CN110664731A - 一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法 - Google Patents

一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓包括膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质；所述含药基质包括乳酸杆菌、低聚糖和基质；其中，乳酸杆菌和低聚糖之间的协同复配促进阴道内有益菌群的生长增殖，广谱性地抑制并消除致病菌，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康。本发明提供的阴道膨胀栓通过有效药物成分与膨胀载体相结合的给药形式，促进了栓剂与病灶部位的充分接触以及病灶部位对药物的吸收，使所述阴道膨胀栓的稳定性高、疗效稳定持久，治疗效果好，对细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎的治疗有效率高，治愈1年后的复发率低于15％。

Description

一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法
技术领域
本发明属于阴道栓剂技术领域，具体涉及一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法。
背景技术
女性生殖道菌群对女性健康具有十分重大的影响，阴道菌群失衡所导致的阴道细菌感染性疾病是目前影响女性健康的一类主要疾病，其中居于前三位的阴道炎、宫颈炎和盆腔炎均与阴道菌群失衡有关。国内阴道细菌感染性疾病的发病人数多，严重影响了患者的身体健康和生活质量；而且阴道炎的不正规治疗或阴道炎的反复发作引起的阴道炎久治不愈，给患者的精神带来了一定的痛苦。因此，恢复阴道炎患者的阴道菌群环境、实现阴道炎的彻底治愈，是医学界的重要研究课题。
CN102283800A公开了一种治疗阴道炎的硝酸舍他康唑栓剂及其制备方法，该栓剂处方由5～13％硝酸舍他康唑、0.5～2％骨架材料、80～90％基质、1～8％稳定剂和1～4％缓冲剂构成；通过上述配方的合理复配使得到的栓剂在阴道中释放缓慢，无需频繁给药，一枚即可根除霉菌感染；并且具有成型容易、熔点适宜及不易酸败的优点。此外，所述硝酸舍他康唑栓剂对阴道炎有很强的治疗作用，药理活性强、毒副作用小、治愈率高、能减少复发等优点，非常适宜临床应用。
CN106727275A公开了一种治疗阴道炎的栓剂组合物，所述栓剂组合物中包括儿茶素、卡拉胶、甲硝唑、克林霉素、苦参碱、壬苯醇醚；其中卡拉胶具有抑菌功能，与儿茶素、甲硝唑、克林霉素等抑菌药物复配，可以达到很好的抑菌效果；所述本栓剂具有使用方便，缓释良好的特点，可用于治疗女性的阴道炎。
CN101703516A公开了一种替硝唑/硝酸咪康唑/新霉素复方阴道栓及其制备方法，该阴道栓由5～25wt％替硝唑、2～15wt％硝酸咪康唑、0.24～1wt％硫酸新霉素、60～82wt％栓剂基质及1～20wt％酸化剂组成；制成的替硝唑/硝酸咪康唑/硫酸新霉素阴道栓剂组方新颖，直接作用于病变部位，局部药物浓度高，既克服了口服用药引起的胃肠不适，又方便患者用药，提高了疗效，降低了毒副作用，而且制备工艺简单，产品质量稳定，适用于工业化大生产。
在现有的阴道炎治疗栓剂中，有效治疗成分以抗生素类药物为主，虽然抗生素对疾病的控制具有积极作用，但是抗生素的大量使用会使细菌对药物的敏感性下降、耐药性上升，而且抗生素在抑制致病菌的同时破坏了阴道正常菌群；跟踪研究结果表明，使用抗生素治疗阴道细菌感染患者12月后的复发率高达50％；而且抗生素栓剂的治疗局限性大，不具有广谱特性。
因此，开发一种能够从根源上改善阴道菌群环境、治疗效果好、治愈率高的广谱性治疗药物，是本领域的研究重点。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法，所述阴道膨胀栓中的含药基质包括乳酸杆菌、低聚糖和基质，乳酸杆菌和低聚糖的协同复配可以显著平衡并改善阴道的菌群环境，广谱抑制致病菌；含药基质与膨胀载体相结合的栓剂给药形式可以促进阴道与有效成分的充分接触和对药物的吸收；所述阴道膨胀栓稳定性高、疗效稳定持久，对阴道炎的治愈率高、复发率低。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，所述阴道膨胀栓包括膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质。
所述含药基质包括乳酸杆菌、低聚糖和基质。
本发明提供的阴道膨胀栓中，采用了乳酸杆菌和低聚糖为有效药物成分。其中，乳酸杆菌为革兰氏阳性细菌，是阴道中的优势菌群；乳酸杆菌可以产生细菌素、过氧化氢、有机酸等物质，形成化学屏障保护阴道中的黏膜上皮细胞，其产生的细菌素和过氧化氢可以在一定程度上杀灭病原菌，同时产生的有机酸可以抑制病原菌大肠单菌、乙型溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等的生长。因此，本发明提供的阴道膨胀栓中，含药基质中的乳酸杆菌可以通过杀菌和抑菌作用改善阴道微生态平衡，从根本上保护阴道微生态环境，实现治疗效果。
低聚糖是2～10个单糖通过糖苷键连接形成的低度聚合糖，不被人体胃酸、胃酶降解，不在小肠吸收，可直接到达大肠部促进人体双歧杆菌的增殖等生理功能。由于人体胃肠道没有水解低聚糖的酶系统，因此他们不被消化吸收而直接进入大肠被双歧杆菌等有益菌利用。本发明所述阴道膨胀栓的含药基质中含有低聚糖，可以促进双歧杆菌、乳酸杆菌等菌群更快繁殖，同时可以调解微生态平衡、抑制病原体生长。
本发明提供的阴道膨胀栓通过膨胀载体的引入实现了“阴道内贴附式给药”，即膨胀载体膨胀后使药物与阴道内壁呈360°接触而充分给药，给药面积比普通栓剂增大6倍，药物直接与病灶部位接触，使所有的病灶部位都得到有效的贴附治疗；并且由于药栓在阴道当中起到的隔离作用，使创面之间不再互相接触，从而避免二次感染可能导致的反复发作。
综上所述，本发明提供的阴道膨胀栓通过膨胀栓剂给药，确保所有病灶部位充分与药物接触而达到治疗目的；含药基质中的有效成分乳酸杆菌和低聚糖相互协同配合，一方面通过外加菌体的形式改善阴道菌群环境，杀灭病原菌、抑制致病菌，构建有益菌群环境；另一方面通过低聚糖营养物质的引入促进乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌的生长，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康，达到根治阴道炎的目的。
优选地，所述阴道膨胀栓按照重量份包括如下组分：
Figure BDA0002287773500000041
本发明中，所述膨胀载体的含量可以为55重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、120重量份、140重量份、160重量份、180重量份、200重量份、220重量份、240重量份、260重量份、280重量份或290重量份等。
所述乳酸杆菌的含量可以为21重量份、22重量份、23重量份、24重量份、25重量份、26重量份、27重量份、28重量份或29重量份等。
所述低聚糖的含量可以为6重量份、7重量份、8重量份、9重量份、10重量份、11重量份、12重量份、13重量份、14重量份、15重量份、16重量份、17重量份、18重量份或19重量份等。
所述基质的含量可以为45重量份、50重量份、60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份或115重量份等。
优选地，所述乳酸杆菌选自卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、瑞士乳杆菌或保加利亚乳杆菌中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述乳酸杆菌为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌和瑞士乳杆菌的组合物。
优选地，所述乳酸杆菌按照重量份包括如下组分：卷曲乳杆菌16重量份、嗜酸乳杆菌0.5～2.5重量份、詹氏乳杆菌3～8重量份、唾液乳杆菌0.3～2重量份、瑞士乳杆菌0.2～1.5重量份。
作为本发明的优选技术方案，所述乳酸杆菌为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌和瑞士乳杆菌的组合物。其中，卷曲乳杆菌具有良好的酸耐受性和抗氧化性，其与嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌和瑞士乳杆菌相互协同配合，在阴道内产生酸性物质、过氧化氢和抑菌素等物质，维持阴道微生态健康，尤其对细菌性阴道炎常见病菌，例如白假丝酵母菌、乙型溶血性链球菌等具有优异的生长抑制效果。
本发明所述的乳酸杆菌中，所述嗜酸乳杆菌的含量可以为0.6重量份、0.8重量份、1重量份、1.2重量份、1.4重量份、1.6重量份、1.8重量份、2重量份、2.2重量份或2.4重量份等。
所述詹氏乳杆菌的含量可以为3.5重量份、4重量份、4.5重量份、5重量份、5.5重量份、6重量份、6.5重量份、7重量份、7.5重量份或7.8重量份等。
所述唾液乳杆菌的含量可以为0.4重量份、0.6重量份、0.8重量份、1重量份、1.2重量份、1.4重量份、1.6重量份、1.8重量份或1.9重量份等。
所述瑞氏乳杆菌的含量可以为0.3重量份、0.5重量份、0.7重量份、0.9重量份、1重量份、1.1重量份、1.2重量份、1.3重量份或1.4重量份等。
优选地，所述低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、棉籽糖或水苏糖中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述低聚糖为低聚异麦芽糖、低聚果糖和低聚木糖的组合物。
作为本发明的优选技术方案，所述低聚糖为低聚异麦芽糖、低聚果糖和低聚木糖的组合物，其中低聚异麦芽糖能够促进阴道内双歧杆菌增殖，抑制有害菌及腐败物质生成，提高宿主的免疫力；低聚果糖为低聚己糖，可以选择性促进乳杆菌和双歧杆菌的生长增殖，并对粘膜细胞具有保护作用；低聚木糖为低聚戊糖，除了能够促进乳杆菌和双歧杆菌的增殖之外，其有效摄入量低，功效性强，耐酸性强。本发明所述低聚糖通过低聚异麦芽糖、低聚果糖和低聚木糖的以特定比例的协同配合，能够有效促进阴道内乳酸杆菌和双歧杆菌的生长增殖，抑制有害菌生长，维护阴道内的微生态平衡。
优选地，所述低聚糖按照质量百分含量包括如下组分：低聚异麦芽糖40～55％(例如42％、44％、46％、48％、50％、52％或54％等)、低聚果糖10～20％(例如11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％或19％等)、低聚木糖30～50％(例如32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％或49％等)。
优选地，所述乳酸杆菌和低聚糖的质量比为(1.2～5):1，例如1.4:1、1.6:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.5:1、2.7:1、2.9:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.7:1、4:1、4.2:1、4.5:1、4.8:1或4.9:1等，进一步优选为(1.5～3):1。
作为本发明的优选技术方案，所述含药基质中乳酸杆菌和低聚糖的质量比为(1.2～5):1，乳酸杆菌与低聚糖协同复配，可以共同促进阴道内有益菌的生长，抑制和杀灭致病菌，从而彻底改善微生物环境，通过重建阴道内微生物平衡的方式实现阴道炎的根治。如果二者的配比超出本发明优选的限定范围，当乳酸杆菌的含量过低而低聚糖的含量较高时，则本发明所述阴道膨胀栓无法在阴道内引入足量的有益菌群，低聚糖作为有益菌群的外加营养物质，也无法最大限度地发挥其有效作用；当乳酸杆菌的含量高于低聚糖含量的6倍以上时，会导致外加有益菌的数目激增、而宿主无法为其提供足够的营养物质，使有益菌群难以在阴道内发挥其抑菌、杀菌的有益效果，反而造成治疗效果不佳。
优选地，所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂化合物、水溶性基质、胶体化合物、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述天然脂肪酸酯选自香果脂、茴香脂、可可豆脂、柯可姆脂或乌桕脂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述类脂化合物为羊毛脂和/或羊毛醇。
优选地，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合。示例性的，所述聚乙二醇可以为聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000中的任意一种或至少两种的组合；所述聚山梨酯可以为吐温-60和/或吐温-65。
优选地，所述胶体化合物选自明胶、果胶或阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述氢化油选自氢化蓖麻油、氢化花生油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述分馏油为分馏棕榈油和/或分馏椰子油。
优选地，所述基质中还包括硬化剂。
优选地，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～15％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％或14％等。
优选地，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述硬化剂有助于保持栓剂的硬度适中、外形稳定不变形，且不会在患者体内产生异物感。
优选地，所述基质中还包括缓释剂。
优选地，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％，例如0.2％、0.4％、0.6％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或4.9％等。
优选地，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所述缓释剂可以避免栓剂中的药物突释，延缓栓剂中有效成分的给药时间，更有利于药效的发挥和生物利用度的提高。
优选地，所述膨胀载体为棉条、无纺布或弹性纤维，进一步优选为棉条。
优选地，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5，例如1.55、1.6、1.65、1.7、1.75等。
优选地，所述含药基质呈半包围式包覆于所述膨胀载体的前端1/5～4/5处(例如1/5处、2/5处、3/5处或4/5处等)，所述膨胀载体的后端连有拉线。
优选地，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL，例如每粒的最大吸水量可以为1.5mL、1.55mL、1.6mL、1.65mL、1.7mL、1.75mL等。
本发明提供的阴道膨胀栓在结构设计上引入了“防侧漏栓体”的设计理念，膨胀载体的前端1/5～4/5处包覆有含药基质，后端连有拉线。膨胀载体后端(非含药层)的膨胀可以使膨胀栓与阴道壁紧贴，进而防止药物和基质的外流，减少衣物的污染，并保持药物的有效浓度；通过“内芯膨胀系数控制技术”，可使膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5。
为简明起见，本发明不对阴道膨胀栓的具体结构以及膨胀值测定方法展开赘述，均可参考现有技术进行，例如参考CN103284996A、CN103536612A。
另一方面，本发明提供一种如第一方面所述的阴道膨胀栓的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将基质混合、熔融，得到基质熔融物；
(2)将步骤(1)得到的基质熔融物与乳酸杆菌、低聚糖混合分散，得到含药基质；
(3)将步骤(2)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到所述阴道膨胀栓。
优选地，步骤(1)所述熔融在水浴加热条件下进行。
优选地，步骤(2)所述混合分散的温度为25～45℃，例如26℃、28℃、30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃、42℃或44℃等。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的阴道膨胀栓中，采用了乳酸杆菌和低聚糖为有效药物成分，通过乳酸杆菌和低聚糖之间的协同复配促进阴道内有益菌群的生长增殖，广谱性地抑制并消除致病菌，从而彻底改善阴道菌群环境，维护阴道内的微生态健康。
(2)本发明提供的阴道膨胀栓通过有效药物成分与膨胀载体相结合的给药形式，促进了栓剂与病灶部位的充分接触以及病灶部位对药物的吸收，防止药物和基质的外流，从而使所述阴道膨胀栓的稳定性高、疗效稳定持久，治疗效果好。
(3)本发明提供的阴道膨胀栓对细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎的治疗有效率可以达到95％以上，治愈1年后的复发率低于15％，因此可以从根源上改善阴道菌群环境，实现阴道炎的根治。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000101
制备方法如下：
(1)将基质组分混合、在水浴加热锅中熔融，得到基质熔融物；
(2)将步骤(1)得到的基质熔融物与乳酸杆菌、低聚糖室温下混合分散，得到含药基质；
(3)将步骤(2)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例2
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000111
制备方法与实施例1中相同，得到25枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.0g。
实施例3
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000121
制备方法与实施例1中相同，得到130枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.3g。
实施例4
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000122
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.5g。
实施例5
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000131
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.5g。
实施例6
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000132
Figure BDA0002287773500000141
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例7
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000142
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.5g。
实施例8
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000151
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例9
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000152
Figure BDA0002287773500000161
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例10
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000162
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
实施例11
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000163
Figure BDA0002287773500000171
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例1
本实施例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000172
制备方法实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例2
本对比例提供一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，组成如下：
Figure BDA0002287773500000181
制备方法实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于，将乳酸杆菌用等质量的低聚糖替换，组成如下：
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例4
本对比例与实施例1的区别在于，将低聚糖用等质量的乳酸杆菌替换，组成如下：
Figure BDA0002287773500000191
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例5
本对比例与实施例1的区别在于，乳酸杆菌为单一的卷曲乳杆菌，组成如下：
Figure BDA0002287773500000192
Figure BDA0002287773500000201
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
对比例6
本对比例与实施例1的区别在于，低聚糖为单一的低聚异麦芽糖，组成如下：
Figure BDA0002287773500000202
制备方法与实施例1中相同，得到100枚所述阴道膨胀栓，每枚的质量约3.4g。
性能测试：
一、阴道膨胀栓的稳定性测试：
将实施例1～11提供的阴道膨胀栓置于30℃、湿度65％的恒温恒湿箱中，分别于放置前、放置1个月、3个月、6个月取样测试，按照中国药典中的规定检测阴道膨胀栓的性状、融变时限、含乳酸杆菌的标示量、含低聚糖的标示量，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002287773500000211
Figure BDA0002287773500000221
从表1的数据可知，本发明实施例1～11提供的阴道膨胀栓在恒温恒湿环境下放置6个月后，其颜色、外观等性状没有明显变化，有效药物成分乳酸杆菌和低聚糖的标示量以及融变时限均未发生明显改变，证明本发明提供的阴道膨胀栓具有良好的稳定性。
二、阴道膨胀栓的膨胀值测试：
用游标卡尺分别测试实施例1～11提供的阴道膨胀栓其后端棉条的直径，滚动90°再测一次，将2次测试的直径取平均值R；将上述阴道膨胀栓用于融变时限测定结束后，立即取出剩余棉条，待水断滴后轻置于玻璃板上，用游标卡尺测定每个棉条的两端以及中间三个部位的直径，滚动约90°后再测定三个部位的直径，每个棉条共获得六个直径数据，取平均值r；膨胀值P＝r/R；每种阴道膨胀栓平行测试3个样品，取平均值，得到的径向膨胀值数据如表2所示。
表2
从表2的数据可知，本发明实施例1～11提供的阴道膨胀栓径向膨胀值均大于1.5，能够满足膨胀栓剂的给药需求。
三、体外细胞实验：
(1)对有益菌的增菌效果实验
将栓剂加入不含有任何糖类的乳酸杆菌MRS培养液中，用PBS缓冲溶液调整培养液的pH值为5，实验菌种按照体积百分含量5％的接种量接种于培养液内，在37℃、5％CO2的的恒温恒湿培养箱中培养；分别于接种前以及接种后0、12、24h在600nm下读取培养液的吸光度值(OD值)，以相对于0h的净增OD值大小来衡量栓剂的增菌效果；以不加任何栓剂处理组作为空白对照。
按照上述方法分别测试实施例1～11、对比例1～6提供的阴道膨胀栓对人阴道产乳酸杆菌的体外增殖影响，具体数据如表3所示。
表3
Figure BDA0002287773500000241
从表3的数据可知，与不加栓剂的空白对照组相比，本发明实施例1～7提供的阴道膨胀栓可以有效促进乳酸杆菌的增殖，使其24h的净增OD值达到1.7以上；实施例8和实施例10提供的阴道膨胀栓中，乳酸杆菌的配比不在“卷曲乳杆菌16重量份、嗜酸乳杆菌0.5～2.5重量份、詹氏乳杆菌3～8重量份、唾液乳杆菌0.3～2重量份、瑞士乳杆菌0.2～1.5重量份”的范围内，实施例9和实施例11提供的阴道膨胀栓中，低聚糖的配比不在“低聚异麦芽糖40～55％、低聚果糖10～20％、低聚木糖30～50％”的范围内，因此导致其对乳酸杆菌的增殖促进作用有所下降，24h的净增OD值在1.55～1.7之间。综上，本发明实施例1～11所述的阴道膨胀栓对人阴道产乳酸杆菌在体外的增殖具有明显的促进作用，可以起到有益菌的增菌效果。
如果栓剂的含药基质中乳酸杆菌和低聚糖的质量比超出(1.2～5):1的范围(对比例1～2)、不含有乳酸杆菌(对比例3)或不含有低聚糖(对比例4)，均会导致栓剂对乳酸杆菌的增殖促进效果减弱，24h的净增OD值为1.0～1.25。如果栓剂中的乳酸杆菌为单一菌种(对比例5)，或低聚糖为单一的低聚异麦芽糖，同样会造成增菌效果的降低。
(2)对致病菌的抑菌效果实验
i、将栓剂置于相应的液体培养基中，37℃、5％CO2的恒温恒湿培养箱中培养12h，然后吸取上清液备用；
ii、将金黄色葡萄球菌、大肠杆菌O157、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌分别涂布于LB固体培养基中，将牛津杯置于平板上，吸取步骤i得到的上清液250μL于牛津杯中，37℃恒温培养，8h后测量抑菌圈直径。
按照上述方法分别测试实施例1～11、对比例1～6提供的阴道膨胀栓对致病菌(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌O157、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌)的体外抑制效果，抑菌圈直径具体数据如表4所示。
表4
Figure BDA0002287773500000251
Figure BDA0002287773500000261
从表4的数据可知，本发明实施例1～7提供的阴道膨胀栓可以显著抑制致病菌金黄色葡萄球菌、大肠杆菌O157、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌的生长，形成直径为16～22mm的抑菌圈；实施例8和实施例10提供的阴道膨胀栓中，乳酸杆菌的配比不在“卷曲乳杆菌16重量份、嗜酸乳杆菌0.5～2.5重量份、詹氏乳杆菌3～8重量份、唾液乳杆菌0.3～2重量份、瑞士乳杆菌0.2～1.5重量份”的范围内，实施例9和实施例11提供的阴道膨胀栓中，低聚糖的配比不在“低聚异麦芽糖40～55％、低聚果糖10～20％、低聚木糖30～50％”的范围内，因此导致其对致病菌的抑制生长作用有所下降，抑菌圈直径有所减小。综上，本发明实施例1～11所述的阴道膨胀栓对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌O157、乙型溶血性链球菌和白色念珠菌等常见致病菌具有显著的抑制生长作用，可以起到广谱性的抑菌效果。
如果栓剂的含药基质中乳酸杆菌和低聚糖的质量比超出(1.2～5):1的范围(对比例1～2)、不含有乳酸杆菌(对比例3)或不含有低聚糖(对比例4)，均会导致栓剂对致病菌的抑制作用减弱，抑菌圈直径显著减小。如果栓剂中的乳酸杆菌为单一菌种(对比例5)，或低聚糖为单一的低聚异麦芽糖，同样会造成抑菌效果的降低。
四、临床试验：
(1)研究方法
研究方案参照中华人民共和国卫生部新药临床指导原则有关“妇产科生殖道炎症局部用药的临床验证”内容而制定。
(2)诊断标准
i、症状：细菌性阴道炎，白带增多，有味，可伴有轻度的外阴瘙痒或烧灼感；霉菌性阴道炎，外阴瘙痒，有较多的白色豆渣样白带是该病的主要症状，可伴有外阴烧灼感，尿急、尿痛和性交痛。
ii、妇科检查：细菌性阴道炎，白带为均匀一致的量较多的稀薄白带，阴道粘膜无红肿或充血等炎症表现，无滴虫、念珠菌或淋菌感染；霉菌性阴道炎，外阴肿胀，表皮可剥脱，可有抓痕，小阴唇内侧及阴道粘膜附有白色膜状物，擦除后可见阴道粘膜红肿或糜烂面及浅表溃疡，典型的白带为白色、凝块状和豆渣样，略带臭味。
iii、实验室检查：细菌性阴道炎，阴道分泌物为均匀一致的稀薄白带；霉菌性阴道炎，阴道分泌物涂片检查找芽孢和假菌丝，阳性率可达60％。
(3)试验病例标准
收治患者共400例，均经妇科检查，确诊细菌性阴道炎200例，霉菌性阴道炎200例，年龄21～60岁之间，排除妊娠和哺乳期患者。
(4)治疗方法
将200例细菌性阴道炎患者随机分为治疗组120例和对照组80例；将200例霉菌性阴道炎患者随机分为治疗组120例和对照组80例。以上治疗组均给与实施例1～11提供的阴道膨胀栓，对照组均给与对比例1～6提供的阴道膨胀栓，给药均为每日1次，持续给药7日为一疗程。
(5)观察项目
i、治疗性观察项目：(a)症状，包括阴道炎症状，分泌物的量、颜色、气味；(b)妇科检查，包括：子宫大小及形态、出血来源，外阴、阴道、宫颈及阴道分泌物检查；(c)实验室检查，包括阴道分泌物的镜下、涂片检查。
ii、安全性观察项目：(a)一般体检项目；(b)血、尿、便常规化验；(c)心脏、肝脏和肾脏功能检查。
iii、不良反应观察：在用药期间出现的任何异常状况、体征都进行检查，仔细鉴别。
(6)疗效评定标准
痊愈：症状消失，妇科检查和实验室检查正常；
显效：症状明显减轻，妇科检查和实验室检查明显好转；
有效：症状有所减轻，妇科检查和实验室检查好转；
无效：治疗前后无明显变化。
(7)治疗结果
患者均给药4个疗程后，按照(5)中的观察项目给出检查结果，并依据(6)中的疗效评定标准进行判断，将“痊愈”的治疗有效率定义为100％，“显效”的治疗有效率定义为80％，“有效”的治疗有效率定义为60％，“无效”的治疗有效率定义为0，经过数据统计得到每种阴道膨胀栓的平均治疗有效率；追踪所有痊愈患者治疗后1年的复发情况，统计愈后1年内的复发率；具体数据如表5所示。
表5
Figure BDA0002287773500000281
从表5的数据可知，本发明实施例1～7提供的阴道膨胀栓对细菌性阴道炎和霉菌性阴道炎的治愈率可以达到96％以上，甚至达到98.7％，实施例8和实施例10提供的阴道膨胀栓中，乳酸杆菌的配比不在“卷曲乳杆菌16重量份、嗜酸乳杆菌0.5～2.5重量份、詹氏乳杆菌3～8重量份、唾液乳杆菌0.3～2重量份、瑞士乳杆菌0.2～1.5重量份”的范围内，实施例9和实施例11提供的阴道膨胀栓中，低聚糖的配比不在“低聚异麦芽糖40～55％、低聚果糖10～20％、低聚木糖30～50％”的范围内，因此导致其治愈率轻微下降，为92～95％。综上，本发明实施例1～11所述的阴道膨胀栓对细菌性或霉菌性阴道炎均有良好的治愈率，而且愈后1年内的复发率低于15％，因此可以从根源上改善阴道菌群环境，实现阴道炎的根治。
如果栓剂的含药基质中乳酸杆菌和低聚糖的质量比超出(1.2～5):1的范围(对比例1～2)、不含有乳酸杆菌(对比例3)或不含有低聚糖(对比例4)，均会导致栓剂对阴道炎的治愈率显著降低，而且复发率升高。如果栓剂中的乳酸杆菌为单一菌种(对比例5)，或低聚糖为单一的低聚异麦芽糖，同样会造成治愈率的降低和复发率的升高。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明提供的含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种含有乳酸杆菌和低聚糖的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓包括膨胀载体，以及包覆于所述膨胀载体表面的含药基质；
所述含药基质包括乳酸杆菌、低聚糖和基质。
2.根据权利要求1所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述阴道膨胀栓按照重量份包括如下组分：
Figure FDA0002287773490000011
3.根据权利要求1或2所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述乳酸杆菌选自卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、瑞士乳杆菌或保加利亚乳杆菌中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述乳酸杆菌为卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌、詹氏乳杆菌、唾液乳杆菌和瑞士乳杆菌的组合物；
优选地，所述乳酸杆菌按照重量份包括如下组分：卷曲乳杆菌16重量份、嗜酸乳杆菌0.5～2.5重量份、詹氏乳杆菌3～8重量份、唾液乳杆菌0.3～2重量份、瑞士乳杆菌0.2～1.5重量份。
4.根据权利要求1～3任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述低聚糖选自低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、低聚半乳糖、棉籽糖或水苏糖中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述低聚糖为低聚异麦芽糖、低聚果糖和低聚木糖的组合物；
优选地，所述低聚糖按照质量百分含量包括如下组分：低聚异麦芽糖40～55％、低聚果糖10～20％、低聚木糖30～50％。
5.根据权利要求1～4任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述乳酸杆菌和低聚糖的质量比为(1.2～5):1，优选为(1.5～3):1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质选自合成脂肪酸酯、天然脂肪酸酯、类脂化合物、水溶性基质、胶体化合物、氢化油、分馏油或硬脂酸酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述合成脂肪酸酯选自硬脂酸丙二醇酯、硬化油、混合脂肪酸甘油酯、半合成椰油酯、半合成棕榈油酯或半合成山苍子酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述天然脂肪酸酯选自香果脂、茴香脂、可可豆脂、柯可姆脂或乌桕脂中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述类脂化合物为羊毛脂和/或羊毛醇；
优选地，所述水溶性基质选自聚乙二醇、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸酯、泊洛沙姆或聚山梨酯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述胶体化合物选自明胶、果胶或阿拉伯胶中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述氢化油选自氢化蓖麻油、氢化花生油或氢化棉籽油中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述分馏油为分馏棕榈油和/或分馏椰子油。
7.根据权利要求1～6任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述基质中还包括硬化剂；
优选地，所述基质中硬化剂的质量百分含量为1～15％；
优选地，所述硬化剂选自巴西棕榈蜡、白蜡或鲸蜡醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述基质中还包括缓释剂；
优选地，所述基质中缓释剂的质量百分含量为0.1～5％；
优选地，所述缓释剂选自微晶纤维素、羟基纤维素或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1～7任一项所述的阴道膨胀栓，其特征在于，所述膨胀载体为棉条、无纺布或弹性纤维，优选为棉条；
优选地，所述膨胀载体在饱和吸水后的径向膨胀值大于1.5；
优选地，所述含药基质呈半包围式包覆于所述膨胀载体的前端1/5～4/5处，所述膨胀载体的后端连有拉线；
优选地，所述膨胀载体吸水后，每粒的最大吸水量≥1.5mL。
9.一种如权利要求1～8任一项所述的阴道膨胀栓的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将基质混合、熔融，得到基质熔融物；
(2)将步骤(1)得到的基质熔融物与乳酸杆菌、低聚糖混合分散，得到含药基质；
(3)将步骤(2)得到的含药基质置于栓模中，插入膨胀载体，冷却定型，得到所述阴道膨胀栓。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述熔融在水浴加热条件下进行；
优选地，步骤(2)所述混合分散的温度为25～45℃。
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