KR870001794B1 - 구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

구아니디노 티아졸 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 구조식( I )의 구아니디노 티아졸 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
X는 유황원자 또는 메틸렌 그룹이며,
n은 1 내지 3의 정수이다.
상기 화합물은 공지의 물질로서 위한 분비 억제제로 유효한 화합물로 알려져 있다.
본 발명은 구조식( I )의 화합물의 신규 제조 방법에 관한 것으로서 경제적이고도 진보된 방법을 제공한다.
본 발명은 구아니디노 티아졸 화합물의 새롭고도 진보된 경제적인 제조방법에 관한 것으로서 본 방법은 부작용이 야기되는 항콜린 작용에 의하지 않고 위산 분비 억제작용을 나타내는 구아니디노 디아졸 화합물을 제조하는 경제적인 방법을 제공한다.
구아니디노 티아졸 화합물의 제조를 위한 몇가지 방법이 특허에 발표되어 있다.
본 반응의 목적물인 구조식( I )화합물의 선행 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
1. 미국특허 제4,283,408호에 의하면,
S-(2-아미노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 디하이드로클로라이드를 3-클로로프로피오니트릴에 작용시켜 3-(2-아미노티아졸-4-일에틸티오)프로피오니트릴을 제조하고 이를 벤조일이소티오시아네이트와 반응시킨 후 아세톤-물-메탄울을 용매로 탄산칼륨으로 가수분해하면 3-(2-티오우레이도티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴이 생성된다.
이 화합물을 메틸 이오다이드와 반응시켜 3-[2-(S-메틸이소티오우레이도)티아졸-4-일메틸티오]프로피오니트릴 하이드로이오다이드를 제조하고 이를 감압, 밀페된 용기에서 암모니아 및 암모니움 하이드로클로라이드와 작용시키면, 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴이 얻어진다. 이것을 무수클로로포름 용매하에서 건조 염화수소가스 및 메탄올과 작용시켜 탄산칼륨으로 염을 떼어내면 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피온 이미데이트가 얻어지며, 이를 메탄올 환류하에서 설파미드로 처리하여 목적물을 제조하였으나, 전체 수득율이 14%에 불과하며, 티아졸 링에 있는 2-아미노 그룹을 2-구아니디노 그룹으로 치환하는데 너무 단계가 길고 수율 또한 좋지 않는 단점을 가지고 있었다.
본 발명은 상기 공지 방법과는 달리 전체 반응단계를 줄이고 보다 효율적이며, 목적물을 간단히 분리해 낼 수 있는 새롭고도경제적인 방법을 제공함으로써 공업적으로 용이하게 실시할 수 있는 장점을 가지고 있다.
본 발명의 구조식( II )로 표시되는 출발물질을 구조식( III )화합물과 반응시킨 후 얻어지는 구조식(IV)화합물에 티오우레아와 3클로로프로피오니트릴을 반응시켜 제조한 구조식(V)화합물을 반응시켜 구조식(VI)화합물을 제조한다. 이를 공지 방법으로 무수 유기용매하에서 건조 염화수소 가스를 통과시켜 구조식(VII)화합물을 얻게되며, 여기에 설파미드를 적용시켜 목적물, 구조식( I )화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00002
(식중 X는 유황 또는 메틸렌이며, n은 1-3의 정수이다.).
이들 반응은 용매중에서 수행하는 것이 바람직하고 용매로서는 아세톤, 에테르, 메탄올, 클로로포름 등을 사용한다. 이때에 용매에는 수분이 함유되어 있지 않는 것이 바람직하다.
본 발명은 기존의 방법과 비교할 때,
1. 전체 반응 단계가 줄었고,
2. 수율이 좋으며,
3. 반응이 완료되면 반응액을 실리카켈 칼럼크로마토그라피함으로써 목적물을 얻는 번거로움없이 간단히 결정화 방법으로 얻을 수 있으므로, 제조시설을 간단하게 할 수 있고 까다로운 긍정이 없으므로 경제적이고도 새로운 구아니디노 티아졸 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
다음의 실시예들은 본 발명의 방법을 좀 더 상세히 설명해 준다.
[참고예 1]
티오우레아 144g을 물 80ml에 용해하고 3-클로로프로피오니트릴 99.6g을 가한 후 2.5 시간 동안 가열 환류한 후 반응을 아세톤 1.5l에 붓고 30분간 얼음속에 방치한 다음 침전물을 여과하며 아세톤 100ml와 에테르 100ml로 세척하고 건조하면 157g의 S-(β-시아노에틸)이소티우로니움. 하이드로클로라이드가 얻어진다.
수율 : 93%
융점 : 158-161℃ (분해)
I.R. (KBr, cm-1) : 3572, 3275, 1655, 1443, 1413 N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 2.90(m, -SCH2CH2-), 3.60(m, -SCH2CH2-)
[실시예 1]
아미디노티오우레아 16.8g을 75ml의 아세톤을 현탁시킨 후 18g의 1, 3-디클로로아세톤을 60ml의 아세톤에 녹여 가한 다음 2시간 교반하여 생긴 결정을 감압 여과하여 2-구아니디노-4-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드 23g이 얻어진다.
수율 : 89%
융점 : 183-185℃ (분해)
I.R. (KBr, cm-1) : 3468, 3108, 1646, 1598
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 7.3
Figure kpo00003
8.3
Figure kpo00004
[실시예 2]
5.6g의 수산화나트륨을 물 30ml과 메탄올 30ml에 녹인 후 냉각시킨 다음 이 용액에 S-(β-시아노에틸)이소티 우로니움하이드로클로라이드 7.3g을 가하여 녹인다. 이용액에 2-구아니디노-4-클로로메틸 티아졸 하이드로클로라이드 10g을 물과 메탄올 혼합용액 40ml에 녹여 가한 후 1시간 교반하여 생긴 결정을 여과하여 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 7g이 얻어진다.
수율 : 72%
융점 : 132℃ (분해)
I.R. (KBr, cm-1) : 3468, 3108, 1646, 1598, 1545
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 3.60
Figure kpo00005
6.45
Figure kpo00006
[실시예 3]
3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피오니트릴 3g을 무수메탄올 18ml와 클로로포름 36ml의 혼합용매에 녹인 후 냉각 상태하에서 건조 염화수소 가스를 1시간 통과시킨다. 반응이 완결되면 무수 질소 혹은 무수 아르곤 가스로 여분의 염화 수소 가스를 날려 보내준 다음 이 반응액을 22.5g의 탄산칼륨이 녹아있는 얼음물 수용액 150ml에 척가한 다음 클로로포름 50ml와 메탄올 50ml의 혼합용매로 추출한다. 이 추출용액을 무수마그네슘 설페이트로 건조하여 여과한 후 감압 농축하여 메틸 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피온이미데이트 2.7g이 얻어진다.
수율 : 52%
융점 : 132℃ (분해)
I.R. (KBr, cm-1) : 3414, 3297, 3118, 1656, 1602, 1550
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 2.50(m, -SCH2CH2-), 2.65(m, -SCH2CH2-),
3.60
Figure kpo00007
6.45
Figure kpo00008
[실시예 4]
설파미드 1.76g을 메탄올 7ml에 녹인후 가열 환류하면서 3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피온이미데이트 2.5g을 메탄올 25ml에 녹여 적가한 후 3시간 가열 환류 한다. 이 반응액을 감압 농축하면 N-설파모일-3-[(2-구아니디노티아졸-4-일)에틸티오]프로피온아미딘 1.27g이 얻어진다.
수율 : 62%
융점 : 163-164℃ (분해)
I.R. (KBr, cm-1) : 3465, 3425, 3340, 3260, 1685, 1660, 1620, 1560
N.M.R. (DMSO-d6, δ) : 2.50(m, -SCH2CH2-), 2.65(m, -SCH2CH2-),
Figure kpo00009

Claims (1)

  1. 다음 구조식(IV)의 화합물을 다음 구조식(V)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(VI)의 화합물을 제조하고, 다음에 공지의 방법으로 유기용제 존재하에 건조 염화수소 가스를 통과시키고 여기에 설파미드를 반응시켜서 다음 구조식( I )의 구아니디노티아졸 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, X는 유황원자를 나타내고, n은 1 내지 3의 정수를 나타낸다.
    X1는 할로겐(Cl, Br)을 나타낸다.
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