JPS60501160A - 膣用カプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 腟用カプセル この発明は陰門肺感染症抑制法及び該感染症抑制用カプセルに関する。

陰門肺感染症の治療に抗生物質を用いることは永年にわたって知られているが、 抗生物質による治療は、抗生物質が必要な腟内微生物を殺す傾向があり、さらに このため腟内の自然の健康的な微生物バランスが阻害されるので不利であること が分かつてきた。１記の治療法は、病原微生物の成育を阻止する他の微生物のい ない腟内に病原微生物がしばしば再侵入するので、結局再発を起す状態になるこ とが多い。

陰門肺感染症抑制法のより好ましい方法は、正常の腟内環境に似せるために乳酸 菌を用いる方法である。陰門肺感染症の原因についてはいくつかの意見の相違が ある。この感染症は、月経時のごとき腟内ｐＨが著しく高い時、又は妊娠時もし くは経口避妊薬使用時のホルモンバランスが乱れるときに起り、その結果、腟内 の正常な微酸性の条件下で繁殖するとは考えられない、カンジダ・アルビカンス （Ｏａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）、トリコモナス・バギナリス（Ｔｒｉ ｃｈｏｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ　）、スタフィロコッカス・アウレウス （５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　）、ガーデネラ（Ｇａｒｄｎ ｅｒｅｌｌａ　）、ベーターストレプトコツシイ（β−５ｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃ ｃｉ　）及び種々の嫌気性微生物のごとき潜在的病原微生物の成育を促進すると 考えられてきた。したがって、腟内に乳酸菌を導入することによって、腟内環境 が正常な酸性になり、病原微生物の繁殖がふたたび阻害されると信じられたので ある。

しかしより最近の研究（Ａｎｎａｌｅｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ　。

９６巻（パート２）、１９８２年、９８１〜８４頁；　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　０ １ｉｎｉｃａｌ　Ｍｉｏｒｏｂｉｏｌ、　、　５月、１９８０年、４７９〜８４ 頁；Ｂｒ、　Ｊ　、　Ｖｅｎｅｒ、　Ｄｉｓ、第５６巻１９８０年１０７〜１０ 頁参照）は、カンジダやトリコモナス菌を酸性条件下で培養するときにこの好ま しくない微生物の過度の繁殖が防止されるのは、腟自体の酸性によるのではなく て、むしろ腟内もしくは腟粘膜を正常に支配する生態学的バランスによるのであ り、また感染症はある理由で種々のラクトバシルスＭ　（Ｉａｃｔｏｂａｃｉｌ ｌｕｓ　５ｐｅｏｉｅｓ　）の数が減少するようになった時に一層起りやすいこ とを示している。引用した前記研究は、ラクトバシルスのコロニイが多いことと 腟のｐＨとに関連がありこのｐＨは存在するラクトバシルスの数とともに低下す るが、多数のラクトバシルスが実在するときによって陰門腟感染症が防止される ことについて一致している。

乳酸菌の公知の使用法では、ラクトバシルス含有の醗酵牛乳製品を手で導入する か、又は乾燥ラクトパシルス・アシドフィルス（Ｌａｏｔｏｂａｏｉｌｌｕｓ　 ａｏｌｄｏｐｈｉｌｕｓ　）のスラリイ〔例えばダナ７　ｙ　−Ａ　社（Ｄａｎ ａｐｈａｒｍ　）から市販されているフローラノルム（Ｆｌｏｒａｎｏｒｍ　） として知られている製品〕を使い捨てシリンジのごとき適切なアプリケータで導 入する。

またカプセルに充填された乳酸菌を導入することも提案されている〔エストリオ ールと澱粉に吸収させた生きたデグーリン菌（ｌｉｖｉｎｇ　Ｄｏｅｄｅｒｌｅ ｉｎ　ｂａｏｗｒｉａ　）　（膣中で自然発生する一種のラクトバシルス）とが 入った硬質ゼラチンカプセルを開示する米国特許第８，６８９，５６６号参照； この製品は約４０％の水分を含有する〕。

しかし前記カプセルに入れてない製品は、その塗布が不均一であること、すなわ ち膣中の乳酸菌の分布が不均一であるという不利をまぬがれない。この使用法も 不便であることが分かるであろう。またこれらの製品は液体なので腟から流出し がちであり、所望の効力が得られない。米国特許第８，６８９，５６６号によっ て知られている製品の不利な点は、カプセルに入れた澱粉の吸収した水分によっ て、カプセル内に充填された前記菌の安定性に限界があるようで、そのカプセル は限られた期間貯蔵できるにすぎないということである。さらに、このカプセル を腟に用いる際、カプセルが水分を吸収しそのためカプセル内成分がかたまりに なりがちで、その結果、腟内面に不均一に分布し、効力が減退するであろう。

この発明は、乳酸菌の有効量を腟内へ有効に導入分布させる点について優れたカ プセルと、これに対応して、陰門腟感染を抑制する有効な方法を提供するもので ある。この発明のカプセルは、乳酸菌の安定化された細胞を入れることによって 公知技術を改良したもので、このことはこのカプセルがその生有性（ｖｉａｂｉ ｌｉｔ’／　）を高い百分率で保持しながら数ケ月間室温で貯蔵できることを意 味する。

かくして、この発明のひとつの態様は、医薬的に受容な液状賦形剤に分散された 乳酸菌の安定で乾燥された生育しうる濃縮物（ｖｉａｂｌｅ　ｏｏｎｏｅｎｔｒ ａｔｅ　）を充填した陰門腟感染症抑制用の溶解性カプセルに関する。

この明細書において、′乾燥された′という用語は、その濃縮物が、例えばり、 　Ｄｅｍｅｙｅｒ　、　Ｆｌｅｉｓｏｈｗｉｒｔｓｈａｆｔ　５９　（７）、　 １９７９年、９４０頁に記載の式にしたがって計算した０、２以下の水分活性（ ｗａｔｅｒ　ａｏｔｉｖｉｔｙ　、　（ａｗ）　）を有することを示す。

この発明のカプセルとしてはゼラチンカプセル特にソフトゼラチンカブセルが好 ましい。しかし硬質であっても溶解性のゼラチンカプセルであればよい。このカ プセルは球形もしくは長楕円体形のごとき適切ないずれの形態のものでもよいが 、簡便に使用するにはカプセルは楕円体形又は卵形が好ましい。カプセルの容積 は約０．２〜５．０　ｍｌの範囲にあり好ましくは約１．４）ｓ／である。この カプセル容積は、ペースト状物（下記参照）の物理的性質がペースト物質の量を 限定し、その結果排出という重大問題を起こすことなく腟粘膜に粘着もしくは吸 収されうる、カプセル当りの菌の量を限定するので、実際には一層重要である。

この発明に用いるのに好ましいカプセルは、米国特許第１．９７０，８９６号、 同第２，１５２，１０１号、同第２，２８４，４７９号及び同第２，２８８，８ ２７号の開示によって実質的に製造できる。

乳酸菌濃縮物の製造は公知の方法で行われる。かような濃縮物の製造法は例えば 米国特許第４，１１５，１９９号に記載され、この方法では、遠心分離によって 濃縮する前の培養媒体への添加物としてヘキサメタ燐酸ナトリウム又はトリポリ 燐酸ナトリウムのごときポリ燐酸塩を使用している。次いで、得られた湿潤乳酸 菌濃縮物を、米国特許第８，８９７，８０７号に記載されているのと同様に安定 化添加物の存在下の安定化条件下で乾燥され、好ましくは凍結乾燥される。

凍結乾燥された濃縮物を用いることによって、腟内投与用カプセル内に入れる、 高カウント（Ｍｇｈ　ｏｏｕｎｔ　）の安定で生育しうる菌を得ることが可能に なる。この発明によれば、カプセル当りの生育しうる乳酸菌のカウントは、少な くともＩ　Ｘ　１０’、好ましくは少なくともＩ　Ｘ　１０７、より好ましくは 少なくともＩ　Ｘ　１０’であり、最も好ましいのは約Ｉ　Ｘ　１０９〜ｌＸｌ ０”の範囲であり例えば約Ｉ　Ｘ　１０’及びＩ　Ｘ　１０１０である。

乾燥され安定化された乳酸菌濃縮物は、この発明のカプセルに充填される際、全 く水分を含有しないのではなくていくらかの内部水分を含有している。しかし、 かような高いセルカウント（ｃｅｌｌ　ｏｏｕｎｔ　）の生育しうる乳酸菌を含 有する安定な乾燥濃縮物を得るためには、濃縮物の水分活性が０．００〜０．２ の範囲、好ましくは０．００〜０，１の範囲にあるのが望ましい。水分活性を測 定するのに適切な装置はＮｏｖａｓｉｍａ　ＡＧ社（チューリッヒ、スイス）が 市販している。

乾燥濃縮物をゼラチンカプセル内に充填する際に起こると考えられることである が濃縮物が過剰の水を吸収し酸化し、生育性を実質的に失うに至るのを防止する ために、濃縮物は液状賦形剤と混合される。この発明によって、特定のタイプの 液状賦形剤が、濃縮物の、腟内での均一な分布と高安定性（すなわち長期間の生 有性）の維持に対して極めて好適であることが見出された。

かくして第一に賦形剤としては、前記の凍結乾燥乳酸菌培養物を、セル安定性に 対する負の効果（生育性のロスとして表示される）を有する物理的及び／又は化 学的反応から保護するものが選択される。濃縮物の安定性を維持する最も重要な ひとつの要因は、上記理由から培養物／賦形剤混合物の低い水分活性であること が見出された。賦形剤の水分活性も０．００〜０．２の範囲であるべきであり、 好ましくは０．００〜０．１である。賦形剤としては、乳酸菌の安定性を減少さ せる、カプセル壁を通じての水分吸収を実質的に阻止する非吸湿性の賦形剤が好 ましい。

また液状の賦形剤としては、部分的に溶解したカプセルから賦形剤を放出する際 に、乳酸菌の腟内での均一な分布と膣粘膜との最適な接触を確実に行ない、一方 、賦形剤物質が使用後直ちに腟から流出しないものであるべきである。しかしな がら、製造面から見れば、賦形剤は製造条件下及びカプセルへの充填中は比較的 低粘度であることが通常有利である。それ故に乳酸菌濃縮物含有の賦形剤は、あ る種のチクソトロピイ性を有するもの、すなわち、カプセルに充填されると粘度 が旧昇して、賦形剤中の乳酸菌の沈降を防止しまた製造工程中は比較的湿潤した カプセル壁と接触する乳酸菌濃縮物をできるだけ少なくするためにカプセル内賦 形剤の過度の運動を防止するものが好ましい。

この相対的な静止性（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ）によって、菌 濃縮物が吸収して菌の安定性を低下させうる水分量が最小になる。

またかようなカプセルが通常の貯蔵温度で貯蔵される際、カプセルを取扱ったり 輸送する間に賦形剤がほとんど運動せず、そのため、乾燥濃縮物がカプセル内壁 にさらされて前記濃縮物が外部から水分を吸収する可能性を増大する該濃縮物の いずれの運動も回避することを確実に行うのに充分に、カプセル内賦形剤の粘度 が高いということはひとつの利点であると信するものである。このように液状賦 形剤が特定の粘度を有することに重点を置くことによって、この発明のカプセル は、例えばＯａｍｅｔｔｅＡｐＳ社、Ｅ８ｂｊｅｒｇ　、テンマークより市販さ れ、登録商標Ｌａｏｔｏｆｌｏｒａで知られている、液状賦形剤中に乳酸菌を含 有させた経口投与用カプセルと区別される。というのは、この公知のカプセル中 の液状賦形剤は、菌が沈降したり水分を吸収したりして菌細胞の安定性が損われ るのを防止するのに充分な粘度を有していないからである。

結局この発明のカプセルには、２０℃の温度で少なくとも２０００　ｃｐの粘度 を有する液状賦形剤が充填されているべきである。というのは、この粘度は満足 すべき細胞安定性を保証するのに充分なものであり、一方腟内で５融解′して腟 の温度で充分低粘度になり前記の均一分布が起こるのを阻害するほどに高すぎる 粘度ではないからである。賦形剤は、粘度が２０°Ｃで少なくとも８０００　ｃ ｐ　、特に少なくとも４０００　ｏｐであれば、なお乳酸菌培養物が腟内条件下 で効果的に分布するのに非常によく適合した粘性挙動を有することが見出された 。乳酸菌濃縮物含有のかような賦形剤の入ったカプセルは、患者が就寝するとき に適切に投与することができる。投与後数分間で、カプセルは、賦形剤成分を放 出して腟内に分布させ、生育しうる乳酸菌の濃縮物を均一に分布させて菌を腟壁 に粘着させ、菌が温度や水分などの腟内条件下で生理学的に活性になり増殖する 程度にまで崩解する。患者が立つと、残りの賦形剤は腟から排出される傾向があ るが顕著な不快感を起さない。

この発明によれば、液状賦形剤としては、固有の適切な粘度を有するもので例え ばカカオ脂のごとき油と脂肪の混合物がらなり、また微粒子のもしくは溶解され たもしくは高分子の、適切な粘度を与える増粘剤を含有していてもよい、好まし くは実質的に非吸湿性の油からなる実質的に無水のペースト状物が好ましい。

増粘剤としては、ワセリンもしくはポリエチレンのごとき油と均一な系を形成し うる固体もしくは半固体の炭化水素類、ヒユームドシリカ、タルク、ゼオライト もしくはベントナイトのごとき微粒子の無機物質、及び炭水化物類もしくは炭水 化物誘導体類から選択することができ、澱粉や澱粉誘導体類のごとき高分子量の 炭水化物類が好ましい。しかし、使用される増粘剤は水分活性ができるだけ低く 好ましくはａｙが０．１を超えないことが必要であると信じられる。これは増粘 剤が一定のしかし限定された吸湿性を有すべきであることを意味する。したがっ てデキストロースもしくはモルトデキストリンのような糖類が増粘剤として試用 されてきたが、これらの吸収熱が低いこと、すなわち水分活性の一定の増加当り の吸収剤に結合する水の量が低いことから不適切であることが分かった。この発 明によって、油と澱粉特にとうもろこし澱粉のごとき炭水化物誘導体との組合わ せが、その中に分散された乾燥乳酸菌濃縮物の高い安定性を維持するのに特に有 利であることが分かった。

さらに、実質的に無水の油ととうもろこし澱粉との間に、乳酸菌の生育性保持の 点で相乗効果があることが見出されたので油ととうもろこし澱粉との混合物は好 ましい賦形剤である。この発明はいずれの理論にも限定されないが、この相乗効 果は、１）とうもろこし澱粉（油中に入れる前に凍結乾燥もしくは脱水された形 態で水分活性がほとんど０．００であるのが好ましい）は、最終の系内で油から 水分を吸収しようとする釣合った水分活性を有し、したがって油中に存在する少 量の遊離水までも吸収しようとする乾燥菌培養物（凍結乾燥状態では著しく吸湿 性である）と競合するという事実と２）特にとうもろこし澱粉のごとき澱粉は乳 酸菌に対して固有の安定化効果を有するといってもよいこととの組合わされた効 果であると信じられる。しかし、凍結乾燥もしくは脱水された澱粉の添加によっ て起ることがあるカプセルの実質的な乾燥を避けるために、澱粉はその約１０〜 ５０重量％のワセリンと混合するのが有利であろう。かくして実質的に無水の油 と、とうもろこし澱粉のごとき澱粉もしくは澱粉／ワセリン混合物との組合わせ で例えばその重量比が約２：５〜約５：２の範囲にあり好ましくは約１＝１のも のが、乳酸菌を腟内に有効に投与するのに最適の賦形剤であることが見出された 。

有用な油の例としては、パラフィンもしくはサンフラワーオイルのごとき前記鉱 物油もしくは植物油でもよい。

この発明によってカプセル内に充填された乳酸菌濃縮物は、ストレプトコツカス 属もしくはラクトバシルス属に属する細菌のごとき乳酸を産生ずるいずれのタイ プの細菌を含有していてもよい。この発明で用いられるラクトバシルスの種は主 として、ラクトバシルレス・アシドフィルス（Ｌ、　ａｃｉｄｏｐｈ土１ｕｓ　 ）　、ラクトパシルス・ブルガリクス（Ｌ、　ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ　）、ラク トバシルス・ラクテイス（Ｌ、　１ａｏｔｉｓ　）　、ラクトバシルス・ヘルベ テイクス（Ｌ、　ｈｅｌｖｅｔｉｏｕｓ　）、ラクトパシルス・ビフイド：Ｘ、 　（Ｌ、　ｂｉｆｉｄｕｓ）、ラクトバシルス・カセイ（Ｌ、　ｏａｓｅｉ）、 ラクトバシルス・ブランフルム（Ｌ、　ｐｌａｎｔａｒｕｍ　）　、ラクトパシ ルス・デルブルエキイ（Ｌ、　ｄｅｌｂｒｕｅｋｉｉ　）、ラクトバシルス・セ ルモフイルス（Ｌ。

ｔｈ６ｒｍｏｐｈｉｘｕ８　）又はラクトバシルス・フェルメンタム（Ｌ。

ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ　）である。ストレプトコッカスの種で好ましいのはストレ プトコッカス・ラクテイス（８，１ａｏｔｉｓ）　、ストレプトコッカス・クレ モリス（ｓ、　ｏｒｅｍｏｒｉｓ　）　、ストレプトコッカス・ジアセチルアク テイス（８，ａａｏｅｔｙｌａｏｔｉ８　’）　、ストレプトコッカス・セルモ フイルス（８，ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　）又はストレプトコッカス・フェシ ウム（８，ｆａａｏｉｕｍ　）である。また乳酸菌はこれらの種の２以上の混合 物の形態で充填してもよい。ラクトパシルス・アシドフィルス種の乳酸菌が特に 有利であることが分かった。特に有利なことの分かったラクトパシルス・アシド フィルスの菌株は、米Ｑｉ　Ｐｅｏｒｉａのｔｈｅ　Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｒｅｇ ｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　０ｅｎｔｅｒに、ＮＲＲＬ番号Ｂ−１５２６０ の寄託番号で寄託されており、公けに入手できる。

この発明のカプセルを投与することによって治療される疾病は、種々の嫌気性微 生物、特にカンジダ・アルビカンス、トリコモナス・バギナリス及びストレプト コッカス・アウレウスのような微生物で起こる陰門肺感染症である。この発明の カプセルは、これまで抗生物質のような通常の製剤で治癒するのが困難であった 再発性陰門肺感染症の治療に特に有利であることが分かった。上記のように、乳 酸菌の特に有利な種は実施例５に記載されたラクトバシルス・アシドフィルスで ある。ラフトノ（シルス・アシドフィルスの優れた性質は、この種力５乳酸を産 生ずるだけでなく（ｐＨの低下は病原性微生物の成育、を抑制するか又は減少さ せるのに充分でないことが多（１）、アシドソイ１ノン（ａｃｌｄｏｐｈｉｌｉ ｎ　）（例えば８ｈａｈａｎｉ　、　Ｋ、　Ｍ、　ｅｔａｌ　：　’　Ｎａｔｕ ｒａｌＡｎｔｉｂｉｏｔｉｏ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｌａｏｔｏｂａｃｉｌ ｌｕｓ　ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ　ａｎｄｂｕｌｇａｒｉｏｕｓ　２．　ｌ５ｏ ｌａｔｉｏｎ　ｏｆＡｃｉｄｏｐｈｉｌｉｎ　ｆｒｏｍ　Ｌ、ａｃｉｄｏｐｈｉ ｌｕｓ　’。

Ｃｕ１ｔ、　ＤａｉｒｙＰｒｏｄ、　Ｊ、　１２　、１９７７年、８頁参照〕、 アシドリン（ａｃｉｄｏｌｉｎ　）　（例えば’　Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ 　ａｏｉｄｏｐｈｉｌｕｓ　ｌ。

Ａｎｔｉｍｉ、ｏｒｏｂｉａｌ　ａｇｅｎｔｓ　、　Ｑｕｉｔ、　Ｄａｉｒｙ　 Ｐｒｏｄ、　Ｊ　、　１０　、１９７５年。

１８頁参照〕及びラクトシブイン（１ａｏｔｏｓｉｃｌｉｎ　）　（’　Ａｎｔ ｉｂａ−ｏｔｅｒｉａｌ　ａｏｔｉｖｉｔｙａｓｓｏｏｉａｔｅｃｌ　ｗｉｔｈ 　Ｌａａｔｏｂａｏｉｌｌｕｓ　ａｃｉｄｏ−ｐｈｉｌｕｓ　’、　Ｊ、　Ｂａ ｏｔｅｒｉｏｌ、　７　ｇ　＋　１９５９年、４７７頁参照〕としてそれぞれ記 載されているｌ以１の抗菌性代謝産物を産生ずることが見出されたことによるよ うである。これらの抗菌刑事よ種々の微生物に対し阻害効力を有することが示さ れて０る。

あまり重症でない陰門肺感染症の場合、８〜６日間、１日当り１〜２カプセル投 与することによって適切に治療すること力（でき、又は同様の投与を各月経時後 数日間予防的に行ってもよい。より重症の場合の投与量は最初の月経までと各月 経後７日間１日当り１カプセルであってもよい。カプセルは指もしくは適当な用 具によって挿入できる。

この発明のカプセルは乳酸菌の乾燥された生育しうる安定な培養物を実質的に無 水の液状賦形剤中に均一に分散させ、得られた分散物をソフトゼラチンカプセル に充填し、カプセルを密封後乾燥することによって製造することができるっより 明確にいえば、各成分の混合を比較的容易に行うには、特に前記ペースト状物に 増粘剤を含有させる必要がある場合、前記培養物を、粘度が最も低いペースト状 物成分に加えてから、・次・いて他の乾燥物の形態の増粘剤又ｊは任意により高 粘度の成分を添加するのが好ましい。・乙の操：作、に、よって、培養物が空気 から吸収する水分量）について必要な時間が節約される。水分吸収を避けるため に、混合、中の表面を乾燥不活性ガスにさら′してもよい。

前記培養物と任意の他の乾燥物及び油の混合は、例えばゆっくりと作動する混合 器によって行うことができる。このようにすることによって混合物中への空気の とりＣみが最小になり、したがって菌の安定性に有害な水分と酸素を吸収する危 険が最小になる。さらに最終製品の水分含有量を減少させるために、全成分は乾 燥状態で油中に添加される。かくして凍結乾燥された乳酸菌濃縮物は０．２を超 えない、好ましくはさらに低い水分活性を有し、そして使用される増粘剤がとう もろこし澱粉のごとき澱粉である場合、それは使用前に凍結乾燥に付して実質的 に０．００の水分活性にするのが好ましい。

しかし、微細に分散された均一な製品は、全成分を前記のように単に混合するだ けでは得られず、例えば、菌培養物の微細粉砕が換言すればペースト状物を加熱 したり菌を殺したりすることなしで行われ圧力と摩擦で作動するローラーミルを 用いて前記培養物を分散させることによって得られる。そのローラー間の間隔は 、１６０〜８００−である。得られる粒子の大きさは約１Ｏ１０μｍである。こ の粉砕工程の後、ペースト状物に均−件を付与するためにペースト状物は穏かに 攪拌される。そしてこの均一性は各カプセルに正確な量の菌を入れることが可能 　゛なためには重要であ−る。

この混合工程と粉砕工程において、ペースト状物中へのある量の空気の混入は避 けられない。上記のように、これはカプセルが充填される際の精度に影響するだ けでなく菌の安定性に有害な効果を及ぼすことがある。それ故にペースト状物の 製造工程にもペースト状物からの空気除去工程が含まれるべきで、この除去は、 ペースト状物を高速回転する水平板によって噴震する１２１ＤＩＨｐ　の圧力下 の真空室中で行われる。全工程において、ペースト状物は温度が室温に対して合 計８〜５℃上昇する。

次いでこのペースト状物は、米国特許第し９７０，８９６号、同第２，１５２， １０１号、同第２，２８４，４７９号及び同２．２８８，８２７号に記載の方法 によって、ゼラチンカプセル好ましくはソフトゼラチンカプセルに充填される。

成形、充填及び密封の後、カプセルはカプセル間の接着を防止するペルクロルエ チレンのごとき薬剤で洗浄してもよく、またこの薬剤にはレシチンのような潤滑 剤を任意に添加してもよく、このようにして次の乾燥工程中でのカプセル間の接 着とカプセルの変形とが避けられる。乾燥自体は２段階法で行ってもよい。最初 に、まだ濡れているカプセルを、約２０〜６０％の相対湿度の通常の大気の強い 空気流□に通常付される。カプセルが充分に硬化したとき、乾燥は、所望の硬度 と水分の除去が達成されるまで、通風装置付きのトレイ上で数日間続けられる。

貯蔵状態をよくするため、最終製品は約８〜５℃の冷蔵温度のごとき２０°Ｃ以 下の温度で貯蔵するのが好ましい。

次にこの発明を、下記実施例によって例証する。

実施例１ 菌培養物の製造 ラクトバシルス・アシドフィルスの乾燥された安定で生育しうる濃縮物を米国特 許第４，１１５，１９９号及び同第８，８９７，８０７号に記載の手順にしたが って作製した。使用したラクトバシルス・アシドフィルスの菌株はＮＲＲＬ凪Ｂ −１５２６０の寄託番号でｔｈｅ　Ｎｏｒｔｈｅｒｎ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｒ６ ８ｅａｒＯｈ　０ｅｎｔｅｒに寄託され公けに入手できる。藺濃縮物はｐＨを６ ．０〜６．２に調整後凍結乾燥し、その乾燥濃縮物１００１当り、１６ｆのＬ− アスコルビン酸、１０ｆのイノシトール及び１０Ｆのグルタミン酸モノナトリウ ム塩を添加した。得られた安定化乾燥濃縮物は約１．００×１０　のＯＦ　Ｕ　 （ｏｏｌｏｎｙ　ｆｏｒｍｉｎｇ　ｕｎｉｔｓ　）　／　ｆを有する。

実施例２ ペースト状物の製造 下記組成物を組成物０を除いて前記の方法で作製した。

ペースト物質の量は、所望の粘度を得るために、完成カプセル中の細胞の所望の 数したがって充填される菌濃縮物の量によって変化する。

組成物ム 低粘度パラフィン油１　６，６〜 凍結乾燥とうもろこし澱粉０ＦＯＢ４０１　４．５＃凍結乾燥ラクトバシルス・ アシドフィルス培養物　１．０　＃６ （１，０５Ｘ１０”ＯＦＵ／ｇ） 注１　：　Ｄｅｕｔｓｏｈｅｓ　Ａｒｚｎｅｉｂｕｏｈ第７／８巻昏こ記載第７ ７ヮ組成物Ｂ 低粘度パラフィン油１　７．０峠 黄色ワセリン２　６．　０　ｋｇ ラクトパシルス・アシドフィルス培養物１．２＃（　１．０　５Ｘ　１０１１０ ＦＵ／ｆ　）注１　：　Ｄｅｕｔｓｏｈｅｓ　Ａｒｚｎｅｉｂｕｏｈ第７／８巻 に記載のもの。

２　：　Ｄｅｕｔｓｏｈｅｓ　Ａｒｚｎｅｉｂｕｏｈ第７巻に記載のもの。

組成物０ プラスチペース１９．　４　ｋｇ １アルカセン（　Ａ１１ｃａｔｈｅｎｅ　）　’　２　Ｂ粉末”２．５％１液体 パラフィン８９７．５％ ラクトバシルス・アシドフィルス培養物１．　０　却（　１．０　５Ｘ　１　０ ”　ＯＦＵ／ｆ　）注１　：　Ｆａｎｎａｃｅｕｔｉｓｋ　Ｔｉｔｌｅｎｄａ　 Ｉ’ｈｌ　Ｏ．　ｖｏｌ．　６Ｌ　１９　５７年。

１１８〜１５頁にしたがって製造。

２：ポリエチレン粉末（０２８．０８０）、ＩＯＩ社市販。

実施例８ 比較試験及び安定性試験 は少なく、好ましくは水分吸収量が全くな０の力Ｓ要件である。

種々の賦形剤物質の保護性能、特に周囲からの水分吸収量とついて測定するため に、下記物質とそれらの混合物壷こつ（１て下記第１表に示したように吸湿性の 分析を行った。各物質を９ｃｍ直径のペトリ皿上に、その厚みが７〜８Ｍで表面 を実質的になめらかにしてひろげた。

分析された物質は次のとおり。

パラフィン油　ａｅｏｏｂｅｎｚｏｎから購入したＤｅｕｔｓｏｈｅｓ　Ａｒｚ ｎｅｉｂｕｃｈＶｏｌ．８に記載のＰａｒａｆｆｉｎ土ｕｎ　ｌｉｑｕｉｄｕｍ 　ｔｓｎｕｉサンフラワーオイル　Ｉｒｍａから購入した市販の食用油とうもろ こし澱粉　ＯＰＯから購入したＧｌｏｂｅ■０８４０１。

ＡｗＯ．００まで凍結乾燥 培養物　０ｈｒｉｓｔｉａｎ　Ｈａｎｓｅｎ’ｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに よって製造さｆｉたＮＲＲＬ　ＦｋＢ−１５２６０のラクトバシルス・アシドフ ィルスの凍結乾燥濃縮物（　ｌＸｌ０”０ＩＦＵ／ｆりゞプラスティベース’　 Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｓｋ　Ｔｉｄｅｎｄｅ　Ｎａ　１　０　、　ｖｏｌ．　６ 　７　＋１９６７年，１１８〜１５頁に記載のもの。

２、５％ポリエチレン含有の液体パラフィンワセリ：／　Ｍｅｃｏｂｅｎｚｏｎ から購入したＶａｓｅｌｉｎｕｍ　Ｐｈ．　Ｎｏｒａ．　６　８第　１　表 吸湿性の分析　（重量％の増加）！ 注１；水分吸収量の定義と分析：１００％ＲＨ，２０°Ｃ（±２℃）で放置し２ 〜８週間での重量％増加量。

２：培養物が油から完全沈降 上記の結果から、油、ワセリン及びポリエチレンの水分吸収量が最小で、一方培 養物自体は極端に吸湿性であることは明らかである。培養物を１以上の賦形剤と 混合すると、水分吸収を防ぐ点について選択された賦形剤が適していることは認 めることができる。培養物に比べてごくわずかに吸湿性のとうもろこし澱粉のご とき増粘剤を添加しても混合物全体の水吸収性を有意に変化させないようである 。しかしサンフラワーオイル混合物の水分吸収量は添加されたとうもろこし澱粉 の量に比例している。′プラスティベース′のような混合物は、水吸収に対して 培養物を最高に保護することを示している。

ペースト状物の沈降保護性すなわち粘度については、下記ペースト組成物を作製 した。

１）ワセリン　１００ｆ パラフイン油　１００Ｆ 培養物　２０ｆ ２）パラフィン油　１００ｆ 培養物　１０ｇ ８）１プラステイベース’　２　”／２％　２００Ｆ培養物　１（１ ４）パラフィン油　５０Ｆ とうもろこし澱粉　５０Ｆ 培養物　１０Ｆ ５）サンフラワーオイル　１００ｆ 培養物　１０Ｆ ６）サンフラワーオイル　１０（１ とうもろこし澱粉　５０ｆ 培養物　１０Ｆ ７）サンフラワーオイル　５０Ｆ とうもろこし澱粉　５（１ 培養物　１０Ｆ ８）１とうもろこし澱粉　１００Ｆ 培養物　１０Ｆ 注１：ローラーミルで作製しなかった。全成分をプラスチックバッグ中で混合し た。

放置中の培養物の不満足な沈降すなわち混合物の低すぎる粘度は、混合物２）と ６）にだけ観察された。

安定性試験 ■、上記の種々のタイプのペースト状物類もしくは他の賦形剤類に添加した場合 の乳酸菌培養物の安定性を促進貯蔵試験法（Ａ８Ｔ）によって試験した。すなわ ち培養物と賦形剤との各混合物１０試料を湯浴中に入れて８日間で８０℃から７ ５℃に昇温し、各混合物のｌ試料を８時間毎に湯浴から取り出し分析した。結果 を第１〜８図に示した。

第１〜８図において、′白′星印はラクトバシルス・アシドフィルス培養物単独 を示し、黒丸印入りの四角印は油＋増粘剤を示し〔パラフィン油＋とうもろこし 澱粉（第１図）、サンフラワー油＋とうもろこし澱粉（第２図）、パラフィン油 十ワセリン（第８図）〕、四角印は増粘剤単独を示し〔とうもろξし澱粉（第１ 及び２図）、ワセリン（第８図）〕、黒丸印は油を示し〔パラフィン油（第１及 び８図）〕及び黒星印は１プラステイペース′（上記定義と同一）を示す。’　 ｌｏｇ　ＯＦ　Ｕ　’は賦形剤のＯＦＵ／ｆのロガリズム値を示す。

全曲線のコースが直ちに、通常の貯蔵試験法における安定性の測定値〔生育性（ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）喪失の百分率〕であると解することはできないことに留意 すべきである。しかし、これらの曲線はそれぞれを、特に最初の直線部の傾斜及 び１ブレークポイント′（４６°）、すなわちその曲線がそのコースを変える温 度（満足すべき安定性を有する培養物では通常５９〜６０℃逼第１〜８図におい て点線で示す）について比較することができる。

これらの図から、零に近い傾斜と約５９°Ｃの温度におけるブレークポイントの 最高の結果が油（パラフィン及びサンフラワーオイル）ととうもろこし澱粉との 混合物で得られ、これら混合物の各成分はブレークポイントが５９℃より低温か もしくは５９℃で急勾配の曲線を示していることが分かる。さらに、これらの曲 線のコースは培養物自体と比較して改善されていることは明らかである。かくし て、これらの混合物において培養物に対する保護の改善がなされ、その結果乳酸 菌は著しく高い安定性を得たのである。

■、サンフラワーオイルととうもろこし澱粉との混合物中に分散させた凍結乾燥 ラクトバシルス・アシドフィルス菌の入ったカプセルを通常の貯蔵安定性試験に 付した。すなわちカプセルを５℃と２０℃それぞれの温度で貯蔵し、それぞれの 温度で４．８．１６及び８２週間後にカプセル内成分のＯＦＵを測定した。

当初のＯＦＵ値のカウントは１５０Ｘ１Ｇ／２カプセルであつた。結果を第２表 に示す。

第　２　表 上記の表からみて、カプセルが２０℃において約４ケ月の半減期を有し、約４ケ 月においてカプセルはなお有効量の藺を含有していることが分かる。しかし５℃ では安定性が改善されるので、カプセルは約５℃もしくはそれ以下で貯蔵するの が好ましい。

実施例４ カプセル充填と乾燥 ソフトゼラチンカプセルを米国特許第１，９７０，８９６号、同第２，１６２， １０１号、同第２，２８４，４７９号及び同第２．２８８，８２７号にしたがっ て作製した。カプセル物質はある限度内で組成が変ってもよい。この発明の目的 に対して好ましい組成を第８表に示す。

第　８　表 ソフトゼラチンカプセルの組成 ゼラチン’　１８９．０４０−２２１．９１６ダグリセロール２　６２．４１１ −７８．２６５ダＡｎｉｄｒｉｓｏｒｂ　８５／７０　４８．６０９−５７．０ ６８Ｗ染料８ １！１１７１／７７８９１　８．２８８　−　８．８６０ダＥ１７２／７７４９ ２　０．２５２　−　０．２９６ｗｇカプセル当りカプセル物質の全重量　８８ ０岬±８％注１＝米国特許による ２：８５％Ｐｈ、　Ｆ！ｕｒ。

８：白色不透明、　ＥＷＧ　Ｎｏｓ、及びＯｏｌ、　Ｉｎｄ、　１９５６　Ｎｏ ｓ、記載 カプセルを成形し、これに、ペースト状物に添加した乳酸菌培養物の分散液を充 填し、密封した後、乾燥中のカプセル間の接着とカプセルの変形を避けるため限 定した量のレシチンを添加したベルクロルエチレン中で洗浄した。

カプセルを、約２０％の相対湿度の通常の大気の強い空気流によって、６〜８室 の回転乾燥器で２時間乾燥した。この方法によってカプセルは約４０〜４５％の 重量減に相当する程度に乾燥された。そのときカプセルは充分硬化しており、引 続いて、約２０℃（相対湿度２０％）の密閉された通風装置付きのカップボード （ｏｕｐｂｏａｒｄ　）内のトレイ上で４〜６日間までの時間乾゛燥して、適切 な硬度と乾燥度が得られた。

実施例５ 生体外でのカンジダ・アルビカンスに対する阻害作用女性の陰門肺感染症の最も 普通の原因のひとつである酵母菌カンジダ・アルビカンスの成育に対するラクト バシルス・アシドフィルスの阻害効果を例証するために、下記の生体外実験を行 った。

液体成育培地（ＭＲ８−０ｘｏｉｃｌ　ＯＮ　８５９−５．２％）に下記乳酸菌 を接種した。

ラクトバシルス・アシドフィルス　ＮＲＲＬｆｆｉ　Ｂ−１５２６０ラクトバシ ルス・ブルガリクス’　ｏＨ−ｉストレプトコッカス・セルモフィルス’０Ｈ− １注１　：　Ｏｈｒ、　Ｈａｎｓｅｎ’ｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　から入 手可能各菌株を、１００ｗ１ＭＲ８−ブロスの入った培養フラスコ中に１−５Ｘ １００ＦＵ／ｓ＋７のセルカウントで接種した。これらのフラスコのいくつかと 予め接種されていないフラスコのいくつかとに、酵母感染症（陰門肺感染症）の 女性からの新たに成育させたカンジダ・アルビカンスの２つの培養物の１つを同 時ニ添加した。さらにもうひとつのＭＲ８−ブロスにラクトバシルス・アシドフ ィルスを５Ｘ１００ＦＵ／ｓ／接種し８７°Ｃで２４時間培養後、生きたセルを 遠心分離し、最後に上澄液を滅菌条件下でｐ過した。最終のｐＨは４．１８であ った。このブロスに前記カンジダ・アルビカンスの培養物のひとつを接種した。

全フラスコを８７°Ｃで培養し、全ブロスを、その特定の微生物について、０ｈ ｒ１２４ｈｒ及び４８ｈｒ後にプレートした。

結果を第４〜７図に示す。

第４ａ図と第４ｂ図において、点線はラクトバシルス・アシドフィルスの成育を 示す（セルカウントで示す）。黒星印は単独培養時のラクトバシルス・アシドフ ィルスの成育を示し、四角印はカンジダ・アルビカンス（第４ａ図と第４ｂ図と における菌株は異なる）とともに培養した際のラクトバシルス・アシドフィルス の成育を示す。ラクトパシルス・アシドフィルスの成育はカンジダの存在によっ て阻害されないことは明らかである。実線はカンジダ・アルビカンスの成育を示 し、そのうち１白′星印は単独培養時のカンジダの成育を示し、また丸印はラク トバシルス・アシドフィルスとともに培養した際のカンジダの成育を示す。前記 カンジダ培養物は両者とも、使用されたラクトバシルス・アシドフィルスととも に培養された際、有意に阻害される（約４１０ｇＨ１単位）ことが分かる。

第５図と第６図は、ラクトバシルス・アシドフィルスの代わりに、第５図はラク トバシルス・ブルガリクスを用い、第６図はストレプトコッカス・老ルモフィル スを用いること以外、第４図と同様の場合を示す。これらのグラフから、ラクト バシルス・ブルガリクスもストレプトコッカス・セルモフィルスも（いずれも点 線）カンジダ・アルビカンスの成育によって阻害されないことが分かる。第５図 から、ラクトバシルス・ブルガリクスとともに培養されるとカンジダ・アルビカ ンスはわずかに阻害されることが分かる。第６図から、ストレプトコッカス・セ ルモフイルスがカンジダ・アルビカンスに対して阻害効果を及ぼしていないこと は明らかである。

上記試験は、ラクトバシルス・アシドフィルスの選択された菌株が、ラクトバシ ルス・ブルガリクスや全く効果を示さなかったストレプトコッカス・セルモフィ ルスと比べてカンジダ・アルビカンスに対して最も有効な阻害作用を示すことを 提示している。

第７図は、前記と同様にしてブロスを酸性としくラクトパシルス・アシドフィル スの選択された菌株によってｐＨ４，１８に）かつ前記と同様にして物理的に滅 菌した際、カンジダ・アルビカンス培養物（″白′丸印で示される）はその抗菌 代謝産物の濃度に対して耐性がないことすなわち、最初の２４時間でセルカウン トが低下することを示している。比較のために、通常のブロス中でのカンジダ・ アルビカンスの成育を黒丸印で示す。

乳酸及び燐酸によってＭＲ８−ブロスを化学的に酸性にしても、カンジダ・アル ビカンスの成育に対し全く影響がないか又はごく僅か影響があるだけである。し たがって酵母細胞の成育を阻害する要因は、ある種の乳酸菌、基本的沓こはラク トバシルス・アシドフィルスによって抗菌剤が産生されていることにあるという ことが例証されているのである。

実施例６ 生体外でのβ−ストレプトコツシイ（β−５ｔｒｅｐｔｏｃｏｏｃｉ　）　（ス トレプトコッカスグループＢ）に対する阻害作用ヒトの病理学の分野において、 β−ストレプトコツシイに特に泌尿生殖器分野で重要な感染因子であると認めら れ、β−ストレプトコツシイの存在と膣炎の診断との間に重要な関係のあること が証明されている。（Ｕｇｅｓｔｒｉｆｔ　ｆｏｒ　Ｌａｅｇｅｒ　１４１／１ ５１１９７９年、９９２〜９９４頁＋　５ｏａｎａ、　Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　 Ｄｉｓ、　１１　。

１９７９年、１９９〜２０２頁＋　５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｉｎｆｅｃｔ、　Ｄｉ ｓ、　１２　。

１９８０年　１０１〜１０４頁参照）。　これらの潜在的病原菌の成育に対する ラクトバシルス・アシドフィルスの阻害効果を例証するために、生体外実験を、 特に、５ｔａｔｅｎｓ　ＶｅｔｅｒｉｎａｅｒｅＳｅｒｕｙｎｉｎｓｔｉｔｕｔ 　、凡ｉｎｇｓｔｅｄ　、　Ｄｅｎｍａｒｋからの実験室参照菌株（タイプＩＡ 、ＩＢ及び薯）を用い、特に実施例５に記載したのと同様にして行った。それら の試験から、β−ストレプトコツシイの成育は、ラクトバシルス・アシドフィル スとともに培養すると阻害されることが分かった〔一部、培養基競合（ｓｕｂｓ ｔｒａｔｅ　ｏｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ　）の問題）。またその成育は、約５．０ ０以下のｐＨの培養基中では大きく阻害される（β−ストレプトコツレイの最適 ｐＨは約７゜４である）。またその成育は、当量の乳酸ナトリウムを添加したＭ Ｂ２−ブロスに比べて、ラクトバシルス・アシドフィルスを培養し、中和したＭ Ｂ２−ブロス中では２１．ｏｇｓ以上阻害されることが証明された。

かくしてラクトバシルス・アシドフィルスがｐＨの低下を伴って抗菌剤を産生ず ることがβ−ストレプトコツシイの成育阻害の原因であることが証明されたので ある。

実施例７ 生体内陰門肺感染症に対する阻害 この発明のカプセルの陰門肺感染症に対する阻害効果の予備的臨床研究を、いく つかの病院の皮膚科診療室で行った。

１、この研究は、０ｄｅｎｓｅ　８ｙｇｅｈｕｓ　、　Ｄｅｎｍａｒｋ　の皮膚 科診療室において、陰門肺感染症にかかっている１８〜８０才（平均２８才）の ８名の女性を参加させて行われた。これらの女性は治療のために前記診療室に委 託されたものである。試験は７日間１日当り２回１つずつのカプセルを投与して 行われ、患者の４人がこの発明のカプセルを投与され、患者の４人が対照として 用いたブラシーボカプセルを投与された。１週間後に、治療前の患者の病状と比 較して患者の病状の他覚的な評価と自覚的評価とを行った。評価のへ準は、治ｒ ｉ（１と採点）、改善（２）、変化なしく８）及び悪化（４）とした。

２試料の平均値についてのｔ−検定によって、次の結果が得プラシーボカプセル に比べた、この発明のカプセルの効果の自覚的評価は９９．８８％の統計的有意 性を示し、一方他覚的評価は９１．６％の水準でほとんど有意である。

Ｌ　この研究は、Ｒｌｇｓｈｏｓｐｔａｌｅｔ　、　Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ　Ｄ ｅｎｍａｒｋにおいて、慢性もしくは再発性の膣炎に６ケ月〜８年（平均３年） かかつている２１〜４８才（平均３０才）の１０名の女性を参加させて行った。

症候は、２名の患者については一定で、６名の患者は１ケ月に１回再発し、２名 の患者は１年に４〜１０回起った。

この発明のカプセルを２〜６ケ月間（平均４ケ月間）、１日当り１回投与した。

治療期間中、カンジダ・アルビカンス感染症が全患者のうち６名に再発し、ガル ドネレラ・バギナリスの存在が８例に証明された。この発明のカプセルによる治 療期間中の短期間に、２名の患者は抗生物質を、８名の患者は抗真菌剤を投与さ れた。

試験期間後、１名の患者が治癒を報告し、８名の患者は病状改善（大きな間隔の 緩和された症候）を報告した。４名の患者については２ケ月の治療後でも変化が なく、２名の患者は８ケ月の治療後病状悪化（膣粘膜の刺戟の増大）を報告した 。

この試験を要約して、この発明のカプセルは重症の慢性もしくは再発性の膣炎に かかつている女性の治療にも有用であることが結論された。

鳳、陰門肺感染症阻害の自覚的研究において、通常の腟用組成物で繰返し治療し てきた、再発性陰門肺感染症にかかつている１７〜８８才の２７名の女性群に、 この発明のカプセルを１日当り１つ、６日間連続で投与して治療した。

結果（自覚評価）は次のとおり。

５名の患者はカプセルはなんら効果がなかったと報告し、１２名の患者はカプセ ルは満足すべき効果があったと報告し、８名の患者はカプセルは優れた効果があ ったと報告し、そして２名の患者は報告がなかった。

招１図 ５星　度（０Ｃ） 第２図 ３０　３５　４０　４５　５０　５５　６０　６５　７０　７５温崖（６Ｃ） ３０　３５　４０　４５　５０　５５　６０　６５　７０　７５′；急度（０Ｃ ） 第４Ｑ図 第４ｂ図 国際調査報舌

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも２０００ｏｐの粘度を有する医薬的に受容な液状賦形剤中に分散 された乳酸菌の安定な乾燥された生育しうる濃縮物の入った陰門腟感染症抑制用 の溶解性カプセル。 ２、液状賦形剤が少なくとも８０００　ｏｐ　１　特に少なくとも４０００　ｏ ｐの粘度を有する請求の範囲第１項のカプセル。 ８、ゼラチンカプセル、特にソフトゼラチンカプセルである請求の範囲第１項の カプセル。 ４、　カプセル中の生育しうる乳酸菌のカウントが少なくともＩ　Ｘ　１０’好 ましくは少なくともＩ　Ｘ　１０７である請求の範囲第１〜８項のいずれかひと つのカプセル。 ５゜カプセル中の乳酸菌のカウントが少なくともＩ　Ｘ　１０”、好ましくは約 Ｉ　Ｘ　１０’〜Ｉ　Ｘ　１０”の範囲にあり例えば約ｌＸｌ０　である請求の 範囲第４項のカプセル。　６、濃縮物が凍結乾燥された濃縮物である請求の範囲 第１〜５項のいずれかひ七つのカプセル。 ７、凍結乾燥された濃縮物が０．００〜０．２好ましくは０．００〜０．１の範 囲の水分活性を有する請求の範囲第６項のカプセル。 ８、液状賦形剤が実質的に無水のペースト状物である請求の範囲第１〜７項のい ずれかひとつのカプセル。 ９、ペースト状物が０．００〜０．２好ましくは０．００〜０．１の範囲の水分 活性を有する請求の範囲第８項のカプセル。 １０、ペースト状物が実質的に非吸湿性の油からなる請求の範囲第７〜９項のい ずれかひとつのカプセル。 １１、油が増粘剤を含有する請求の範囲第１０項のカプセル。 １２、増粘剤が０．２以下好ましくは０．１以下の水分活性を有する物質である 請求の範囲第１１項のカプセル。 １８、増粘成分が、ワセリンもしくはポリエチレンのごとき油と均一な系を形成 しうる固体もしくは半固体の炭化水素類、ヒユームドシリカ、タルク、ゼオライ トもしくはベントナイトのごとき微粒子無機物質類、炭水化物類又は炭水化物誘 導体類から選択され、好ましくは澱粉及び澱粉誘導体類のごとき高分子量炭水化 物類も５１はそ０混合物１ある請求０範囲第１１項又は第１２項のカプセル。 １４、増粘剤が澱粉である請求の範囲第１８項のカプセル。 Ｉ６．　澱粉がとうもろこし澱粉である請求の範囲第１４項のカプセル。 １６、澱粉がワセリンと混合されている請求の範囲第１４項又は第１５項のカプ セル。 １７、ワセリンの量が澱粉の約１０〜５０重量％である請求の範囲＃ｉ１６項の カプセル。 １８、油がパラフィンもしくはサンフラワーオイルのごとき鉱物油もしくは植物 油である請求の範囲第１０〜１７項のいずれかひとつのカプセル。 １９、油と澱粉もしくは澱粉／ワセリン混合物との重量比が約２：５〜５：２の 範囲にあり好ましくは約１：１である請求の範囲１ｉ１５〜１８項のいずれかひ とつのカプセル。 ２０、乳酸菌がストレプトコツカス属もしくはラクトパシルス属の菌である請求 の範囲第４〜１９項のいずれかひとつのカプセル。 ２１、ラクトパシルスの種が、ラクトバシルス・アシドフィルス（Ｌ、　ａｏｉ ｄｏｐｈｉｌｕｓ　）、ラクトバシルス・ブルガリクス（Ｌ。 ｂｕｌｇａｒｉｏｕｓ　）、ラクトバシルス・ヘルペティクス（Ｌ。 ｈｅｌｖｅｔｉｏｕｓ　）、ラクトバシに７．−ビフィドス（Ｌ、　ｂｉｆｉｄ ｕｓ　）、ラクトバシルス・カセイ（Ｌ、　ｏａｓｅｉ　）　、ラクトバシルス ・プランタルム（Ｌ、　ｐｌａｎｔａｒｕｍ　）　、ラクトバシルス・デルブル エキイ（Ｌ、　ｄｅｌｂｒｕｅｏ）ｄｉ　）　、ラクトバシルス・セルモフィル ス（Ｌ、　ｔｈｅｎｎｏｐｈｉｌｕｓ　）、ラクトパシルス・フェルメントム（ Ｌ。 ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ　）又はその混合物である請求の範囲第２０項のカプセル。 ２２、ラクトバシルス・アシドフィルスの菌株がラクトパシルス・アシドフィル スＮＲＲＬ　ｆｆ１Ｂ−１５２６０である請求の範囲第２１項のカプセル。 ２８、ストレプトコッカスの種が、ストレプトコッカス・ラクテイス（８，１ａ ｏｔｉｓ　）　、ストレプトコッカス・クレモリス（Ｓ。 ｏｒｅｍｏｒｉｓ　）　ｓストレプトコッカス・ジアセチルアクティス（Ｓ、　 ｄｉａｏｅｌｙｌａｏｔｉｓ　）、ストレプトコッカス・セルモフィルス（Ｓ　 、　ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ　）、ストレプトコッカス・フェシウム（８，ｆ ａｅｏｉｕｍ　）又はその混合物である請求の範囲第２０項のカプセル。 ２４、実質的に無水の液状賦形剤中に乳酸菌の乾燥された生育しうる安定な培養 物を均一に分散し、得られた分散液をソフトゼラチンカプセルに充填し、そのカ プセルを密封した後乾燥することからなる、乳酸菌の安定な乾燥された生育しう る濃縮物の入った溶解性カプセルの製造方法。 ２５　液状賦形剤が２０℃において、少なくとも２０００ｏｐ。 好ましくは少なくとも８０００　ａｐ、特に少なくとも４０００ｃｐの粘度を有 する請求の範囲第２４項の方法。 ２６、液状賦形剤が、医薬的に受容で実質的に無水で非吸湿性の油からなる請求 の範囲第２４項又は第２５項の方法。 ２７、液状賦形剤が追加的に増粘剤を含有する請求の範囲第２６項の方法。 ２８、増粘剤が、０．２以下の水分活性、好ましくは０．１以下の水分活性を有 する物質である請求の範囲第２７項の方法。 ２９、増粘剤が、ワセリンもしくはポリエチレンのごとき油と均一な系を形成し うる固体もしくは半固体の炭化水素類、ヒユームドシリカ、タルク、ゼオライト もしくはベントナイトのごとき微粒子の無機物質、又は炭水化物類もしくは炭水 化物誘導体類から選択され、好ましくは澱粉及び澱粉誘導体類のごとき高分子量 の炭水化物類である請求の範囲第２８項の方法。 ８０、増粘剤が澱粉である請求の範囲第２９項の方法。 ８１、＃粉がとうもろこし澱粉である請求の範囲第８０項の方法。 ８２、澱粉がワセリンと混合される請求の範囲第８０項又は第８１項の方法。 ８８、ワセリンの量が澱粉の約１０〜５０重量％である請求の範囲第８２項の方 法。 ８４、油がパラフィンもしくはサンフラワーオイルのごとき鉱物油もしくは植物 油である請求の範囲第２６〜８８項のいずれかひとつの方法。 ８５、油と、澱粉もしくは澱粉／ワセリン混合物との重量比が約２：５〜約５： ２の範囲にあり好ましくは約１：１である請求の範囲第８０〜８４項のいずれが ひとつの方法。 ８６、乳酸菌濃縮物が、最終のカプセル中のセルカウントが少なくともＩ　Ｘ　 １０’であることを保証するのに充分な量を、液状賦形剤中に分散され、その後 増粘剤が添加される請求の範囲第２４〜８５項のいずれがひとつの方法。 ８７、濃縮物が凍結乾燥された濃縮物である請求の範囲第２４〜８６項のいずれ かひとつの方法。 ８８、凍結乾燥された濃縮物が、０．００−０．２好ましくは０．００〜０．１ の範囲の水分活性を有する請求の範囲第８２項の方法。 ８９、医薬的に受容な液状賦形剤中に分散された、乳酸菌の安定な乾燥された生 育しうる濃縮物の入ったカプセルを腟内に投与することからなる陰門肺感染症の 抑制方法。 ４０、カプセル中の生育しうる乳酸菌のカウントが少なくともｌＸｌ０’好まし くは少なくともＩ　Ｘ　１０７である請求の範囲第８９項の方法。