KR800001419B1 - 염화 2-(p-하이드록시페닐) 글라이실·염산염의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

염화 2-(P-하이드록시페닐) 글라이실·염산염의 제조방법

본 발명은 하기 구조식의 유용한 아실화제를 제조하는 신규방법에 관한 것이다.

상기 산염화물 염산염은 신규 3-티올화-7-아실아미도 세팔로스프란산 유도체의 제조 및 기타 활성있는 페닐실린류 및 세팔로스포린류, 예를 들어 P-하이드록시암피실린의 제조에 바람직한 아실화제이다.

오염화인과 염화티오닐과 같은 시약을 사용하여 2-페닐글라이신과 페닐-치환된 2-페닐글리신류로 부터 산염화물의 염산염을 제조하는 방법은 문헌에 보고되어 있다.

상기 염화 2-페닐글라이신 염산염은 반합성 페니실린이나 2-페닐글라이신 측쇄를 갖는 세팔로스포린의 제조시 6-아미노 페니실란산이나 7-아미노페니실란산 또는 그들의 염에 있어 6-아미노기 또는 7-아미노기에 대한 아실화제로서 상당히 가치가 있다. 상술한 공지의 기술방법은 페닐고리에 하이드록시 치환기를 갖는 2-페닐글라이신들을 사용하여 시도되어 왔으나, 산염화물의 염산염 생성물의 수득율이 낮고, 순도가 낮은 상태로 제조됨이 발견되었다.

더욱이 제조된 생성물은 페니실린류와 세팔로스포린의 상업적인 제법에 사용하기에는 부적당한 빈약한 물리적 결정성특성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.

본 발명의 한가지 목적은 페닐고리에 하이드록시 치환기를 가진 염화 2-페닐글리실 염산염을 제조하는 새롭고 진보된 방법, 즉 상술한다면 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 클로라이드염산염을 제조하는 신규의 진보된 방법을 제공해 주는 데 있다.

본 발명은 상기 필요한 산염화물 염산염을 고수율, 고순도로 제조하기 위한 실질적인 방법을 제공하여 준다. 또한, 본 발명에 의해 제조된 결정형 생성물은 그 반응 혼합물로부터 효율적으로 회수하고 안정하게 저장하며, 반합성 페니실린과 세팔로스포린류를 제조하는데 있어서, 상업적 규모의 용도에 필요한 물리적 성질을 가짐이 밝혀졌다.

특히, 본 발명은 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 제법을 제공하는데, 이 방법은 다음의 연속 단계로 이루어져 있다. 즉,

(1) D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신과 과량의 포스겐을 적당한 거의 무수상태의 불활성유기용매 내에서 가열 반응시켜, 다음 구조식의 무수물을 용액상태로 형성시키는 단계.

(2) 그 반응 혼합물로부터 과량의 포스겐을 제거시키는 단계

(3) 그 냉각된 반응 혼합물에 과량의 염화수소 가스를 첨가하는 단계

(4) 소기의 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염을 회수하는 단계

본 발명의 한가지 바람직한 구체적인 예는, 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 제법인데, 이 방법은 다음의 연속 단계로 이루어져 있다. 즉,

(1) 200메쉬 이하의 입자크기를 갖는 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리이신과 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신 매몰당 최소한 포스겐 1.6몰을 필요로 최소시간 동안 거의 무수상태인 디옥산중이서 가열 반응시켜, 다음 구조식의 무수물을 만드는 단계.

(2) 무수물이 형성된 후 가능한 신속하게 포스겐을 그 반응 혼합로부터 제거하는 단계

(3) 충분한 시간동안 약 0-5℃의 온도범위에서 그 반응 혼합물에 과량의 염화수소 가스를 가하여 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염을 만드는 단계

(4) 반응 혼합물로부터 생성물을 회수하는 단계

본 발명은 다음의 공정도에 의해 나타낼 수가 있다.

상기 공정도로부터 그 과정은 P-하이드록시페닐글라이신과 포스겐과의 반응에 의한 N-카르복시무수물(로이치씨 무수물)의 형성 및 가스상의 염화수소 처리에 의해 그 무수물을 희망하는 산염화물의 염산염으로 전환시키는 것을 포함하고 있다.

중간 물질인 로이치씨 무수물은 포스겐 존재하에 점차적으로 분해된다는 것이 밝혀졌으며, 따라서 포스겐과 P-하이드록시페닐 글라이신간의 반응을 신속하게 진행시키고 무수물 중간체가 형성된 다음에는 과량의 포스겐을 신속히 제거시키는 것은 최대의 수득율을 얻는데 유리하다.

D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신과 같은 아미노산과 포스겐은 무수상태의 불활성 유기용매내에서 반응시킨다.

적당한 용매로는,

(1) P-하이드록시페닐 글리신과 포스겐에 대해 화학적으로 거의 불활성이고,

(2) 로이치씨의 무수물인 중간물질을 위한 용매 및 (3) 염화물 염산염의 최종 생성물을 위한 거의 비용매인 무수상태의 유기용매들이다.

적당한 용매들의 예로는 디옥산, 아세토니트릴 및 테트라하이드로 푸란이 있다. 최대의 수득율을 얻기 위한 바람직한 용매는 디옥산이다. 왜냐하면, 상기의 성질 외에 이것의 비점은 반응 혼합물을 아래 설명하는 바와 같이 소기의 온도로 가열시키기에 충분하기 때문이다.

포스겐이 습기에 민감하기 때문에 거의 무수상태의 용매가 사용된다.

수분함량이 ≤0.02%인 물 가장 바람직하게는 ≤0.01%의 수분함량을 갖는 용매를 사용하는 것이 좋다.

최대 수득율을 얻기 위해서는 P-하이드록시페닐 글라이신의 농도 및 입자의 크기, 반응혼합물의 온도, 포스겐의 첨가농도와 첨가속도와 같은 인자를 적절히 조절하여 포스겐 첨가단계의 반응속도를 극대화시켜준다.

D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신을 분해하고 체질해서 표면적을 늘리는게 좋다.

P-하이드록시페닐 글리신이 200메쉬 이하의 입도를 가질 때, 즉 아미노산이 200메쉬채 위에서 3% 이하가 남도록 분쇄될 때 가장 훌륭한 결과를 얻게 되었다. 반응시간을 단축시키기 위해 포스겐은 과량을 사용한다.

포스겐은 아미노산 매몰당 적어도 1.6 내지 2.0몰의 양으로 사용하는 것이 좋다. P-하이드록시 페닐글라이신에 포스겐을 첨가하면 발열반응이 일어난다. 그러나, 반응속도를 증가시키고 분해를 줄이려면 반응 혼합물을 교반하고, 가열하는 것이 좋다. 무수물을 만드는데 소요되는 최소한의 시간에 약 60-80℃로 가열하면서 신속하게 포스겐을 첨가할 때 가장 좋은 결과를 얻게 되었다. 포스겐을 신속하게 첨가하고 5분 정도의 단시간에 약 60-80℃의 고온을 사용하면, 대규모로 반응에서 좋은 수득율을 얻는데 특히 유익하다는 것이 밝혀졌다. 가장 좋은 결과는 아미노산의 적당히 농축된 현탁액을 사용할 때, 가장 바람직하게는 용매 80-100ml당 아미노산 약 10g의 농도일 때 나타나게 되었다.

아미노산의 완전한 용해는 포스겐 첨가 단계에서 반응이 완결되었음을 가리키는 것이다. 이 반응은 무수물을 형성하는데 필요한 최소반응 시간을 측정하기 위해 적당한 기술, 예를들면, 틴레이어크로마토그라피에 의해 역시 검사할 수 있다,

상기한 바람직한 반응조건을 사용함으로써, 무수물의 정량적 수득이 실제적으로 이루어진다.

앞에서 설명한 바와 같이, 포스겐의 존재하에 로이치씨의 무수물은 점차적으로 분해됨으로 과량의 포스겐은 포스겐 첨가단계가 끝난 후에 될 수 있는 한 신속하게 제거시키는 것이 좋다.

포스겐을 제거시키기 위한 적당한 방법에는 건조질소가스에 의한 세정과 진공회수법이 포함된다.

염화수소 가스를 첨가하기 전에 유기용매의 일부를 진공 농축에 의해 제거시키는 것이 좋으나, 이러한 것은 필수적인 것은 아니다. 원래의 용매의 체적을 최대 약 50-60%까지 제거시킴이 바람직하므로 용액을 농축시킬 수도 있다. 일반적으로, 염화물 염화수소 생성물은 반응용매 중에서 최소한 부분적으로 용해되므로 결정형 생성물의 회수를 극대화하기 위하여 염화수소 첨가단계 이전에 항용제(antisolvent)를 첨가시키는 것이 바람직하다는 것이 알려졌다.

적당한 항용제에는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 메틸렌디클로라이드 등의 염화 탄화수소와 벤젠, 크실렌 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 같은 불활성 유기용매가 포함된다. 가장 바람직한 항용제는 톨루엔과 염화메틸렌이다. 더욱이 디옥산반응 혼합물이 원체적의 약 50-60%까지의 체적으로 농축될 때 가장 유익한 결과가 생기게 되는데 디옥산과 항용제의 체적대 체적비율을 약 7대 3인 용액을 만들기 위해 충분한 톨루엔 또는 염화 메틸렌을 가한다.

로이치씨의 무수물 중간체를 희망하는 염화물 염산염 생성물로 전환시키기 위하여 과량의 염화수소가스를 가한다. 그 염화수소의 용해도를 증가시키기 위해서는 그 무수 용액을 약 0-5℃의 온도 범위까지 냉각시키는 것이 좋다. 디옥산에 완전히 첨가시키기 위하여 아주 과량의 염화수소를 사용할 때 가장 좋은 결과를 얻었다. 만약에 염화수소의 사용량이 불충분하면 염화물염산염의 솔베이트(solvate)가 형성될 수 있다.

이것은 페니실린이나 세팔로스포린 핵에 6 또는 7-아미노기를 아실화 시키는데 그대로 사용될 수 있으나 저장시 불안정하다.

(1) 부가적인 염화수소로 더욱 가스 처리하거나,

(2) 그 솔베이트를 여과해내고 건조한 염화메틸렌에서 다시 슬러리로 만드는 것이 좋다.

염화(P-하이드록시페닐)글라이실 염산염의 회수는 공지의 방법으로 수행한다. 염화수소를 첨가하는 중이나 또는 그 후에 희망하는 생성물의 종정을 첨가하여 결정화를 일으키는 것이 좋다. 염화수소 첨가단계의 진행은 염화물 염산염으로 전환되었다는 것이 나타날 때까지 틴레이어 크로마토그라피로 주기적으로 시험하여 행하게 된다. 충분한 염화수소를 가한 후에 느린 결정화와 소기의 고밀도의 결정형 생성물이 형성되도록 실온으로 서서히 가온되도록 한다. 솔베이트 형성을 피하기 위해서 결정 슬러리를 냉각시키는 일을 해서는 안된다.

그 결정형 생성물을 여과 세척(예컨대, 톨루엔, 디옥산, 염화메틸렌 등으로)하여 건조시키고 바람직한 반응조건이 뒤따를 경우에는 좋은 수득율인 약 95% 이상인 수득율로 생성물을 얻게 된다.

염화 D-(-)-2-(P)-하이드록시페닐) 글라이실 염산염은 6-아미노 페니실란산이나 7-아미노페니실란산 또는 그 유도체(예를들면, 아세톡시기가 문헌상에서 알려진 방법에 의해 치환된 7-아미노 세팔로스포란산의 유도체)의 6-또는 7-아미노기기를 아실화시키는데 사용되기도 한다.

[실시예 7]

염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리실염산염의 제법.

염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리신 10.0g(약 0.06몰)을 디옥산 100ml에 녹여 슬러리를 만들었다.

그 슬러리를 교반하고 슬러리의 온도를 50-58℃로 유지시켜 주면서 COCl₂(포스겐)을 통과시켰다.

COCl₂는 전체 3.5시간 동안 통과시켰다. 황색의 용액을 얻었다.

그 용액을 질소로 세정하여 과량의 COCl₂를 몰아내었다. 염화수소 가스를 2.5시간동안 그 용액에 불어 넣었다. 그 용액을 교반하고, 그 소량을 에테르로 희석시켜서 종정으로서 그 뱃치에 가한 결정체를 얻었다.

그 용액을 20-25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 결과 생긴 결정형 염화 D-(-)-2-P-하이드록시페닐 글리실염산염의 슬러리를 여과하여 그 생성물을 모았다. 그 여과 고형물을 디옥산 및 염화 메틸렌으로 세척한 다음, 진공 데시 케이터내의 오산화인위에서 건조시켰다. 표제화합물의 수득량은 7.3g이었다 적외선 스펙트럼의 결과, 훌륭한 생성물이 생긴 것을 알았다.

산 염화물 분석

산 염화물=98.6% 유리COOH=없음 유리HCl=없음

[실시예 8]

염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리실 염산염의 모노디옥산 솔베이트의 제법.

D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리신 20g을 디옥산 200ml에 녹여 슬러리를 만들었다. 3.75시간 동안 포스겐 가스를 통과시키고 그 기간동안 반응혼합물의 약 50℃의 온도로 가열시켰다. 황색 용액 및 린레이어 크로마토그라피(TLC)에 의해 단일 영역만이 존재함은 그 반응이 완결되었음을 나타내는 것이다. 그 용액을 질소로 세정하고 약 6℃로 냉각시켰다. 염화수소 가스를 약 130분 동안 가하고, 그 온도를 -3℃ 및 6℃ 사이로 유지시켰다. 염화수소를 가하기 시작한지 약 90분 후에 종정을 그 용액에 첨가시켰다. 그 용액을 약 15°로 가온하고 일야 교반하였다. 무거운 결정 슬러리가 생성되었다. 그 계를 서서히 진공하에 두어 염화소수가 제거되게 하였다. 그 슬러리를 수시간동안 실온에서 교반하고 여과하여 디옥산 및 염화메틸렌으로 세척한 다음, 진공대시케이터 내의 오산화인 상에서 건조시켰더니 26.4g의 백색 생성물이 생겼다. 그 생성물은 표제의 물질임이 밝혀졌다.

분석 :

산염화물=62% COOH=4.5% 유리염산=0.4% 디옥산=29.5%

[실시예 9]

염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 아세토니트릴 솔베이트의 제법.

D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신 10.0g을 아세토니트릴 100ml에 녹여 슬러리를 만들었다.

그 현탁액을 교반하여 약 25분 동안 포스겐을 가하였다. 이때, 그 반응 혼합물을 다시 2시간 동안 계속 COCl₂를 가하면서 약 46℃로 가열시켰다. 그 용액을 약 1℃로 냉각시키고, 약 15분 동안 교반하였다. 다음에 그 용액을 실온으로 가온되도록 방치해두고, 46℃로 가열하면서 총 193g의 COCl₂가 사용될 때까지 COCl₂를 더 첨가하였다. 질소로 세정하여 과량의 COCl₂를 제거하고, 그 용액을 냉각시켰다.

염화수소 가스를 가하고, 염화 P-하이드록시 페닐글리실·염화수소의 결정을 사용하여 종정을 가하였다. 4-6℃에서 5.75시간 동안 염화수소를 가한 다음에, 아세토니트릴 25ml를 가했더니 형성된 결정이 녹기 시작하였다. 그 반응 혼합물을 수시간동안 교반하고, 종정을 가하여 결정을 생성시켰다. 그 혼합물을 일야 교반한 다음, 여과하고 아세토니트릴 및 염화 메틸렌으로 세척건조하여 4.2g을 얻었다. 적외선 스펙트럼은 그 생성물이 표제의 물질임을 나타내었다. 기체 액체 크로마토그라피(GLC)에 의하여 분석하면, 그 용매화합물의 이론적인 백분율과 완전히 일치하는 15.6%의 아세토니트릴을 함유하고 있음을 나타내었다.

[실시예 10]

미세한 아미노산을 사용하여 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실·염산염을 제조하는 방법.

200메시 이하의 입자크기를 가진 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신 10.0g을 디옥산 100ml에 녹여 슬러리를 만들었다.

10분 동안 포스겐을 통과시킨 다음 아미노산 메몰당 전체 1.8몰의 COCl₂를 사용하게 될 때까지 포스겐을 더욱 가하면서 그 반응 혼합물을 가열시켜 64℃로 되게 하였다. 그 반응이 완결되고 과량의 COCl₂를 몰아낸 후에 그 용액을 진공하에서 농축시켰다. 톨루엔(25ml)를 가하고 디옥산을 사용하여 그 용액의 체적이 80ml로 되게 하였다. 그 용액을 냉각시키고 거의 1시간 동안 염화수소가스를 통과시켰다. 종정을 가하고 반응혼합물을 교반하여 실온으로 가온시켰다. 수시간동안 계속 교반시킨 다음, 그 결정을 여과하고, 세척하여 오산화인 위에서 건조시켰다.

상기 표제의 생성물 11.65g(87.5%)을 얻었다.

[실시예 11]

아미노산 매몰당 포스겐 2.0몰을 사용하여 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실염을 제조하는 방법.

200메쉬 이하의 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신 100ml을 디옥산 1000ml에 녹여 슬러리를 만들었다. 약 15분 동안 COCl₂을 가하고, (123g) 반응이 완전히 끝났다는 것이 TLC에 의해 나타날 때까지 그 반응 혼합물을 약 62℃로 가열하였다. 질소를 사용하여 과량을 COCl₂를 제거시키고, 진공하에서 그 용액을 약 550ml의 체적이 되도록 농축시켰다. 이 농축용액에 톨루엔 250ml를 가하였다. 그 용액을 5℃로 냉각시키고, 0-5℃에서 2시간동안 염화수소 가스를 서서히 불어 넣었다. 3℃에서 20분간 교반한 후에 그 반응 혼합물에 종정을 가하고, 수시간동안 더 교반하여 무거운 슬러리를 형성시켰다. 그 슬러리를 여과하여 디옥산-톨루엔과 염화메틸렌으로 세척한 다음, 오산화인 위에서 건조시켜 표제의 생성물 112g(84.2%)을 생성시켰다.

[실시예 12]

염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 제법.

(A) D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이신의 로이치 무수물의 제조

D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글리이신(3% 이하가 200메쉬체 위에 남았다)

100g을 디옥신 1000ml에 녹여 슬러리를 만들었다. 약 80℃까지 가열시키면서 25분간 포스겐을 가하였더니 오렌지색 용액이 생겼다. 실내진공으로 과량의 포스겐을 제거하고 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 그 체적이 약 420ml가 되게 하였다. 디옥산을 가하여 체적율 500ml로 되게 하였다. 디옥산에 의해 반응 혼합물 중에는 로이치의 무수물만이 존재함을 알게 되었다.

(B) 염화메틸렌-디옥산 혼합용매를 사용하여 염화물 염산염을 제조하는 방법

단계 A에서의 로이치씨 무수물 125ml에 염화메틸렌 62ml와 디옥산 13ml을 가하였다. 그 용액을 교반하여 5℃로 냉각시키고, 0-6℃에서 40분 이상 염화수소가스 50g을 가하였다. 교반하여 종정을 가한 다음 결정 슬러리를 생성시켰다. 그 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 방치하고 일야 교반하였다. 그 결정을 디옥산-염화메틸렌 200ml와 염화메틸렌 300ml로 2회 세척하고, 진공데시케이터에 있는 오산화인 위에서 건조시켜 표제의 생성물 28.4g(85%)을 얻었다.

분석:

산염화물=92.9% 유리 COOH=2.6%

유리 HCl=0.6% 디옥산=1.06%

(C) 톨루엔-디옥산 혼합용매를 사용하는 염화물 염산염의 제조

단계 B의 방법을 반복하였다. 다만, 기기에서 사용한 염화메틸렌 62ml 대신에 톨루엔 65ml을 사용하였다. 적외선 분석에 의해 희망하는 염화물의 염산염이라는 것을 특징으로 하는 건조한 생성물 28.7g(86.7%)을 생성하였다.

분석 :

산염화물=93.9% 유리 COOH=3.6%

유리 HCl=0.5%

(D) 디옥산의 용매 화합물에 의한 염화물 염산염의 제조

단계(A)에서의 로이치의 무수물 125ml에 디옥산 12ml 및 톨루엔 65ml를 가하였다. 그 용액을 0℃로 냉각시키고 2℃에서 30분간 이상 염산 26g을 가하였다.

교반하여 실온으로 될 때까지 그 용액을 방치한 다음, 현미경 관찰에 의해 형성된 무거운 결정 슬러리가 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 디옥산 솔베이트의 바늘모양 침전물임을 발견하였다. 온도가 7℃까지 서서히 내려가고 용질, 용매화합물 결정체가 파괴되는 것이 보일때까지 염화수소 가스 60g을 더 가했다. 종정을 가하면 희망하는 염화물 염산염 결정이 형성되며 여과, 세척, 건조하였더니 29.7g(89.5%)의 생성물이 생성되었다. 적외선 분석결과, COOH은 거의 또는 전혀 없고 COCl이 충분히 있음을 알았다.

분석 :

산염화물=90.4% COOH=4.4%

HCl=1.4% 디옥산=1.49%

[실시예 13]

염화수소를 더욱 서서히 가하고, 디옥산-톨루엔 혼합 용매를 사용하여 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염을 제조하는 방법

실시예 12(A)에 따라 제조한 로이치의 무수물 125ml에 디옥산 13ml 및 톨루엔 70ml을 가하였다. 그 용액을 교반하여 0℃로 냉각시키고, 0-3℃에서 75분간 이상 염화수소 가스 50ml을 통과시켰다. 냉각된 용액을 교반하여 종정을 가한후 무거운 결정 슬러리를 생성시켰다.

이때 이것을 여과세척하여 훌륭한 염화물의 염산염 생성물 31.3g(95.5%)을 얻었다.

분석 :

산염화물=92.31% COOH=5.9%

HCl=1.6% 디옥산=1.12%

[실시예 14]

디옥산용매를 사용하는 염화 D-(-)-2-(P-하이드록시페닐) 글라이실 염산염의 제법.

실시예 13의 방법을 반복하였다. 다만(1) 디옥산과 톨루엔의 혼합물 대신 디옥산 10ml을 가하였다.

(2) 염화수소 가스 50g 대신 70g을 사용하였다.

(3) 75분 대신에 약 3시간 가량 그 용액에 가스를 통과시켰다.

건조한 생성물 22.7g(68.5%)을 얻었는데, 적외선 분석결과 희망하는 염화물의 염산염임을 알았다.

Claims (1)

1. 하기 연속 단계들을 특징으로 하는 염화 2-(P-하이드록시페닐) 글라이실·염산염의 제조방법. ㄱ) 2-(P-하이드록시페닐) 글라이신은 적당한 실질적으로 무수인 불활성 유기용매중에서 가열하여 과량의 포스겐과 반응시켜 용액중에 하기 구조식의 무수물을 형성시킴.

   

   ㄴ) 반응 혼합물로부터 과량의 포스겐을 제거시킴. ㄷ) 냉각된 반응혼합물에 과량의 HCl 가스를 첨가시킴. ㄹ) 목적하는 염화 2-(P-하이드록시페닐) 글라이실·염산염을 회수시킴.