WO2014040239A1 - 头孢呋辛钠晶型化合物及其组合物粉针 - Google Patents

头孢呋辛钠晶型化合物及其组合物粉针 Download PDF

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cefuroxime sodium
sodium
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汪六一
汪金灿
李彪
吴函峰
刘海燕
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海南卫康制药(潜山)有限公司
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    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of preparation methods of pharmaceuticals and pharmaceuticals, and more particularly to a novel crystalline compound of cefuroxime sodium and a powder needle thereof. Background technique:
  • cefuroxime sodium (6 7 ⁇ ) 7 [2 ⁇ ⁇ (methoxyimino) acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl I oxo-5-thiazabibicyclo[ 4.2.0] Sodium 2-ethyl-2-carboxylate.
  • Cefuroxime sodium is a second-generation cephalosporin with broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity. It has good antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative microorganisms, and is highly stable against ⁇ -lactamase. small.
  • the crystal form of cefuroxime sodium for injection currently on the market belongs to the triclinic system, and the basic data of the unit cell structure are shown in the following table:
  • the X-ray diffraction pattern of commercially available cefuroxime sodium powder for injection is shown in Fig. 1.
  • the characteristic diffraction peak d values are: 25.32, 8.73. 7.90. 6.57. 4.66. 4.45. 4.16. 3.82, 3.65. 3.44, 3.07, 2.90, 2.77;
  • the infrared spectrum of commercially available cefuroxime sodium for injection is shown in Figure 3.
  • Commercially available cefuroxime sodium for injection has poor water solubility, low solubility in water, slow dissolution rate, and inconvenient clinical use.
  • the production process of commercially available cefuroxime sodium for injection is complicated and the production cost is high. Summary of the invention:
  • a novel crystalline form of cefuroxime sodium characterized in that the compound has a new crystalline form and the new crystalline form is amorphous.
  • the novel crystalline compound provided by the invention has good stability, high solubility in water and fast dissolution speed, and the preparation method of the crystalline form of the medicine is simple, convenient for clinical use and effective.
  • Another object of the present invention is to overcome the above drawbacks and to provide a process for producing a novel crystalline form of cefuroxime sodium, an amorphous sterile powder.
  • the stainless steel plate was cleaned with purified water, water for injection to the net, 121 °0 dry heat sterilization 2. 5 hours, cooling standby;
  • cefuroxime sodium solution is prepared by sterilization and filtration, and the clarity and sputum are checked and used;
  • cefuroxime sodium amorphous sterile freeze-dried powder which can be packaged.
  • the preparation method of the cefuroxime sodium amorphous sterile lyophilized powder provided by the invention utilizes the novel freeze-drying technology, has simple production process, low production cost, stable quality, and is more suitable for industrial production.
  • the powder component of the cefuroxime sodium composition is: 95-100 parts of a new crystalline form of cefuroxime sodium, and 5-10 parts of mannitol.
  • the powder needle of the composition is dispensed into a powder injection preparation containing 0.25 g, 0.75 g, 1.5 g, 2. 25 g or 2.5 g per bottle for clinical use.
  • cefuroxime sodium for injection approved in China is:
  • Intramuscular injection 0. 25g of cefuroxime sodium for injection plus lml of water for injection or 0.75g of cefuroxime sodium for injection plus 3ml of water for injection, gently shake to make an opaque suspension;
  • Intravenous drip 1. 5g of cefuroxime sodium for injection is dissolved in 50ml of water for injection or in combination with most commonly used intravenous injections (except aminoglycosides); general or moderate infection: once 0. 75g 3 times a day, intramuscular or intravenous; Severe infection: Dosage doubled, once 1. 5g, 3 times a day.
  • Infrared spectroscopy According to the Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix IV C infrared spectrophotometry, according to the law, record the spectrum. The molecules of the tested substance absorb only the infrared spectrum corresponding to the molecular vibration and the rotational frequency under infrared irradiation, and compare the obtained infrared spectrum with the standard chart of the Chinese Pharmacopoeia 2010 edition appendix to determine whether it is consistent with the standard map absorption peak characteristics. , qualitative analysis of a powder of cefuroxime sodium for injection.
  • X-ray powder diffraction According to the Chinese Pharmacopoeia 2010 edition two appendix IX FX ray powder diffraction method, according to the law, record the diffraction pattern. Since the amorphous solid has no periodic structure, it cannot be used for X. The ray produces a diffraction effect, and it is judged whether or not a novel crystalline form of the cefuroxime sodium powder for injection is amorphous according to the powder diffraction pattern.
  • DSC Differential scanning calorimetry: According to the international standard ISO 11357-1, the DSC scan curve is recorded. DSC measures the difference in heat flow or power difference between input and sample and reference and temperature or time. During temperature changes, substances are often accompanied by changes in microstructure and macroscopic physical and chemical properties. Macroscopic physics, changes in chemical properties are often associated with the composition and microstructure of matter. A qualitative analysis of a cefuroxime sodium powder for injection can be performed by measuring and analyzing changes in the physical and chemical properties of the substance during heating or cooling.
  • thermogravimetric analysis Using differential thermal analysis (DTA) and thermogravimetric (TG) techniques to measure temperature between the sample and the reference during temperature rise, cool or constant temperature control. The temperature difference and the change in sample quality are sent. A qualitative analysis of a cefuroxime sodium powder for injection was performed by plotting the TG-DTA curve.
  • Figure 1 is a commercially available cefuroxime sodium sterile powder X-ray diffraction pattern
  • Figure 2 is an X-ray diffraction pattern of amorphous sterile powder of cefuroxime sodium for injection;
  • Figure 3 is an infrared spectrum of a commercially available sterile powder of cefuroxime sodium for injection
  • Figure 4 is an infrared spectrum of an amorphous sterile powder of cefuroxime sodium for injection
  • Figure 5 is a DSC chart of amorphous sterile powder of cefuroxime sodium for injection
  • Figure 6 is a TG-DTA diagram of an amorphous sterile powder of cefuroxime sodium for injection.
  • the X-ray diffraction pattern is compared with the commercially available X-ray diffraction pattern, and its characteristic peak disappears, showing another crystal form (amorphous), and the map is shown in Fig. 2.
  • the sterile powder of cefuroxime sodium for injection produced by the above two different freeze-drying processes is proved to be the same substance and the same by infrared, X-ray diffraction, differential thermal analysis (DSC) and thermogravimetric analysis (TG-DTA). Crystal form (amorphous).
  • the cefuroxime sodium composition powder needle preparation Take the cefuroxime sodium amorphous compound prepared in Example 1 as a sterile powder 750g, mannitol sterile powder 6g, mix, according to the specifications 2. 5g / bottle (according to cefofur Sodium sulphate), aseptically packed in antibiotic glass bottles, stoppered, rolled, finished product packaged and sent for inspection.
  • the solubility of the sample 1 was the best, and it was completely dissolved at 5 ml.
  • the solubility of the sample 2 and the sample 3 was inferior to that of the sample 1; the results showed that the novel crystalline form of the cefuroxime sodium of the present invention was more commercially available.
  • the solubility of cefuroxime sodium for injection is better.
  • Crystalline powder 2 white to slightly yellow 100.
  • Crystalline powder 1 white to slightly yellow 100.

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Abstract

一种头孢呋辛钠晶型化合物及其组合物粉针，所述头孢呋辛钠晶型为无定形，其制备方法如下：头孢呋辛酸和碳酸氢钠反应，生成溶液加活性炭脱色，再经滤膜过滤除菌后在-40°C-50°C下经2小时速冻后真空干燥。所述头孢呋辛钠组合物粉针组分为：头孢呋辛钠晶型化合物95-100份，甘露醇5-10份。该头孢呋辛钠晶型化合物制备方法简单，稳定性好，在水中溶解度大、溶解速度快，临床使用方便。

Description

头孢呋辛钠晶型化合物及其组合物粉针
技术领域- 本发明涉及药品及药品的制备方法技术领域， 尤其涉及一种头孢呋辛钠 新晶型化合物及其组合物粉针。 背景技术：
头孢呋辛钠化学名称为：（6 7^) 7 [2咲喃基（甲氧亚氨基）乙酰氨基 ]-3- 氨基甲酰氧甲基 I氧代 -5-硫杂 氮杂二环 [4.2.0] 辛- 2-烯- 2-甲酸钠盐。 分子 式： C16H15N4NaOsS , 分子量： 446,37。 其化学结构式为：
Figure imgf000003_0001
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素， 具有抗菌谱广、 抗菌活性强， 对革兰氏 阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性， 对 β -内酰胺酶高度稳 定且副作用小。 目前市售的注射用头孢呋辛钠的晶型属于三斜晶系， 其晶胞 结构基本数据见下表：
市售头孢呋辛钠晶胞结构基本数据
化学式 C16H15N4Na08S
晶系
空间群
晶胞参数 a=9. 173 b=8. 619 c=8. 102 α =85. 98 β =102. 85 γ =99. 40 晶胞分子数 市售注射用头孢呋辛钠粉末 X-射线衍射图谱见附图 1， 其特征衍射峰 d值 分别为： 25.32、 8.73. 7.90. 6.57. 4.66. 4.45. 4.16. 3.82, 3.65. 3.44, 3.07、 2.90、 2.77； 市售注射用头孢呋辛钠红外光谱图见附图 3。 市售注射用头孢呋 辛钠的水溶性较差， 在水中溶解度小， 溶解速度慢， 临床使用不方便。 市售 注射用头孢呋辛钠生产工艺较为复杂， 生产成本高。 发明内容：
本发明的目的在于克服上述缺陷， 提供一种头孢呋辛钠结晶化合物。 一种头孢呋辛钠新晶型化合物， 其特征在于， 该化合物具有新的结晶形 式， 新的结晶形式为无定形。
本发明提供的新晶型化合物， 稳定性好， 在水中溶解度大、 溶解速度快， 此结晶形式的药品制备方法简单， 临床使用方便， 疗效确切。
本发明的另一个目的在于克服上述缺陷， 提供一种头孢呋辛钠新晶型化 合物——无定形无菌粉末的生产方法。
为实现本发明的另一个目的， 采用如下技术方案：
a)不锈钢盘分别用纯化水、注射用水清洗至净， 121 °0干热灭菌2. 5小时， 冷却备用；
b ) 称取检验合格的头孢呋辛酸， 加入 1〜10倍头孢呋辛酸重量份的注射 用水中， 配制成头孢呋辛酸溶液， 搅拌状态下慢慢滴加碳酸氢钠的水溶液， 待冷却后， 调？11值到6. 0〜8. 5， 加入总质量 0. 1%的活性炭， 2〜4°C搅拌 30分 钟， 5μπι钛棒过滤脱炭； 滤液经 0. 45μπι、 0. 22μπι微孔滤膜除菌过滤制得头孢呋 辛钠溶液， 澄明度、 ΡΗ检查合格后备用；
c )将头孢呋辛钠溶液注入已灭菌烘干的不锈钢盘内， 放入真空冷冻干燥 机，在 -40°C 50°C温度下经 2小时速冻后真空干燥，干燥温度 25°C以下， 真空度 10-50帕， 时间 30-35小时;
d) 干燥品经粉碎、 过筛后得头孢呋辛钠无定形无菌冻干粉， 包装即可。 本发明提供的头孢呋辛钠无定形无菌冻干粉制备方法利用新型冷冻干燥 技术， 生产工艺简单， 生产成本低， 质量稳定， 更适用于工业化生产。
本发明的再一个目的是提供一种含有头孢呋辛钠新晶型化合物的头孢呋 辛钠组合物粉针及临床使用包装规格。
该头孢呋辛钠组合物粉针组分为： 头孢呋辛钠新晶型化合物 95-100份， 甘露醇 5-10份。
所述组合物粉针被分装成每瓶含 0. 25克、 0. 75克、 1. 5克、 2. 25克或 2. 5 克的注射用粉针制剂供临床应用。
我国批准的注射用头孢呋辛钠的用法用量为：
1. 肌内注射： 0. 25g注射用头孢呋辛钠加 lml注射用水或 0. 75g注射用 头孢呋辛钠加 3ml注射用水， 轻轻摇匀使成为不透明的混悬液；
2. 静脉注射： 0. 25g注射用头孢呋辛钠最少加 2ml注射用水或 0. 75g注 射用头孢呋辛钠最少加 6ml注射用水， 使溶解成黄色的澄清溶液；
3. 静脉滴注： 可将 1. 5g注射用头孢呋辛钠溶于 50ml注射用水中或与大 多数常用的静脉注射液配伍 (氨基糖苷类除外）；一般或中度感染：一次 0. 75g, 一日 3次， 肌内或静脉注射； 重症感染： 剂量加倍， 一次 1. 5g， 一日 3次。
根据规定的用法用量， 且从方便临床用药， 满足临床用药需要的角度确 定。 考虑到方便医生、 护士、 病人用药及药剂科对药品的管理、 医生用药方 便以及患者使用的顺应性， 我们提供注射用头孢呋辛钠新晶型 （无定形） 化 合物无菌粉末的组合物分装成每瓶含 0. 25克、 0. 75克、 2. 25克和 2. 5克的 注射用粉针制剂供临床应用。 规格设计合理， 方便对药品的管理， 医生临床 使用方便， 患者用药顺应性好， 疗效确切。
针对一种注射用头孢呋辛钠粉末新型结晶形式， 我们制定了相关的检测 方法：
1.红外光谱法： 按 《中国药典》 2010年版二部附录 IV C红外分光光度法， 依法测定， 记录光谱图。 被测物质的分子在红外线照射下， 只吸收与其分子 振动、转动频率相一致的红外光谱， 通过得到的红外图谱与《中国药典》 2010 版附录标准图谱对比， 判断是否与标准图谱吸收峰特征一致， 对一种注射用 头孢呋辛钠粉末进行定性分析。
2. X射线粉末衍射： 按 《中国药典》 2010年版二部附录 IX F X射线粉 末衍射法， 依法测定， 记录衍射图。 由于无定形固体无周期性结构， 不能对 X 射线产生衍射效应， 根据粉末衍射图判断一种注射用头孢呋辛钠粉末新型结 晶形式是否为无定形。
3.示差扫描量热法： 按国际标准 ISO 11357-1依法测定， 记录 DSC扫描 曲线。 DSC是测量输入到试样和参比物的热流量差或功率差与温度或时间的关 系， 而物质在温度变化过程中， 往往伴随着微观结构和宏观物理， 化学等性 质的变化。 宏观上的物理， 化学性质的变化通常与物质的组成和微观结构相 关联。 通过测量和分析物质在加热或冷却过程中的物理、 化学性质的变化， 可以对一种注射用头孢呋辛钠粉末进行定性分析。
4. 示差热重量分析 （TGA ) ： 利用差热分析法 （DTA ) 与热重法 （TG)连 用技术对程序控温条件下， 测量在升温、 降温或恒温过程中样品和参比物之 间的温度差及样品质量发送的变化。 通过绘制 TG-DTA曲线对一种注射用头孢 呋辛钠粉末进行定性分析。 附图说明：
图 1为市售注射用头孢呋辛钠无菌粉末 X射线衍射图谱；
图 2为注射用头孢呋辛钠无定形无菌粉末 X射线衍射图谱；
图 3为市售注射用头孢呋辛钠无菌粉末红外光谱图；
图 4为注射用头孢呋辛钠无定形无菌粉末红外光谱图；
图 5为注射用头孢呋辛钠无定形无菌粉末 DSC图；
图 6为注射用头孢呋辛钠无定形无菌粉末 TG - DTA图。 具体实施方式- 为了使本发明实现的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了 解， 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。
实施例 1
一、 处方：
头孢呋辛酸 （95% ) 1052克
注射用碳酸氢钠 （98%) 202克 注射用水 1578毫升
二、 生产工艺：
按无菌操作要求， 分别将 202g碳酸氢钠溶于 1000ml水中、 1052g头孢呋 辛酸溶于 578ml水中形成碳酸氢钠溶液和头孢呋辛酸溶液， 将碳酸氢钠溶液 缓慢加入头孢呋辛酸溶液中 （上述两溶液水温控制在 5-8°C )， 并不断搅拌 30min， 待反应完全后，加入 0. 1%活性炭并搅拌，调节 pH为 6. 5-7. 5，经 0. 45 μ πι和 0. 22 μ πι滤膜过滤后装入冻干大盘 （液面高度 3_4cm)， 立即送入真空 冷冻干燥箱冻干， 先将板层温度降至 -40°C以下， 送入制品， 在 2小时内使制 品温度达到 _41 °C并保温 2小时， 箱内真空度维持在 10_20Pa， 后开始升温， 在 20小时内制品温度升至 0°C， 后每两小时升温 1. 5°C， 在制品温度 15°C时 保温 3小时。 当制品 （注射用头孢呋辛钠无菌粉） 水分低于 1%后出箱粉碎包 三、 制品 （注射用头孢呋辛钠无定形无菌粉末） 检测：
1、 X-射线衍射图谱与市售品 X-射线衍射图谱对比， 其特征峰消失， 显示 为另一种晶型 （无定形)， 图谱见附图 2。
2、 红外图谱与中国药典 2010版附录标准图谱对比， 其吸收峰特征一致， 图谱见附图 4。
3、 DSC曲线图谱见附图 5，
4、 TG - DTA曲线图谱见附图 6
实施例 2
一、 处方
头孢呋辛酸 （95%) 1052克
注射用碳酸氢钠 （98%) 202克
注射用水 1578毫升
二、 生产工艺：
按无菌操作要求， 分别将 202g碳酸氢钠溶于 1000ml水中、 1052g头孢呋 辛酸溶于 578ml水中形成碳酸氢钠溶液和头孢呋辛酸溶液， 将碳酸氢钠溶液 缓慢加入头孢呋辛酸溶液中 （上述两溶液水温控制在 5-8°C )， 并不断搅拌 30min， 待反应完全后，加入 0. 1%活性炭并搅拌，调节 pH为 6. 5-7. 5，经 0. 45 μ πι和 0. 22 μ πι滤膜过滤后装入冻干大盘 （液面高度 3_4cm)， 立即送入真空 冷冻干燥箱冻干， 先将板层温度降至 _45°C以下， 送入制品， 在 2小时内使制 品温度达到 -50°C并保温 2小时， 箱内真空度维持在 10_20Pa， 后开始升温， 在 30小时内制品温度升至 -1 °C， 后每小时升温 1 °C， 在制品温度 5°C时保温 4 小时。 当制品 （注射用头孢呋辛钠无菌粉） 水分低于 1%后出箱粉碎包装。
以上两种不同的冻干工艺生产出的注射用头孢呋辛钠无菌粉末经红外、 X-射线衍射、 差热分析 （DSC)、 热重分析 （TG - DTA) 检测证明为同一物质、 同一晶型 （无定形）。
实施例 3
头孢呋辛钠组合物粉针的制备： 取实施例 1制备的头孢呋辛钠无定形化 合物无菌粉末 750g， 甘露醇无菌粉末 6g， 混匀， 按照规格 2. 5g/瓶 （按头孢 呋辛钠计）， 无菌分装于抗生素玻璃瓶中， 加塞、 轧盖， 成品包装入库并送检。
试验例
一、 溶解度试验
该试验说明了本发明提供的头孢呋辛钠新晶型化合物具有很好的溶解 性。
样品分类 (2. 5g为例）:
样品 1 : 实施例 1制备的产品
样品 2 : 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） (A厂)
样品 3: 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） （B厂）
方法： 在 25°C时， 分别将 lml、 3ml、 5ml、 7ml、 9ml及 11ml纯化水注入 样品中， 震摇 3分钟， 然后过滤， 干燥， 称重， 计算其溶解百分比， 结果如 下： ()％
Figure imgf000009_0001
由上可知， 样品 1的溶解性最好， 在 5ml时已经全部溶解， 样品 2、 样品 3的溶解性比样品 1差； 结果可以表明， 本发明的头孢呋辛钠新晶型化合物比 市售的注射用头孢呋辛钠的溶解性更好。
二： 溶解速率试验
该试验说明了本发明提供的头孢呋辛钠新晶型化合物具有很好的溶解速 率。
样品分类 (2. 5g为例）:
样品 1 : 实施例 3制备的产品
样品 2 : 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） (A厂)
样品 3: 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） （B厂）
方法： 分别取三种样品各 25克， 倒入到 100ml烧杯中， 取 50ml纯化水 加入到烧杯中， 利用磁力搅拌器搅拌， 记录溶解时间， 结果如下：
样品 完全溶解时间
1 20s
2 48s
3 50s 由上表可知， 样品 1的完全溶解时间比样品 2和样品 3的溶解时间要短， 样品 1的溶解速度要好于样品 2和样品 3， 结果可以表明， 本发明的头孢呋辛 钠新晶型化合物具有很好的溶解速度， 有利于临床使用。
三： 稳定性试验
该试验说明了本发明提供的头孢呋辛钠新晶型化合物具有很好的稳定 性。
样品分类 (2. 5g为例）:
样品 1 : 实施例 3制备的产品
样品 2 : 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） (A厂)
样品 3: 市售注射用头孢呋辛钠 （结晶型） （B厂）
方法： 依据 《中国药典》 2010年版二部附录 XIX C 原料药与药物制剂稳 定性试验指导原则， 再根据注射用头孢呋辛钠质量标准及注射剂稳定性考察 项目表所列考察项目， 对本品的初步稳定性进行了考察， 考察项目包括性状、 PH值、 有关物质、 含量、 聚合物、 可见异物、 无菌等。
加速试验： 分别在 40°C， RH=75%的条件下放置 6个月， 于 0、 1、 2、 3、 6个月分别取样， 按考察项目检查， 将试验结果与 0月比较， 结果见下表：
有关物质 （％) 样品 时间 3里 性状 PH值 可见异物 无菌 单杂 (月） 物（％) (%)
(%) (%) 白色至微黄色 符合规
0 6. 8 符合规定 0. 01 0. 1 0. 2 99. 9 结晶性粉末 定
白色至微黄色
1 6. 6 符合规定 0. 02 0. 2 0. 5 100. 1 结晶性粉末
白色至微黄色
1 2 6. 7 符合规定 0. 01 0. 1 0. 4 100. 2 结晶性粉末
白色至微黄色
3 6. 5 符合规定 0. 02 0. 1 0. 5 100. 0 结晶性粉末
白色至微黄色 符合规
6 7. 0 符合规定 0. 02 0. 1 0. 4 99. 8 结晶性粉末 定
白色至微黄色 符合规
0 7. 1 符合规定 0. 02 0. 3 0. 6 98. 0 结晶性粉末 定
白色至微黄色
1 6. 4 符合规定 0. 02 0. 2 0. 5 97. 6 结晶性粉末
白色至微黄色
2 2 7. 1 符合规定 0. 03 0. 2 0. 5 97. 3 结晶性粉末
白色至微黄色
3 6. 9 符合规定 0. 02 0. 3 0. 5 96. 9 结晶性粉末
白色至微黄色 符合规
6 6. 6 符合规定 0. 03 0. 3 0. 5 97. 3 结晶性粉末 定
白色至微黄色 符合规
0 6. 7 符合规定 0. 03 0. 2 0. 6 98. 6 结晶性粉末 定
白色至微黄色
3 1 6. 6 符合规定 0. 02 0. 2 0. 5 98. 6 结晶性粉末
白色至微黄色
2 6. 8 符合规定 0. 02 0. 2 0. 6 98. 7 结晶性粉末 白色至微黄色
3 6. 9 符合规定 0. 05 0. 3 0. 5 98. 2 结晶性粉末
白色至微黄色 符合规
6 6. 8 符合规定 0. 03 0. 3 0. 5 97. 1 结晶性粉末 定
长期稳定性试验： 分别在 25°C， RH=60%条件下放置， 于 0、 3、 6、 9、 12 个月取样， 按考察项目检查， 将试验结果与 0月比较。 结果见下表：
有关物质 （％) 时间 口 3里 规格 样品 性状 PH值 可见异物 无菌 单杂
(月） 物（％) (%)
(%) (%) 白色至微黄色 符合规
0 6. 5 符合规定 0. 01 0. 1 0. 2 99. 9 结晶性粉末 定
白色至微黄色 100.
3 6. 7 符合规定 0. 01 0. 1 0. 2
结晶性粉末 2 白色至微黄色 100.
1 6 6. 6 符合规定 0. 02 0. 1 0. 2
结晶性粉末 1 白色至微黄色 100.
9 6. 6 符合规定 0. 02 0. 1 0. 3
结晶性粉末 0 白色至微黄色 符合规
12 6. 6 符合规定 0. 01 0. 2 0. 3 99. 8 结晶性粉末 定
2. 5g
白色至微黄色 符合规
0 7. 3 符合规定 0. 02 0. 3 0. 6 98. 0 结晶性粉末 定
白色至微黄色
3 6. 7 符合规定 0. 03 0. 3 0. 5 98. 1 结晶性粉末
白色至微黄色
2 6 6. 5 符合规定 0. 02 0. 3 0. 5 97. 6 结晶性粉末
白色至微黄色
9 6. 6 符合规定 0. 03 0. 2 0. 6 97. 3 结晶性粉末
白色至微黄色 符合规
12 6. 6 符合规定 0. 03 0. 3 0. 6 97. 5 结晶性粉末 定 白色至微黄色 符合规
0 6. 6 符合规定 0. 03 0. 2 0. 6 98. 6 结晶性粉末 定
白色至微黄色
3 6. 9 符合规定 0. 03 0. 3 0. 5 97. 6 结晶性粉末
白色至微黄色
3 6 6. 7 符合规定 0. 04 0. 3 0. 6 97. 3
结晶性粉末
白色至微黄色
9 6. 8 符合规定 0. 03 0. 2 0. 5 96. 9 结晶性粉末
白色至微黄色 符合规
12 6. 8 符合规定 0. 04 0. 2 0. 6 97. 3 结晶性粉末 定
从以上两表可以看出， 样品 1、 样品 2、 样品 3的稳定性无显著性差异， 都在加速 6月和长期 12月中符合质量标准， 本发明提供的头孢呋辛钠新晶型 化合物稳定性良好， 各项指标 （有关物质、 聚合物、 含量、 pH值等） 在 12 个月内均未发生显著变化。
以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。 本行 业的技术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明 书中描述的仅为本发明的优选例， 并不用来限制本发明， 在不脱离本发明精 神和范围的前提下， 本发明还会有各种变化和改进， 这些变化和改进都落入 要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等 效物界定。

Claims

权 书
1.一种头孢呋辛钠新晶型化合物， 其特征在于， 该化合物具有新的结晶 形式， 新的结晶形式为无定形。
2.一种权利要求 1所述的头孢呋辛钠新晶型化合物的制备方法， 其特征在 于， 该制备方法的具体步骤为：
a)不锈钢盘分别用纯化水、注射用水清洗至净， 121 干热灭菌2. 5小时， 冷却备用；
b )称取检验合格的头孢呋辛酸， 加入 1〜10倍头孢呋辛酸重量份的注射 用水中， 配制成头孢呋辛酸溶液， 搅拌状态下慢慢滴加碳酸氢钠的水溶液， 待冷却后， 调？11值到6. 0〜8. 5， 加入总质量 0. 1%的活性炭， 2〜4°C搅拌 30分 钟， 5Μπι钛棒过滤脱炭； 滤液经 0. 45Mra、 0. 22Hm微孔滤膜除菌过滤制得头孢呋 辛钠溶液， 澄明度、 PH检査合格后备用；
c )将头孢呋辛钠溶液注入已灭菌烘干的不锈钢盘内， 放入真空冷冻干燥 机， 在- 40Ό 50°C温度下经 2小时速冻后真空干燥， 干燥温度 25°C以下， 真空度 10- 50帕， 时间 30- 35小时；
d)干燥品经粉碎、 过筛后得头孢呋辛钠无定形无菌冻干粉， 包装即可。
3.—种含有权利要求 1所述的头孢呋辛钠新晶型化合物的头孢呋辛钠组 合物粉针， 其特征在于， 该组合物粉针组分为： 头孢呋辛钠新晶型化合物 95-100份， 甘露醇 5- 10份。
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