CN101721379B - 一种头孢呋辛钠混悬粉针剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢呋辛钠混悬粉针剂。所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂2～10份，冻干支持剂3～18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6∶1～4∶1的组合。本发明意外地获得，通过用特定的表面活性剂，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，解决了头孢呋辛钠稳定性差的问题。
Description
技术领域
本发明涉及头孢呋辛钠的一种新剂型，具体涉及头孢呋辛钠混悬粉针剂及其制法。
背景技术
头孢呋辛钠，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为：C16H15N4NaO8S，分子量为：446.37，结构式为：
头孢呋辛钠为第二代头孢菌素类抗生素，对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶相当稳定。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，1～2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌，对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。适用于敏感菌所致的以下病症：1.呼吸道感染：急、慢性支气管炎，感染性支气管扩张症，细菌性肺炎，肺脓肿和术后胸腔感染。2.耳、鼻、喉科感染：鼻窦炎、扁桃腺炎、咽炎。3.泌尿道感染：急、慢性肾盂肾炎、膀胱炎及无症状的菌尿症。4.皮肤和软组织感染：蜂窝织炎、丹毒、腹膜炎及创伤感染。5.骨和关节感染：骨髓炎及脓毒性关节炎。6.产科和妇科感染：盆腔炎。7.淋病：尤其适用于不宜用青霉素治疗者。8.其他感染：包括败血症及脑膜炎；腹部骨盆及矫形外科手术；心脏、肺部、食管及血管手术；全关节置换手术中预防感染。
注射用头孢呋辛钠粉针制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。例如，专利文献CN1582942A公开了一种头孢呋辛钠复方制剂，是由头孢呋辛或其生理上可接受的盐和一种β-内酰胺酶抑制剂的抗菌复方药物制剂组成，无菌分装制得。专利文献CN1315477C公开了一种头孢呋辛钠与他唑巴坦钠组合物，由头孢呋辛钠和他唑巴坦钠组成，无菌分装制得。
本发明人经过长期认真的研究，出人意料地发现，通过用特定的表面活性剂，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，解决了头孢呋辛钠稳定性差的问题，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的头孢呋辛钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的表面活性剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的头孢呋辛钠混悬粉针剂，很好的解决了其稳定性差的问题，获得了令人满意的技术效果。
本发明解决的技术方案如下：
一种头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂2-10份，冻干支持剂3-18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6∶1～4∶1的组合。
作为优选，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为5∶1的组合。
优选地，本发明上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂3-6份，冻干支持剂5-8份。
其中，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。优选所述的冻干支持剂选自甘露醇和氯化钠重量比为4∶1的组合，乳糖和蔗糖重量比为2∶1的组合，海藻糖和甘氨酸重量比为2∶3的组合，更优选所述的冻干支持剂为甘露醇和氯化钠重量比为4∶1的组合。
优选地，本发明上述所述的混悬粉针剂，其特征在于通过包括如下的方法制成的：
(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠75g，胆固醇187.5g，吐温-80 37.5g，甘露醇300g，氯化钠75g。
作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠100g，胆固醇500g，吐温-80 100g，乳糖533g，蔗糖267g。
作为最优选具体实施方案之一，上述所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠150g，胆固醇562.5g，吐温-80 112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。
作为本发明另一发明目的，还提供上述所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的3-5倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEA Niro Soavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。
本发明提供的头孢呋辛钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下：
(1)提高了头孢呋辛钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；
(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；
(3)所用的表面活性剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；
(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。
实施例1头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 75g
胆固醇 187.5g
吐温-80 37.5g
甘露醇 300g
氯化钠 75g
制备工艺
(1)将187.5g胆固醇、37.5g吐温-80加入2200ml注射用水中，再加入75g头孢呋辛钠混合均匀，70℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速10000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入300g甘露醇和75g氯化钠，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠冻干混悬粉针剂。
对比例1头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 75g
PVPK30 187.5g
十二烷基硫酸钠 37.5g
甘露醇 300g
葡萄糖 75g
制备工艺同实施例1，选取和实施例1相同重量份数的非本发明优选组分组成，制得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
实施例2头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 100g
胆固醇 500g
吐温-80 100g
乳糖 533g
蔗糖 267g
制备工艺
(1)将500g胆固醇和100g吐温-80加入7500ml注射用水中，再加入100g头孢呋辛钠混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入533g乳糖和267g蔗糖，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
对比例2头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 100g
胆固醇 250g
吐温-80 800g
乳糖 650g
蔗糖 1200g
制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
实施例3头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 150g
胆固醇 562.5g
吐温-80 112.5g
海藻糖 390g
甘氨酸 585g
制备工艺
(1)将562.5g胆固醇和112.5g吐温-80加入6000ml注射用水中，再加入150g头孢呋辛钠混合均匀，90℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；
(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
对比例3头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备(制备工艺不同)
处方(100瓶)：头孢呋辛钠 150g
胆固醇 562.5g
吐温-80 112.5g
海藻糖 390g
甘氨酸 585g
制备工艺
(1)将562.5g胆固醇、112.5g吐温-80、150g头孢呋辛钠加入6000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min；
(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速13000r/min，得乳化液；
(3)向乳化液中加入390g海藻糖和585g甘氨酸，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
试验例1粒径的分布
将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。
试验例2粒径的大小
将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1-3样品在200-250nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1：
表1粒径测定结果
试验例3稳定性考察
将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用头孢呋辛钠(杭州国光药业有限公司生产，批号20071226)在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2；在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3；在高温25℃、相对湿度60％±10％条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表4。
表2影响因素结果
表3加速试验结果
表4长期试验结果
由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的头孢呋辛钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。
Claims (10)
1.一种头孢呋辛钠混悬粉针剂，由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂2-10份，冻干支持剂3-18份，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为6∶1～4∶1的组合，并且通过包括如下的方法制成的：
(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
2.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的表面活性剂为胆固醇和吐温-80重量比为5∶1的组合。
3.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由以下重量份的组分制成：头孢呋辛钠1份，表面活性剂3-6份，冻干支持剂5-8份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂为甘露醇和氯化钠重量比为4∶1的组合，或者乳糖和蔗糖重量比为2∶1的组合，或者海藻糖和甘氨酸重量比为2∶3的组合。
6.根据权利要求5所述的混悬粉针剂，其特征在于所述的冻干支持剂为甘露醇和氯化钠重量比为4∶1的组合。
7.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠75g，胆固醇187.5g，吐温-8037.5g，甘露醇300g，氯化钠75g。
8.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠100g，胆固醇500g，吐温-80100g，乳糖533g，蔗糖267g。
9.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶头孢呋辛钠混悬粉针剂：头孢呋辛钠150g，胆固醇562.5g，吐温-80112.5g，海藻糖390g，甘氨酸585g。
10.一种权利要求1-9任一项所述的头孢呋辛钠混悬粉针剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将表面活性剂加入注射用水中，再加入头孢呋辛钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；
(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；
(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得头孢呋辛钠混悬粉针剂。
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