CN111000873A - 一种乳酸菌阴道泡腾胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及妇科局部给药制剂技术领域，特别是涉及一种乳酸菌阴道泡腾胶囊及其制备方法，每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有0.98×106cfu～1.02×107cfu的乳酸菌；每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有200～400mg的药剂固体颗粒。制备方法：先将乳酸菌与吸附剂混合后再加入泡腾剂混合，最后加入润滑剂得到胶囊填充中间颗粒，再进行填充以及铝塑包装，即得。本发明解决现有技术中阴道乳酸菌胶囊溶解分散效果差、作用面狭窄的问题，提供的乳酸菌阴道泡腾胶囊在胶囊填充物中加入了泡腾剂，使得乳酸菌混合粉末能在发泡条件下很好分散开，增加有效成分散面积；作用之后阴道呈弱酸性，更有利于乳酸菌生长，从而增加抑菌效果。
Description
技术领域
本发明涉及妇科局部给药制剂技术领域，特别是涉及一种乳酸菌阴道泡腾胶囊及其制备方法。
背景技术
细菌性阴道炎的发病机理之一为由于自身及其外部原因，导致阴道内环境发生变化，微生物之间的相互制约的关系失调，致病性微生物迅速生长繁殖。乳酸菌为阴道分泌物中重要的有益微生物，在维持阴道局部微生物环境稳定、降低各种阴道炎发生有重要的作用。
乳酸菌作为妇女阴道微生态系的优势菌，近年来其在降低阴道pH、维持阴道的生态平衡、保持阴道清洁度等方面起着重要作用而受到学者们的广泛关注。目前研究显示，非特异性细菌性阴道炎的产生常常和阴道乳酸菌数量的降低或消失有关。由于个体激素水平的巨大差异，生活方式的不同以及药物使用不得当等原因，造成育龄妇女和孕妇阴道微生态状况以及对各种病原微生物抵抗力的不同。
市售的阴道乳酸菌胶囊，填充物为淀粉，内加乳酸菌混合均匀，胶囊壳材质为明胶。给药时，明胶胶囊在阴道中溶解成浆糊状，容易包裹淀粉及其有效成分乳酸菌，使得作用面积狭窄，影响疗效。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，用于解决现有技术中阴道乳酸菌胶囊溶解分散效果差、作用面狭窄的问题，同时，本发明还将提供乳酸菌阴道泡腾胶囊的制备方法。本发明提供的乳酸菌阴道泡腾胶囊在胶囊填充物中加入了泡腾剂成分，使得乳酸菌混合粉末能在发泡条件下很好分散开，增加有效成分散面积；作用之后阴道呈弱酸性，更有利于乳酸菌生长，从而增加抑菌效果。
为实现上述目的及其他相关目的，
本发明的第一方面，提供一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，所述乳酸菌阴道泡腾胶囊的胶囊填充中间颗粒由乳酸菌和药剂固体颗粒组成；所述药剂固体颗粒包括如下重量份数的组分：288～296份的泡腾剂，4～6份的吸附剂，2～4份的润滑剂。
每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有0.98×106cfu～1.02×107cfu的乳酸菌；每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有2200～400mg的药剂固体颗粒。
在市售的阴道乳酸菌胶囊中，其主要缺点为明胶胶囊壳溶解后，乳酸菌与填充物的混粉仅作用于局部，未能很好的分散开。本发明针对这个技术问题，在胶囊填充物中加入了泡腾剂成分，使得乳酸菌混粉能在发泡条件下很好分散开，增加有效成分散面积；且胶囊中加入了酸源，在用胶囊时使得阴道病理弱碱性的pH环境得到纠正，使之呈弱酸性，更有利于乳酸菌生长，从而增加抑菌效果。
于本发明的一实施例中，每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有1.0×106cfu的乳酸菌；每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有300mg的药剂固体颗粒。
于本发明的一实施例中，所述药剂固体颗粒包括如下重量份数的组分：292份的泡腾剂，5份的吸附剂，3份的润滑剂。
于本发明的一实施例中，所述泡腾剂包括如下重量份数的组分：140～144份的酸性颗粒，148～152份的碱性颗粒；
所述酸性颗粒包括如下重量份数的组分：19～21份的酸源，112～114份的填充剂，3～5份的粘合剂，4～6份的赋形剂；
所述碱性颗粒包括如下重量份数的组分：24～33份的碱源，110～112份的填充剂，3～5份的粘合剂，4～6份的赋形剂。
于本发明的一实施例中，所述酸源为柠檬酸、苹果酸、富马酸中的至少一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、倍他环糊精中的至少一种；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述赋形剂为羧甲基淀粉钠。
于本发明的一实施例中，所述吸附剂为淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明的第二方面，提供一种制备上述乳酸菌阴道泡腾胶囊的方法，包括如下步骤：
步骤一、将吸附剂经过气流粉碎使其粒度D90≤50μm，按配比将乳酸菌原粉与粉碎后的吸附剂进行混合粉碎后过100目筛2～3次，稀释至乳酸菌含量6×107cfu/g～9×107cfu/g，得到混合粉末待用；
步骤二、将粘合剂配成4～6％的粘合剂溶液，再按照重量份的配比将酸源、填充剂和赋形剂加入容器中，逐渐加入粘合剂溶液进行湿法制粒，干燥至水分≤2％，即得酸性颗粒，酸性颗粒的粒度D90≥300μm；将粘合剂配成4～6％的粘合剂溶液，再按照重量份的配比将碱源、填充剂和赋形剂加入容器中，逐渐加入粘合剂溶液进行湿法制粒，干燥至水分≤2％，即得碱性颗粒，碱性颗粒的粒度D90≥300μm；再按照重量份的配比将酸性颗粒和碱性颗粒混合均匀形成泡腾剂待用；
步骤三、将步骤一中的混合粉末分为3～8次加入泡腾剂中进行混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，即得胶囊填充中间颗粒；
步骤四、将胶囊填充中间颗粒进行胶囊填充，铝塑包装，即得成品。
在制备过程中泡腾剂通过多次(最佳5次)与混合粉末混合，其混合效果更好。虽然本发明采用的胶囊材质依然为明胶，但是可以有效避免药面局部以及分散效果差的问题，可实现使得乳酸菌在阴道内作用及分散面更广、患者起效更快的优点。
于本发明的一实施例中，所述步骤一中吸附剂粉碎后粒度D90为10～30μm。控制粒度D90在此范围内，效果最佳。
于本发明的一实施例中，所述步骤二中酸性颗粒的粒度D90为300～600μm，碱性颗粒的粒度D90为300～600μm。控制粒度D90在此范围内，效果最佳。
于本发明的一实施例中，所述步骤二中湿法制粒采用的机器为流化床或湿法制粒机。
于本发明的一实施例中，所述步骤二中酸性颗粒和碱性颗粒的混合转速为9～11PRM，混合时间为4～6min；所述步骤三中混合转速为9～11PRM，混合粉末与泡腾剂的混合时间为8～12min，润滑剂的混合时间为1.5～2.5min
如上所述，本发明的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊及其制备方法，具有以下有益效果：本发明中阴道乳酸菌泡腾胶囊解决了市售胶囊给药面局部以及分散效果差的问题，提供的阴道乳酸菌泡腾胶囊使得乳酸菌在阴道内作用及分散面更广，使得患者起效更快；胶囊内含有过量的酸源，纠正了病理状态下阴道内的弱碱环境，使得阴道内pH接近弱酸环境，有利于有益乳酸菌生长及抑制致病菌生长。
附图说明
图1显示为实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊对大肠杆菌的抑菌效果；
图2显示为实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊对金黄色葡萄球菌的抑菌效果；
图3显示为实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊对白色念珠菌的抑菌效果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
实施例1
乳酸杆菌阴道泡腾胶囊中胶囊填充中间颗粒由表格1中的各组分组成：
表格1实施例1胶囊填充中间颗粒的组成成分
乳酸杆菌阴道泡腾胶囊的制备过程具体为：
步骤一、取药用辅料级别的乳糖250g，用气流粉碎机将其粉碎至D90为18μm，收粉碎后的乳糖194.5g。
步骤二、取乳酸杆菌原粉(浓度1.2×1010cfu/g)2g，加入粉碎的乳糖38g，混合后，过100目的筛3次，让其分散均匀，收第一次分散物39.6g；之后取第一次稀释的粉末15g，加入粉碎后的乳糖135g，混合后，过100目筛3次，让其分散均匀，得第二次的混粉(乳酸杆菌含量6×107cfu/g)148.2g，待用。
步骤三、将20g羟丙甲纤维素(5cps)溶于380ml水中，配制成5％的粘合剂溶液，再称取淀粉565g、柠檬酸100g、羧甲基淀粉钠25g在40℃的流化床中制粒，当粘合剂加入完毕，继续40℃干燥至水分含量小于2％，即得酸性颗粒632g。将20g羟丙甲纤维素(5cps)溶于380ml水中，配制成5％的粘合剂溶液，称取淀粉555g、碳酸氢钠150g、羧甲基淀粉钠25g在40℃的流化床中制粒，当粘合剂加入完毕，继续40℃干燥至水分含量小于2％，即得碱性颗粒678g。分别将碱性颗粒和酸性颗粒过1.2mm的筛网得FZB粉碎整粒机，进行粉碎整粒。控制颗粒粒度D90在300-600μm。
步骤四、将酸性颗粒600g及碱性颗粒633g于三维混合机中混合，转速10RPM，混合时间5min，之后加入22.5g乳酸杆菌与乳糖的混合物，再继续混合10min，使其成分吸附在颗粒表面，后加入13.5g硬脂酸镁，继续混合2min，即得胶囊填充中间颗粒。
步骤五、将步骤四中的胶囊填充中间颗粒进行填充，胶囊型号为0号，囊壳材质为明胶，装量控制300mg±15mg，将填充好的胶囊进行铝塑包装，材质：PVC/PE/PVDC+铝箔。
将上述实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行发泡量试验，试验结果如表格2所示。试验的具体操作如下：取25ml具塞刻度试管(内径1.5cm)10支，各精密加水2ml，置37±1℃水浴中置5分钟后，各管中分别投入乳酸杆菌阴道泡腾胶囊一粒，密塞，20分钟内观察最大发泡量的体积，平均应不少于6ml，且少于3ml的不得超过2片。
表格2实施例1发泡量试验的结果
将上述实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行抑菌性试验，试验结果如表格3所示。试验的具体操作如下：
取大肠杆菌(第4代)接种于胰酪大豆胨琼脂培养基斜面上，在32℃培养箱中培养23小时。用5ml的0.03mol/L磷酸盐缓冲液洗下菌苔，菌液的浓度为1×105～9×105cfu/ml。
取金黄色葡萄球菌(第4代)接种于胰酪大豆胨琼脂培养基斜面上，在32℃培养23小时，用5ml的0.03mol/L磷酸盐缓冲液洗下菌苔，菌液的浓度为1×105～9×105cfu/ml。
取白色念珠菌(第4代)接种于沙氏琼脂培养基斜面上，在23℃培养3-5天，用5ml的0.03mol/L磷酸盐缓冲液洗下菌苔，菌液的浓度为1×105～9×105cfu/ml。
将试验菌24h斜面培养物用PBS洗下，制成菌悬液(要求的浓度为：用100μml滴于对照样片上或5m1样液内，回收菌数为1×104～9×104cfu/mL)。
取胶囊内容物0.75g于5ml的灭菌PBS中作为供试品溶液；取不含乳酸杆菌的内容物，溶于5ml，PBS中，之后灭菌处理为对照溶液。
分别在供试品溶液及对照品溶液中滴加100μL菌悬液，混合均匀。然后用适当的PBS溶液稀释1000倍，之后取稀释液吸取5ml，置于两个平皿，用凉至40-45℃的营养琼脂培养基(细菌：大肠杆菌，金黄色葡萄球菌)或沙氏琼脂培养基(醉母菌：白色念珠菌)15mL作倾注，转动平皿，使其充分均匀，琼脂凝固后翻转平板。32℃条件下培养5天(细菌)及22℃条件下培养(酵母菌：白色念珠菌)5天，作活菌菌落计数。
表格3实施例1乳酸菌阴道泡腾胶囊的抑菌效果
结果表明，乳酸杆菌阴道泡腾胶囊具有较强的抑菌效果(抑菌率均＞50％)。
将上述实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行大肠杆菌的抑菌效果测试实验，其实验结果如图1所示，其中图1的左面培养皿为加入乳酸菌胶囊供试组，图1的右面培养皿为大肠杆菌对照组。
将上述实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行金黄色葡萄球菌的抑菌效果测试实验，其实验结果如图2所示，其中图2的左面培养皿为加入乳酸菌胶囊供试组，图2的右面培养皿为金黄色葡萄球菌对照组。
将上述实施例1制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行白色念珠菌的抑菌效果测试实验，其实验结果如图3所示，其中图3的左面培养皿为加入乳酸菌胶囊供试组，图3的右面培养皿为白色念珠菌对照组。
实施例2
乳酸杆菌阴道泡腾胶囊中胶囊填充中间颗粒由表格4中的各组分组成：
表格4实施例2胶囊填充中间颗粒的组成成分
实施例2的乳酸杆菌阴道泡腾胶囊的制备过程与实施例1中相同。
将上述实施例2制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行发泡量试验，试验结果如表格5所示。发泡量试验的实验条件与实施例1相同。
表格5实施例2发泡量试验的结果
将上述实施例2制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行抑菌性试验，试验结果如表格6所示。抑菌性试验的实验条件与实施例1相同。
表格6乳酸菌阴道泡腾胶囊的抑菌效果
实施例3
乳酸杆菌阴道泡腾胶囊中胶囊填充中间颗粒由表格7中的各组分组成：
表格7实施例3胶囊填充中间颗粒的组成成分
实施例3的乳酸杆菌阴道泡腾胶囊的制备过程与实施例1中相同。
将上述实施例3制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行发泡量试验，试验结果如表格8所示。发泡量试验的实验条件与实施例1相同。
表格8实施例3发泡量试验的结果
将上述实施例3制备得到的乳酸菌阴道泡腾胶囊进行抑菌性试验，试验结果如表格9所示。抑菌性试验的实验条件与实施例1相同。
表格9乳酸菌阴道泡腾胶囊的抑菌效果
综上所述，本发明提供的乳酸菌阴道泡腾胶囊在胶囊填充物中加入了泡腾剂成分，使得乳酸菌混合粉末能在发泡条件下很好分散开，增加有效成分散面积；作用之后阴道呈弱酸性，更有利于乳酸菌生长，从而增加抑菌效果。所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于，所述乳酸菌阴道泡腾胶囊的胶囊填充中间颗粒由乳酸菌和药剂固体颗粒组成；所述药剂固体颗粒包括如下重量份数的组分：288～296份的泡腾剂，4～6份的吸附剂，2～4份的润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有0.98×106cfu～1.02×107cfu的乳酸菌；每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有200～400mg的药剂固体颗粒。
3.根据权利要求1或2所述的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有1.0×106cfu的乳酸菌；每粒所述乳酸菌阴道泡腾胶囊中含有300mg的药剂固体颗粒。
4.根据权利要求1所述的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：所述药剂固体颗粒包括如下重量份数的组分：292份的泡腾剂，5份的吸附剂，3份的润滑剂。
5.根据权利要求1或4所述的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：所述泡腾剂包括如下重量份数的组分：140～144份的酸性颗粒，148～152份的碱性颗粒；
所述酸性颗粒包括如下重量份数的组分：19～21份的酸源，112～114份的填充剂，3～5份的粘合剂，4～6份的赋形剂；
所述碱性颗粒包括如下重量份数的组分：24～33份的碱源，110～112份的填充剂，3～5份的粘合剂，4～6份的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：所述酸源为柠檬酸、苹果酸、富马酸中的至少一种；所述碱源为碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种；所述填充剂为淀粉、乳糖、糊精、倍他环糊精中的至少一种；所述粘合剂为羟丙甲纤维素；所述赋形剂为羧甲基淀粉钠。
7.根据权利要求1或4所述一种乳酸菌阴道泡腾胶囊，其特征在于：所述吸附剂为淀粉、乳糖、甘露醇、糊精中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁。
8.一种制备如权利要求1～7任一项所述乳酸菌阴道泡腾胶囊的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、将吸附剂经过气流粉碎使其粒度D90≤50μm，按照配比将乳酸菌原粉与粉碎后的吸附剂进行混合粉碎后过100目筛2～3次，稀释至乳酸菌含量6×107cfu/g～9×107cfu/g，得到混合粉末待用；
步骤二、将粘合剂配成4～6％的粘合剂溶液，再按照重量份的配比将酸源、填充剂和赋形剂加入容器中，逐渐加入粘合剂溶液进行湿法制粒，干燥至水分≤2％，即得酸性颗粒，酸性颗粒的粒度D90≥300μm；将粘合剂配成4～6％的粘合剂溶液，再按照重量份的配比将碱源、填充剂和赋形剂加入容器中，逐渐加入粘合剂溶液进行湿法制粒，干燥至水分≤2％，即得碱性颗粒，碱性颗粒的粒度D90≥300μm；再按照重量份的配比将酸性颗粒和碱性颗粒混合均匀形成泡腾剂待用；
步骤三、将步骤一中的混合粉末分为3～8次加入泡腾剂中进行混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，即得胶囊填充中间颗粒；
步骤四、将胶囊填充中间颗粒进行胶囊填充，铝塑包装，即得成品。
9.根据权利要求8所述的一种制备乳酸菌阴道泡腾胶囊的方法，其特征在于：所述步骤一中吸附剂粉碎后粒度D90为10～30μm；所述步骤二中酸性颗粒的粒度D90为300～600μm，碱性颗粒的粒度D90为300～600μm；
所述步骤二中湿法制粒采用的机器为流化床或湿法制粒机；
所述步骤二中酸性颗粒和碱性颗粒的混合转速为9～11PRM，混合时间为4～6min。
10.根据权利要求8所述的一种制备乳酸菌阴道泡腾胶囊的方法，其特征在于：所述步骤三中混合转速为9～11PRM，混合粉末与泡腾剂的混合时间为8～12min，润滑剂的混合时间为1.5～2.5min。
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