NO158942B - 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner. - Google Patents
7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158942B NO158942B NO85851437A NO851437A NO158942B NO 158942 B NO158942 B NO 158942B NO 85851437 A NO85851437 A NO 85851437A NO 851437 A NO851437 A NO 851437A NO 158942 B NO158942 B NO 158942B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- aminocephalosporine
- cephalosporines
- compounds
- therapeutically effective
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- -1 near neutral state Chemical compound 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-sulfanylidene-2h-tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1N=NN=C1S UOTQEHLQKASWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083555 sodium cephalothin Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner med formelen
hvor R er hydrogen eller metyl eller en ikke-toksisk, fysiologisk spaltbar ester eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.
Forbindelsen er kjennetegnet ved at den har formelen
eller en ester eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Når det gjelder sluttproduktets terapeutiske virkning henvises det til omtale i stamsøknaden nr. 752983, blant annet på sidene 6, 26, 27, 28 og 32.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen
eller et salt eller en lett hydrolyserbar ester derav, med en forbindelse med formelen
eller et salt derav.
Omsetningen av 7-aminocephalosporansyren med tiolen med formelen kan utføres i løsning, såsom i vann eller vandig aceton, ved en temperatur på minst romtemperatur, fortrinnsvis i intervallet fra ca. 50-100°C i nærvær av en svak base såsom natriumhydrogenkarbo-nat, f.eks. nær nøytral tilstand, såsom ved en pH på ca. 6. Et overskudd av tiolen foretrekkes fortrinnsvis. Reaksjonsproduktet kan f.eks. isoleres ved forsiktig surgjøring av reaksjons-blandingen, etterfulgt av ekstraksjon med et organisk løsnings-middel som ikke er blandbart med vann.
De omtalte salter omfatter de ikke-toksiske karboksyl-syresalter av cephalosporinforbindelsene, herunder ikke-toksiske metallsalter såsom med natrium, kalium, kalsium og aluminium, ammoniumsaltet og de substituerte ammoniumsalter, f.eks. salter av ikke-toksiske aminer såsom trialkylaminer som trietylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-beta-fenetylamin, 1-efenamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-lavere-alkyl-piperidin, f.eks. N-etyl-piperidin og andre aminer som har vært anvendt for å danne salter med benzylpenicillin, dessuten de ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav (dvs. aminsalter), herunder mineralsyre-addisjonssalter såsom hydrogenkloridet, hydrogenbromidet, hydro-genjodidet, sulfatet, sulfamatet og fosfatet og de organiske syreaddisjonssalter såsom maleatet, acetatet, citratet, oksa-latet, succinatet, benzoatet, tartratet, fumaratet, maleatet, mandelatet eller askorbatet.
Estre av 7-aminocephalosporansyre fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter. En særlig god fremgangsmåte er den som er kjent fra US-patentskrift 3.284.4 51, hvorved natriumcefalotin forestres ved omsetning av den tilsvarende aktive klor- eller bromforbindelse, f.eks. fenacylbromid, klor-aceton, klormetyleter, pivaloyloksymetylklorid (også benevnt klormetylpivalat) og acetoksymetylklorid, hvoretter tienyleddik-syre-sidekjeden fjernes enzymatisk slik som beskrevet i samme patentskrift, eller kjemisk som ifølge US-patentskrift 3.575.970 og i Journal of Antibiotics, XXIV, 811, 767-773 (1971). En annen god fremgangsmåte består i at trietylaminsaltet av 7-aminocephalosporansyre omsettes direkte med den aktive halogenforbindelse slik som iføgle britisk patentsøknad 1.229.453.
Når det gjelder fremstilling av utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av mellomproduktet ifølge oppfinnelsen og anvendelse av mellomproduktet for fremstilling av slutt-produktet henvises det til stamsøknaden, nr. 752983.
Fremstilling av mellomproduktet ifølge oppfinnelsen er be-lyst i det etterfølgende eksempel.
Eksempel
a) 1 karboksymetyl- 5- merkaptotetrazol
Til en løsning av 5 g (0,043 mol) l-metyl-5-merkaptotetrazol i 150 ml eter ved -7°C ble det i løpet av 5 minutter tilsatt 60 ml (0,096 mol) 1,6 M n-butyllitium i heksan under kraftig om-røring og under nitrogen. Blandingen ble omrørt i h time, og dens temperatur fikk stige til romtemperatur (20°C) i løpet av 2 timer. Til denne blanding ble det tilsatt 25 g tørt karbondi-oksyd. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, hvorved det ble dannet et hvitt bunnfall som ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og løst i 50 ml vann. Løsningen ble surgjort til pH 2 med 6 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann og deretter avdampet ved 60°C ved 15 mm Hg, hvorved det ble oppnådd et hvitt fast stoff. Det faste stoff ble løst i 50 ml kloroform og kokt med tilbakeløp og avkjølt til 5°C. 3,7 g hvitt, krystallinsk bunfall ble oppsamlet. Etter tørking under vakuum ved 56°C i 24 timer hadde dette et smeltepunkt på 167-170°C.
Analyse for C3H4N402S:
Beregnet: C:22,50; H: 2,52; N: 34,98.
Funnet; C:22,69; H: 2,69; N: 36,66.
IR- og NMR-spektrene stemte med strukturen.
b 7- amino- 3-( l- karboksymetyltetrazol- 5- yl- tiometyl)- 3
cephem- 4- karboksylsyre
Til en suspensjon av 1 g (0,0625 mol) l-karboksymetyl-5-merkaptotetrazol og 1,7 g (0,0625 mol) 7-aminocephalosporansyre i 50 ml 0,1 M fosfatbuffer (pH 6,4), som ble holdt på 55°C under nitrogen, ble det tilsatt små porsjoner på 1,1 g natriumhydrogen-karbonat. Løsningen ble omrørt i 4 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med vann og til slutt med aceton, hvorved det ble oppnådd 2,3 g råprodukt i form av et fast stoff. Dette faste stoff ble oppslemmet i 25 ml tetrahydrofuran, og konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis inntil løsningen var klar. Løs-ningen ble behandlet med karbon, filtrert og inndampet i 15 minutter ved 30°C til 10 ml. Det krystallinske produkt ble oppsamlet ved filtrering og lufttørket over natten, hvorved det ble oppnådd 660 mg, smp 170°C under dekomponering.
Analyse for cnHi2N6°5S2 :
Beregnet: C:35,45; H: 3,25; N: 22,57.
Funnet; C:37,63; H: 3,64; N: 20,94.
IR- og NMR-spektrene stemte med strukturen.
Claims (1)
- 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner med formelenhvor R er hydrogen eller metyl,eller en ikke-toksisk, fysiologisk spaltbar ester eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, karakterisert ved at den har formeleneller en ester eller et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50299174A | 1974-09-03 | 1974-09-03 | |
| US05/590,971 US4297489A (en) | 1974-09-03 | 1975-06-27 | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| NO752983A NO152509C (no) | 1974-09-03 | 1975-09-01 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporinforbindelser |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851437L NO851437L (no) | 1976-03-04 |
| NO158942B true NO158942B (no) | 1988-08-08 |
| NO158942C NO158942C (no) | 1988-11-16 |
Family
ID=40193517
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO76762751A NO152699C (no) | 1974-09-03 | 1976-08-09 | 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner virksomme cephalosporiner |
| NO85851437A NO158942C (no) | 1974-09-03 | 1985-04-11 | 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO76762751A NO152699C (no) | 1974-09-03 | 1976-08-09 | 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner virksomme cephalosporiner |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (2) | NO152699C (no) |
-
1976
- 1976-08-09 NO NO76762751A patent/NO152699C/no unknown
-
1985
- 1985-04-11 NO NO85851437A patent/NO158942C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO152699C (no) | 1985-11-06 |
| NO762751L (no) | 1976-03-04 |
| NO152699B (no) | 1985-07-29 |
| NO158942C (no) | 1988-11-16 |
| NO851437L (no) | 1976-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4369313A (en) | Intermediates for use in the preparation of cephalosporin antibiotics | |
| EP0124889A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen | |
| JPS6157316B2 (no) | ||
| NO147916B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser. | |
| JPS6124396B2 (no) | ||
| DK148796B (da) | Cephalosporansyrederivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af andre cephalosporansyrederivater | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| US4217450A (en) | Imidazoledicarboxylic acid substituted cephalosporin derivatives | |
| IL50774A (en) | Preparation of D -) - () p - hydroxyphenyl (- glycyl chloride hydrochloride | |
| NO158942B (no) | 7-aminocephalosporinforbindelse for anvendelse som utgangsmateriale ved fremstilling av terapeutisk virksomme cephalosporiner. | |
| CA1104561A (en) | 7-[(sulfomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
| NO763600L (no) | ||
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4943631A (en) | Process for cephem compounds | |
| KR830001969B1 (ko) | 6―｛D―(―) α-(4―에틸-2. 3-디옥소-1 피페라지노카보닐아미노) 페닐(또는 하이드록시페닐)아세트아미도 페니실란산 및 그 염의 제조방법 | |
| US4160086A (en) | 3-Heterocyclicthio-7-α-carboxy 2-aryl acetamido cephalosporanic acid | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| JP2867438B2 (ja) | セファロスポリン化合物の製造法 | |
| NO752217L (no) | ||
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
| EP0325183A2 (en) | Method for the production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| US3715347A (en) | Process for acetylation | |
| EP0212923A2 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CH627756A5 (en) | Process for the preparation of 3-acyloxymethylcephem compounds |