbytter er dioksan, da det utover de ovennevnte egenskaper har et tilstrekkelig høyt kokepunkt til at reaksjonsblandingen kan oppvarmes til de ned-enfor omtalte foretrukne temperaturer. Et i det vesentlige vannfritt oppløsningsmiddel anvendes, da fosgen er følsomt for fuktighet. Det foretrekkes å anvende oppløsningmidlet met et fuktighetsinnhold mindre enn eller lik 0,2 %, fortrinnsvis med et fuktighetsinnhold mindre enn eller lik 0,01 %.
For oppnåelse av de størst mulige utbytter gjøres re-aks jonshastigheten under fosgen-tilsetningstrinnet størst mulig ved passende justering av faktorer, som partikkelstørrelse og konsentrasjon av p-hydroksyfenyl-glycin, temperatur av re-aks jonsblandingen og konsentrasjon av tilsetningshastighet av fosgen. D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycinet formales og siktes fortrinnsvis til en findelt tilstand, således at overflate-arealet blir øket. De beste resultater er oppnådd når p-hydrok-syf eny lg lycin har en partikkelstørrelse mindre enn 200 mesh, hvilket vil si at aminosyren er således formalt at mindre enn 3 % holdes tilbake på en 200 mesh sikt. Overskudd av fosgen anvendes for å senke reaksjonstiden. Fosgenet anvender fortrinnsvis en mengde på minst 1-6 til 2,0 mol pr. mol aminosyre. Tilsetningen av fosgen til p-hydroksyfenyl-glycinet fø-rer til en eksoterm reaksjon. For å øke reaksjonshastigheten og nedsette nedbrytningen foretrekkes det imidlertid at reaksjonsblandingen omrøres og at varme tilføres. De mest hen-siktsmessige resultater er oppnådd når fosgenet tilsettes så hurtig som mulig med oppvarming til ca. 60 til ca. 80°C i den minst mulige tid, som er nødvendig for dannelse av anhydridet. Anvendelse av hurtig fosgentilsetning og høyere temperaturer
på ca. 60 til ca 80°C i korte tidsrom, f.eks. 5 min., viser seg å være særlig fordelaktig for oppnåelse av gode utbytter når reaksjonen utføres i stor målestokk. De beste resultater er oppnådd når det anvendes en temmelig konsentrert suspensjon av aminosyre, mest foretrukket er en konsentrasjon på ca. 10 g aminosyre pr. 80-100 ml oppløsningsmiddel.
Fullstendig oppløsning av aminosyren viser en fullstendig reaksjon under fosgen-tilsetningstrinnet. Reaksjonen kan også følges ved passende metoder, f.eks. tynnsjiktskromatografi for bestemmelse av den minste reaksjonstid som er nødvendig for dannelse av anhydridet. Ved anvendelse av de ovenfor omtalte foretrukne reaksjonsbetingelser kan det fremstilles praktisk talt kvantitative utbytter av anhydrid.
Da det viser seg at Leuch's anhydrid gradvis nedbrytes
i nærvær av fosgen, som nevnt ovenfor, fjernes overskudd av fosgen, fortrinnsvis så hurtig som mulig etter avslutning av fos-
gentilsetningstrinnet. Egnede metoder til fjerning av fos- • gen omfatter skylling med tørr nitrogengass og fjerning med vakuum. -
F«5r tilsetning av det gassformede HC1, har det vist seg fordelaktig, men ikke nødvendig, å fjerne en del av det organiske oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved konsentrering i vakuum. Oppløsningen kan konsentreres, således at man fortrinnsvis fjerner inntil maksimalt ca. 50 til 60 % av det opprinnelige oppløsningsmiddelvolum. Da klorid-hydro-kloridproduktet vanligvis er i det minste delvis oppløselig i oppløsningsmiddelet for reaksjonen, har det vist seg ønske-lig å tilsette et anti-oppløsningsmiddel innen HCl- tilsetningstrinnet for å maksimere utvinningen av det krystallinske produkt. Egnede anti-oppløsningsmidler omfatter inerte organiske væsker, som klorererte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform eller etylenklorid og aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, xylen eller toluen. De mest foretrukne anti-oppløsningsmidler er toluen og metylenklorid. Særlig gode resultater oppnås når reaksjonsblandingen i dioksan konsentreres til et volum på inntil ca. 50 til ca 60 % av det opprinnelige volum, og tilstrekkelig toluen eller metylenklorid som anti-oppløsningsmiddel tilsettes, således at det fåes en oppløsning med et dioksan:anti-oppløsningsmiddel-volum til volumforhold på ca. 7:3.
Til omdannelse av mellomproudktet, Leuch's anhydrid, til det ønskede klorid-hydrokloridprodukt tilsettes overskudd av gassformet hydrogenklorid. Til økning av oppløse-ligheten av HCl avkjøles anhydrid-oppløsningen, fortrinnsvis til en temperatur i intervaller fra ca. 0 til ca. 5°C. De beste resultater er blitt oppnådd med dioksan som oppløs-ningsmiddel når det anvendes et stort overskudd av HCl, således at dioksanet blir fullstendig protonisert. Hvis en utilstrekkelig mengde HCl anvendes, kan det dannes et solvat av syreklorid-hydroklorid. Dette solvat kan anvendes til in situ å acylere 6-amino- eller 7-aminogruppen i en penicil-lin- eller cefalosporinkjerne, men har vist seg å ha liten oppbevaringsstabilitet. Som følge derav omdannes eventuelt
•dannet solvat til det ikke-solvatiserte syreklorid ved metoder som
(1) ytterligere forgassing med ekstra HCl, eller
(2) frafiltrering av solvatet og gjennomslemming i tørr
> metylenklorid.
Utvinningen av (p-hydroksyfenyl)glycylklorid ut-føres ved hjelp av vanlige metoder. Under eller etter HC1-tilsetningen tilsettes fortrinnsvis podningskrystaller av det ønskede produkt for å fremme krystallisering. Forløpet ) av HCl-tilsetningstrinnet kan følges ved periodevis prøving med tynnsjikskromatografi inntil det viser seg omdannelse ved syreklorid-hydrokloridet. Når tilstrekkelig HCl er blitt tilsatt, heves oppløsningens temperatur gradvis til værelsestemperatur, således at det kan skje langsom krystal-i lisering og dannelse av det ønskede krystallinske produkt i tett fase. Avkjøling av krystalloppslemmingen bør unngås for å hindre solvatdannelse.
Det krystallinske produkt frafUtreres, utvaskes, f.eks. med toluen, dioksan, metylenklorid og tørkes for oppnåelse av utbytter på inntil ca. 95 % godt produkt, når de foretrukne reaksjonsbetingelser følges. D-(-)-(p-hydoksyfenyl)glycylkloridet kan anvendes til acylering av 6-amino- eller 7-aminogrupper i 6-aminope-niccilansyre eller 7-aminopenicillansyre eller derivater herav, f.eks. derivater av 7-aminocefalosporansyre, hvori
acetoksygruppen er erstattet av andre nukleofile grupper ved hjelp av metoder kjent fra litteraturen.
De følgende eksempler skal illustrere, men ikke be-grense oppfinnelsen. Metylisobutylketon forkortes til MIBK, og tetrahydrofuran til THF. "Skellysolve B" er en petro-leumseterfraksjon med kokepunkt 60-80°C bestående av i det vesentlige n-heksan.
Eksempel 1.
Fremstilling av D- (-)- 2- ( p- hydroksyfenyl) glycylklorid- hydroklorid.
10,0 g (rundt 0,06 mol) D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl) glycin ble oppslemmet i 100 ml dioksan. Oppslemmingen ble omrørt og COC^ (fosgen) ble tilsatt mens oppslemmingens
o
temperatur ble holdt ved 50-58 C. C0C12 ble tilsatt i løpet, av tilsammen 3,5 timer. Det fremkom en gul oppløsning. Oppløsningen ble renset med nitrogen for å fjerne overskudd av COC^- Gassformet HCl ble boblet gjennom opppløsningen
i 2,5 timer. Oppløsningen ble omrørt og en liten mengde for-tynnet med noe eter til oppnåelse av noen krystaller, som ble satt til hovedporsjonen som podekrystaller. Oppløsningen ble omrørt ved 20-25°C i 16 timer. Den resulterende oppslemming av krystallinsk D-(-)-2-(p-hydroksfenyl)glycyl-hydroklorid
ble filtrert for å oppsamle produktet. Filterkaken ble vasket med dioksan og metylenklorid og tørket deretter i vakuumeksikator over P205" Utbyttet av titelproduktet var 7,3. IR-spektra viste at det oppnås rent produkt.
Syrekloridanalyse:
Syreklorid - 98,6 %
Fri COOH - intet
Fri'HCl - intet.
Eksempel 2.
Fremstilling av mono- dioksansolvat av D-(-)- 2-( p- hydroksyfenyl) glycylklorid- hydroklorid. 20 g D- (-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin ble oppslemmet
i 200 ml dioksan. Gassformet fosgen ble tilsatt i løpet av denne periode til en temperatur på ca. 50°C. Den gule opp-løsning og nærvær av en enkelt sone ved tynnsjikskromatografi (TLC) viste at reaksjonen var avsluttet. Oppløsningen ble renset med N2 og avkjølt til ca. 6°C. Gassformet HCl ble tilsatt i ca. 130 min. og temperaturen holdt mellom -3°C og 6°C. Podekrystaller ble satt til oppløsningen ca. 90 min. etter begynnelsen av HCl-tilsetningen. Oppløsningen fikk lov til å varmes opp til ca. 15°C og omrørt natten over. En tykk oppslemming av krystaller ble dannet. Systemet ble langsomt satt under vakuum, hvorpå HCl ble fjernet. Oppslemmingen ble omrørt ved værelsestemperatur i adskillige timer, filtrert, vasket med dioksan og metylenklorid og tørket i en vakuumeksikator over ^2^5' som 9a 2 6,4 g hvitt produkt.. Produktet ble funnet å være monodioksansolvatet av D-(-)-<2->
(p-hydroksyfenyl)glycylklorid-hydroklorid.
Analyse: Syreklorid = 62 %
COOH = 4,5
Fri HCl = 0,4
Dioksan = 29,5
Eksempel 3.
Fremstilling av acetonitrilsolvat av D-(-)- 2-( p- hydroksyfenyl)-glycylklorid- hydroklorid.
10,0 g D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin ble oppslemmet
i 100 ml acetonitril. Oppslemmingen ble omrørt og fosgen tilsatt i løpet av en periode på ca. 25 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet deretter til ca. 46°C under fortsatt tilsetning av COCI2 i ytterligere 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt til ca. 1 C og omrørt i ca. 15 min. Oppløsningen fikk deretter lov til å varmes opp til værelsestemperatur og ytterligere C0C12 ble tilsatt under oppvarming til 46°C inntil det var blitt anvendt en total mengde på 193 g COC^. Overskudd av COCI2 ble fjernet ved rensning med N2 og oppløsningen av kjølt. Gassformet HCl ble tilsatt, og oppløsningen podet med krystaller av p-hydroksyfenylglycylklorid HCl. Etter HCl-tilsetning i 5,7 5 timer ved 4-6°C ble det tilsatt 25 ml acetonitril og de dannede krystaller begynte å oppløse seg. Reaksjonsblandingen ble omrørt i adskillige timer, podet og krystaller dannet. Blandingen ble omrørt natten over, filtrert, vasket med acetonitril og metylenklorid og tørket, hvilket ga 4,2 g. IR viste at produktet var acetonitrilsolvatet av D-(-)-2-(p-hydroksfenyl)glycylklorid-hydroklorid. Analyse ved gassvæskekromatografi (G.L.C) viste 15,6 % acetonitrilinnhold, hvilket stemmer godt overens med den teoretiske prosentdel på 15,6 for .solvatet.
Eksempel 4.
Fremstilling av D-(-)- 2-( p- hydroksyfenyl)- glycylklorid- hydroklorid under anvendelse av findelt aminosyre.
10,0 g D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin med en par-tikkelstørrelse på mindre enn 200 mesh ble oppslemmet i 100 ml .dioksan. Fosgen ble tilsatt i 10 min. og deretter ble reak-, sjonsblandingen oppvarmet til 64°C under ytterligere fosgentilsetning, inntil det var blitt anvendt en mengde på 1,8 mol COCl^ pr. mol aminosyre. Etter avsluttet reaksjon og ut-driving av oversky tende C0C12 ble oppløsningen konsentrert under vakuum. Toluen (25 ml) ble tilsatt og oppløsningen bragt til et volum på 80 ml med dioksan. Oppløsningen ble avkjølt og ble tilsatt langsomt gassformet HCl i ca. 1 time. Podekrystallene ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt og fikk lov å varme seg opp til værelsestemperatur. Etter fortsatt omrøring i adskillige timer ble krystallene frafiltrert, vasket og tørket over ^ 20s som ga H' 65 g (87,5 %) av titelproduktet.
Eksempel 5.
Fremstilling av D-(-)- 2-( p- hydroksyfenyl) glycylklorid- hydroklorid under anvendelse av 2, 0 mol fosgen pr. mol aminosyre.
100 g D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin, sorterte under 200 mesh, ble oppslemmet i 1000 ml dioksan. C0C12 ble tilsatt i løpet av 15. min. (123 g) og blandingen oppvarmet til ca. 62°C inntil reaksjonen ved TCL viste seg å være i det vesentlige fullstendig. Overskudd av C0C12 ble fjernet med N2, og oppløsningen konsentrert under vakuum til et volum på ca. 550 ml. Til denne konsentrerte oppløsning ble det satt 250 ml toluen. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C og gassformet HCl (190 g) ble langsomt boblet gjennom ved 0-5°C i 2 timer. Etter omrøring ved 3°C i 20 min. ble reaksjonsblandingen podet og omrørt i adskillige timer ytterligere for dannelse av en tett oppslemming. Oppslemmingen ble filtrert, vasket med dioksan-toluen og metylenklorid og tørket over P2°5 ^or dannelse av 112 g (84,2 %) av titelproduktet.
Eksempel 6.
Fremstilling av D-(-)- 2-( p- hydroksyfenyl) glycylklorid- hydroklorid .
A. Fremstilling av Leuch<1>s anhydrid av D-(-) av D-(-)-2-(p-hydroksyfenylglycin.
100 g D-(-) -2-(p-hydroksyfenyl)glycin (klassert, således at mindre enn 3 % var tilbake på en 200 mesh sikt) ble .oppslemmet i 1000 ml dioksan. Fosgen ble tilsatt i 25 min. under oppvarming til ca. 80°C, hvorpå det fremkom en orange-farvet oppløsning. Overskudd av fosgen ble fjernet ved la-boratorie-vakuum og reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum til et volum på ca. 420 ml. Dioksan ble tilsatt for å gi et volum på 500 ml. TCL viste at kun Leuch<1>s anhydrid var tilstede i reaksjonsblandingen.
B. Fremstilling av klorid-hydroklorid under anvendelse av metylenklorid-dioksan-blandet oppløsningsmiddel.
Til 125 ml av Leuch's anhydridoppløsning fra trinn A ble det satt 62 ml metylenklorid og 13 ml dioksan. Opp-løsningen ble omrørt, avkjølt til 5°C og 50 g gassformet HCl tilsatt i løpet av en periode på 40 min. ved 0-6°C. Etter omrøring og poding ble det dannet en oppslemming av krystal-, ler. Reaksjonsblandingen fikk lov til å varme seg opp til værelsestemperatur og omrørt natten over. Krystallene ble vasket to ganger med 200 ml dioksan-metylenklorid og 300 ml metylenklorid og tørket i en vakuumeksikator over £2^5 som ga 28,4 g av titelproduktet (85,5 % utbytte).
Analyse:
Syreklorid = 9 2,9 %
Fri COOH = 2,6 %
Fri HCl = 0,6 %
Dioksan = 1,06 %
C. Fremstilling av klorid-hydroklorid under anvendelse av toluen-dioksan-blandet oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåten fra del B ble gjentatt med den unn-tagelse av 62 ml metylenklorid ble erstattet av 65 ml toluen. Det fremstiltes 28,7 g (86,7 % utbytte) tørt produkt, som ved IR karakteriseres som å være det ønskede klorid-hydroklorid .
Analyse:
Syreklorid = 9 3,9 %
Fri COOH = 3,6 %
Fri HCl = 0,5 %
D. Fremstilling av klorid-hydroklorid via dioksansolvat.
Til 125 ml av Leuch's anhydrid-oppløsning fra trinn A ble det satt 12 ml dioksan og 65 ml toluen. Oppløsningen
.ble avkjølt til 0°C og 26 g HCl ble tilsatt i løpet av 30 min. periode ved 2°C. Etter at oppløsningen var omrørt og oppvarmet til yærelsestemperatur, ble det dannet en tung oppslemming av krystaller, som ved mikroskopisk undersøk-
, else ble funnet å være nåler av dioksansolvatet av D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glyeylklorid HCl. Ytterligere 60 g gassformet HCl ble tilsatt da temperaturen var gradvis senket til 7°C og man kunne se at solvatkrystallene ble oppløst. Etter poding ble det dannet de ønskede klorid-hydroklorid-i krystaller, og etter filtrering, vasking og tørking ble
det fremstilt 29,7 q (89,5 % utbytte) produkt. IR viste
lite eller intet COOH og god
Analyse:
Syreklorid = 90,4 %
, COOH = 4,4%
HCl = 1,4 %
Dioksan = 1,49 %
Eksempel 7.
Fremstilling av D- (-)- 2- ( p- hydroksyfenyl) glycylklorid- hydro-( klorid under anvendelse av langsom HCl- tilsetning og tiok-san- toluen- blandet oppløsningsmiddel.
Til 125 ml av Leuch<1>s anhydridoppløsning fremstilt ifølge eksempel 6A, ble det satt 13 ml dioksan og 70 ml toluen. Oppløsningen ble omrørt, avkjølt til 0°C og tilsatt ved 0-3°C gassformet 50 g HCl i løpet av en 75 min. periode. Etter omrøring og podning av den avkjølte oppløsning ble det dannet en tett oppslemming av krystaller, som deretter ved filtrering, vask og tørking ga 31,3 g (95,5 % utbytte) rent klorid,hydroklorid-produkt.
Analyse:
Syreklorid = 9 2,3 %
COOH = 5,9 %
HC1 = 1, 6 i
Dioksan = 1,12 'i
Eksempel 8.
Fremstilling av D- (-)- 2-( p- hydroksfenyl) glycylklorid- hydroklorid under anvendelse av dioksan oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåten fra eksempel 7 ble gjentatt med unntag-else av at (1) 10 ml dioksan ble tilsatt i stedet for blan- • ding av dioksan og toluen, (2) 70 g gassformet HCl ble anvendt i stedet for 50 g, og (3) oppløsningen ble tilført gass i ca. 3 timer i stedet for i 75 min. Det ble fremstilt 22,7 g (68,5 % utbytte) tørt produkt, som ved IR ble identi-fisert til å være det ønskede klorid-hydroklorid.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av D-(-)-2-(p-hydrok-syf enyl) glycylklorid , hydroklorid , me■ < formeler!:
karakterisert ved at'
(1) D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin omsettes med et overskudd av fosgen under oppvarming i et i det vesentlige vannfritt, inert organisk oppløsningsmiddel som er dioksan, acetonitril eller tetrahydrofuran, til dannelse, i oppløsning, av anhydridet med formelen: 5(2) overskudd av fosgen fjernes fra reaksjonsblandingen, (3) overskudd av gassformig HCl tilsettes til den av-kjølte reaksjonsblanding, og (4) det ønskede D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycylklorid-hydroklorid utvinnes. ^2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin med en partikkel-størrelse mindre enn 75 pm omsettes med minst 1,6 mol fosgen pr. mol D-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)glycin i det vesentlige vannfri dioksan under oppvarming fra 60 til 80°. i løpet av kortest ^mulig tid, som er nødvendig for dannelse av anhydridet med
formelen:
(2) overskudd av fosgen fjernes fra reaksjonsblandingen så hurtig som mulig etter dannelse av an^yO.ritlet,
(3) et stort overskudd av gassformig HCl settes til reaksjonsblandingen ved en temperatur i intervallet fra 0 til 5°C i et tidsrom som er tilstrekkelig til å danne D-(-)-2-(p-hy-droksyf enyl) glycylklorid,hydroklorid, og
(4) produktet utvinnes fra reaksjonsblandingen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US31834072A | 1972-12-26 | 1972-12-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO743649L NO743649L (no) | 1974-06-27 |
| NO142710B true NO142710B (no) | 1980-06-23 |
| NO142710C NO142710C (no) | 1980-10-01 |
Family
ID=23237764
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO743649A NO142710C (no) | 1972-12-26 | 1974-10-10 | Fremgangsmaate til fremstilling av d-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid, hydroklorid |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS5652024B2 (no) |
| KR (1) | KR780000197B1 (no) |
| AR (4) | AR203636A1 (no) |
| AT (1) | AT331397B (no) |
| BE (1) | BE808924A (no) |
| BG (3) | BG21601A3 (no) |
| CH (1) | CH602760A5 (no) |
| DD (2) | DD116602A5 (no) |
| DE (1) | DE2364192A1 (no) |
| ES (3) | ES421707A1 (no) |
| FR (2) | FR2211216B1 (no) |
| GB (3) | GB1460916A (no) |
| HU (2) | HU167560B (no) |
| IL (3) | IL50774A (no) |
| IN (1) | IN139259B (no) |
| LU (1) | LU69080A1 (no) |
| NL (1) | NL7317715A (no) |
| NO (1) | NO142710C (no) |
| OA (1) | OA04655A (no) |
| RO (1) | RO66051A (no) |
| SE (2) | SE7512971L (no) |
| SU (1) | SU576948A3 (no) |
| ZA (1) | ZA739607B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907667A (en) * | 1973-08-22 | 1975-09-23 | Gulf Research Development Co | Process for producing a lubricating oil from a residue feed |
| NZ179268A (en) * | 1974-12-13 | 1978-04-28 | Bristol Myers Co | Derivative of cephalosporin c, the preparation of certain cephalosporins |
| NL162387C (nl) * | 1977-09-06 | 1980-05-16 | Gist Brocades Nv | Werkwijze voor het bereiden van 6-(d-alpha-amino-p- -hydroxyfenylacetamido)penicillanzuur. |
| ATA308979A (de) * | 1979-04-25 | 1982-01-15 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von (d)-phenylglycylchlorid hydrochloryd-derivaten |
| EP0084611A1 (en) * | 1979-04-25 | 1983-08-03 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | Crystalline, solvate-free D-(-)-4-hydroxy-phenylglycyl-chloride hydrochloride |
| JPS6128429A (ja) * | 1983-10-21 | 1986-02-08 | Kazuo Ogata | 均質機の分割式均質装置 |
| IT1186778B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-16 | Lark Spa | Cefatrizina glicerolo solvato cristallino e procedimento per la sua preparazione |
| JPH01152718U (no) * | 1988-04-13 | 1989-10-20 | ||
| CN103772414B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-03-09 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种制备丙二醇头孢曲嗪的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1159449B (de) * | 1961-03-22 | 1963-12-19 | Gruenenthal Chemie | Verfahren zur Herstellung von 6-Acylaminopenicillansaeuren und deren Salzen |
| IL38099A (en) * | 1970-12-17 | 1976-01-30 | Smith Kline French Lab | 3-heterocyclyl thiomethylcephalosporins |
| IE36346B1 (en) * | 1971-05-11 | 1976-10-13 | R & L Molecular Research Ltd | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| CA1076560A (en) * | 1972-06-14 | 1980-04-29 | Smith Kline And French Canada Ltd. | 3-heterocyclic thiomethylcephalosporins |
-
1973
- 1973-01-26 KR KR7302301A patent/KR780000197B1/ko active
- 1973-12-20 ZA ZA739607A patent/ZA739607B/xx unknown
- 1973-12-20 BE BE139122A patent/BE808924A/xx unknown
- 1973-12-21 ES ES421707A patent/ES421707A1/es not_active Expired
- 1973-12-21 GB GB2336876A patent/GB1460916A/en not_active Expired
- 1973-12-21 DE DE2364192A patent/DE2364192A1/de active Pending
- 1973-12-21 DD DD183918*A patent/DD116602A5/xx unknown
- 1973-12-21 GB GB3961874A patent/GB1460915A/en not_active Expired
- 1973-12-21 DD DD175628A patent/DD110664A5/xx unknown
- 1973-12-21 GB GB5933273A patent/GB1460914A/en not_active Expired
- 1973-12-22 HU HUBI486A patent/HU167560B/hu unknown
- 1973-12-22 HU HUBI495A patent/HU169451B/hu unknown
- 1973-12-25 IL IL50774A patent/IL50774A/en unknown
- 1973-12-25 IL IL43913A patent/IL43913A/en unknown
- 1973-12-25 SU SU7301985257A patent/SU576948A3/ru active
- 1973-12-26 OA OA55088A patent/OA04655A/xx unknown
- 1973-12-26 BG BG27705A patent/BG21601A3/xx unknown
- 1973-12-26 BG BG27704A patent/BG21233A3/xx unknown
- 1973-12-26 IN IN2808/CAL/73A patent/IN139259B/en unknown
- 1973-12-26 BG BG25355A patent/BG21234A3/xx unknown
- 1973-12-26 AR AR251682A patent/AR203636A1/es active
- 1973-12-26 JP JP14419473A patent/JPS5652024B2/ja not_active Expired
- 1973-12-26 FR FR7346352A patent/FR2211216B1/fr not_active Expired
- 1973-12-27 CH CH1818173A patent/CH602760A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-27 AT AT1083073A patent/AT331397B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-27 NL NL7317715A patent/NL7317715A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-27 LU LU69080A patent/LU69080A1/xx unknown
-
1974
- 1974-01-16 RO RO7477301A patent/RO66051A/ro unknown
- 1974-07-17 JP JP49081222A patent/JPS5953277B2/ja not_active Expired
- 1974-07-17 JP JP49081221A patent/JPS5912661B2/ja not_active Expired
- 1974-07-17 JP JP49081220A patent/JPS5191282A/ja active Pending
- 1974-10-10 NO NO743649A patent/NO142710C/no unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257700A patent/AR205560A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257702A patent/AR205561A1/es active
- 1975-02-20 AR AR257701A patent/AR203896A1/es active
- 1975-07-01 FR FR7520631A patent/FR2267307B1/fr not_active Expired
- 1975-11-18 SE SE7512971A patent/SE7512971L/xx unknown
- 1975-11-18 SE SE7512972A patent/SE404692B/xx unknown
-
1976
- 1976-02-05 ES ES444926A patent/ES444926A1/es not_active Expired
- 1976-02-05 ES ES444927A patent/ES444927A1/es not_active Expired
- 1976-10-27 IL IL50774A patent/IL50774A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| US7071329B2 (en) | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate | |
| NO143834B (no) | Gassfilterelement. | |
| SU633483A3 (ru) | Способ получени цефалоспориновых производных в виде син-изомера или смеси син- и антиизомеров, или их солей | |
| NO142710B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av d-(-)-2-(p-hydroksyfenyl)-glycylklorid, hydroklorid | |
| US4258195A (en) | Novel thiol esters and process for preparing cephalosporin compounds using same | |
| DK149129B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)alfa-amino-alfa-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillansyre hydrat eller salte deraf | |
| KR0140887B1 (ko) | 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노아세타미도]-3-세펨 화합물의 제조방법 | |
| CA1052769A (en) | Process for preparing cefazolin | |
| NO148920B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fenyl-glycylklorid-hydroklorid-derivater | |
| DK164061B (da) | Solvat af et cephalosporin-mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadant solvat | |
| GB2257703A (en) | Acylation of 7 - amino-cephems | |
| US4247461A (en) | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate | |
| JPS5858341B2 (ja) | カガクテキホウホウ | |
| KR800001419B1 (ko) | 염화 2-(p-하이드록시페닐) 글라이실·염산염의 제조방법 | |
| NO148376B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser | |
| JPS62174082A (ja) | ７−（２−アジドメチルフエニルアセトアミド）−セフアロスポリン化合物 | |
| JP2595605B2 (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| US4304909A (en) | Process for producing 7-(D(-)-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl)-.DELTA.3 -cephem-4-carboxylic acid and a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| EP0745603B1 (en) | Process for p-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
| NO158942B (no) | 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner. | |
| JPH0128035B2 (no) | ||
| SU361571A1 (ru) | Способ получения з-окси-з-метил-7- аминоцефалоспоринов | |
| JP2004002451A (ja) | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法 | |
| KR790001175B1 (ko) | 7-아미노 세팔로스포란산 및 그 유도체의 에스테르의 제조방법 |