CN102462682B

CN102462682B - 一种抗菌素组合物、其制备方法和用途

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Publication number: CN102462682B
Application number: CN2010105319617A
Authority: CN
Inventors: 沙莹; 曾祎华; 刘悉承
Original assignee: Haikou Pharmaceutical Factory Co Ltd
Current assignee: Haikou Pharmaceutical Factory Co Ltd
Priority date: 2010-11-02
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2013-11-13
Anticipated expiration: 2030-11-02
Also published as: CN102462682A

Abstract

本发明提供一种抗菌素组合物、其制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐，优选组分A)为头孢拉定，和组分B)为他唑巴坦钠，且二者的重量比为1～16∶1。本发明还提供了上述组合物的制备方法和用途。本发明提供的抗菌素组合物具有显著的协同抗菌作用，增强头孢拉定的抗菌活性，同时抑制细菌耐药性的产生，可以制成注射用粉针剂。

Description

一种抗菌素组合物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种包含头孢拉定和他唑巴坦的抗菌素组合物、其制备方法和用途。

背景技术

头孢拉定是第一代头孢菌素类抗生素，其化学名称为：(6R，7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1，4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。分子式为C₁₆H₁₉N₃O₄S，分子量为349.40，结构式如下：

头孢拉定对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌的作用与头孢氨苄相似，对不产青霉素酶和产青霉素酶金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对头孢拉定多敏感，脆弱拟杆菌对头孢拉定呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对头孢拉定耐药。头孢拉定对淋球菌有一定作用，对产酶淋球菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。头孢拉定耐酸可以口服，吸收好，血药浓度较高，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。临床主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等的感染，如支气管炎、肺炎、肾盂肾炎，膀胱炎，耳鼻咽喉感染、肠炎及痢疾等。

此外，第一代头孢类抗生素对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定，对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，能被许多革兰氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶所破坏，从而影响该产品的疗效。文献报道，第一代头孢类抗生素对TEM-10、CTX-M-3、SHV-2以及AmpC型酶的相对水解超过了100％。

青霉素和头孢霉素等β-内酰胺类抗生素的发现与使用为人类抵抗细菌感染做出了巨大的贡献，挽救了无数人的生命。但是在长期使用中，细菌逐渐对其产生抗药性，特别是通过β-内酰胺酶破坏抗生素中的内酰胺环结构，导致经常出现使用效果不理想的现象。许多因素可导致细菌对抗菌药物产生耐药。据统计，约有50％以上的病人住院期限间接受抗菌药物治疗，这些病人中又超过50％因药物种类、剂量、治疗时间等造成不合理用药。针对这种情况，临床越来越需要开发出具有β-内酰胺酶抑制功能的制剂组合物，使抗菌素发挥原有的抗菌活性。

他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的一种竞争性不可逆的广谱β-内酰胺酶抑制剂，最早由Hall T.W等人从6-氨基青霉烷酸出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高酶的抑制效果。他唑巴坦可抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺类抗生素不被或少被分解，能有效地抑制革兰阴性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶。尤其它是广泛分布的TEM和SHV类酶的强抑制剂，还能抗克雷伯菌、变形杆菌和拟杆菌产生的染色体介导酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶，其抗酶谱包括I～V型β-内酰胺酶，特别是对难控制的染色体介导的I型酶也有效。他唑巴坦稳定性优于克拉维酸，尤其对超广谱内酰胺酶有较强的抑制作用。因此，他唑巴坦成为目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高，活性低，毒性低，抑酶活性强等特点，是目前最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。

近年来，由于耐药菌株的增多和超广谱β内酰胺酶群的出现，致使三代头孢菌素的疗效下降。因此，如何在保持头孢类产品较强的抗菌活性的同时，有效解决其对革兰氏阴性菌的耐药性问题，是药学领域迫切需要解决的问题。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种新的抗菌素组合物。

本发明的另一个目的是提供上述抗菌素组合物的制备方法和用途。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种抗菌素组合物，所述抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定或其盐；和组分B)他唑巴坦或其盐。

优选地，所述抗菌素组合物含有：组分A)头孢拉定；和组分B)他唑巴坦钠。

优选地，所述抗菌素组合物中，以头孢拉定和他唑巴坦的重量计，所述组分A)和组分B)的重量比为0.5～30∶1；更优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为1～16∶1；更优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为1～8∶1；进一步优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为2～6∶1；最优选地，所述组分A)和组分B)的重量比为4∶1。

优选地，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。

另一方面，本发明提供一种生产上述抗菌素组合物的方法，所述方法包括在无菌条件下，将组分A)与组分B)混合均匀并分装。

优选地，所述方法中，无菌分装采用二次充氮工艺。

又一方面，本发明提供了上述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用途；优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。

具体的，上述抗菌素组合物抑制金黄色葡萄球菌生长的浓度为0.25～4μg/ml；优选为0.25～2μg/ml；更优选为1～2μg/ml。

上述抗菌素组合物抑制链球菌生长的浓度为0.25～8μg/ml；优选为0.5～4μg/ml；更优选为1～2μg/ml。

上述抗菌素组合物抑制大肠埃希菌生长的浓度为8～32μg/ml；优选为8～16μg/ml。

此外，本发明提供了一种注射用抗菌素粉针剂，所述粉针剂包括上述抗菌素组合物。

优选地，所述粉针剂中，以头孢拉定重量计，每支粉针剂包含组分A)0.25-2.0g，优选0.5-2.0g，更优选1.0g。

优选地，所述粉针剂临床应用时配伍的溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠溶液或注射用水中的一种或多种；优选地，所述葡萄糖溶液的浓度为5％～10％；和/或优选地，所述氯化钠溶液的浓度为0.9％。

此外，本发明还提供了上述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途；优选地，所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌等；更优选地，所述细菌为耐药菌株。

由此可见，本发明有效解决了近年来由于临床大量滥用头孢菌素等抗生素，导致细菌对三代头孢菌素类抗生素高度耐药的问题，提供了一种头孢拉定与他唑巴坦的组合物，该组合物由头孢拉定与他唑巴坦按1～16∶1的重量比混合而成，并且优选二者的重量比为：1∶1，2∶1，4∶1，6∶1，8∶1，最佳重量比为4∶1。在一个优选的实施方案中，该组合物按如下工艺制备：将一定重量比的头孢拉定与他唑巴坦钠在无菌条件下进行充分混合，可达到良好的均一性，并在无菌条件下分装，即得成品，可以为每支含头孢拉定0.25g、0.5g、1.0g、2.0g等不同规格的粉针，可用于静脉注射给药。

药理药效试验证实，本发明的组合物能明显增强头孢拉定对革兰阴性菌的抗菌作用，尤其是对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的加入，能明显提高头孢拉定对耐药菌的抗菌作用，使MIC值明显下降，增效作用明显。因此，本发明的药物组合物能明显加强对革兰阴性菌的抗菌作用并保持对革兰阳性菌很好的抗菌杀菌作用，可作为强效广谱抗菌药物应用于临床。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下各实施例中使用的原料，头孢拉定购自广州白云山制药总厂(批号：091231079)，其纯度不少于63.0％；他唑巴坦钠购自齐鲁制药有限公司(批号：9080145E)，其纯度不少于88.0％。

以下各实施例中使用的双锥混合机由重庆吉渝君机械设备制造有限公司生产，型号：SZG-1500；无菌粉针全自动分装机生产厂家：上海华东制药机械有限公司生产，型号：KFS4。

以下实施例1-10为本发明提供的抗菌素组合物的制备实施例。

实施例1

在无菌条件下，将头孢拉定10千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针10000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例2

在无菌条件下，将头孢拉定20千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针20000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例3

在无菌条件下，将头孢拉定30千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针30000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例4

在无菌条件下，将头孢拉定40千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针40000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例5

在无菌条件下，将头孢拉定50千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针50000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例6

在无菌条件下，将头孢拉定60千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针60000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例7

在无菌条件下，将头孢拉定80千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针80000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例8

在无菌条件下，将头孢拉定100千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针100000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例9

在无菌条件下，将头孢拉定120千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针120000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例10

在无菌条件下，将头孢拉定160千克(以头孢拉定计)与他唑巴坦钠10千克(以他唑巴坦计)置于双锥混合机中，混合20～30分钟，转速为60转/分钟，用全自动分装机分装成粉针160000支，每支含头孢拉定1.0克(以头孢拉定计)。

实施例11抗菌素组合物的抗菌作用效果对比试验

本发明对不同重量配比的头孢拉定与他唑巴坦钠组合物(1∶1、2∶1、4∶1、6∶1、8∶1、16∶1)，以及头孢拉定单剂、对照样品注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(二者重量比为3∶1，购自海南奇力制药股份有限公司，批号：091101)对临床分离致病菌的体外抗菌作用进行了试验。

实验方法：采用全量MH肉汤稀释法测定(链球菌实验株各试验管均加入0.5％兔血球)，具体操作参见张均田主编，《现代药理实验方法》(下册)P1412，北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998年。

实验菌株：临床分离的以下耐β-内酰胺酶菌株各两株：金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、链球菌。(由海南省人民医院提供，经海南医学院鉴定)

样品：

A：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(1∶1)

B：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(2∶1)

C：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(4∶1)

D：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(6∶1)

E：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(8∶1)

F：注射用头孢拉定他唑巴坦钠(16∶1)

G：注射用头孢拉定

H：注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(3∶1)

实验结果见表1。

表1头孢拉定他唑巴坦组合物对实验菌株的MIC结果(μg/ml)

实验菌株	A	B	C	D	E	F	G	H
									链球菌1	4	2	0.5	0.25	8	8	2	0.25
链球菌2	8	8	4	1	8	8	4	0.5
									金黄色葡萄球菌1	4	2	0.25	1	2	2	4	4
金黄色葡萄球菌2	8	4	2	2	4	4	2	16
									大肠埃希菌1	32	16	8	8	16	16	128	2
大肠埃希菌2	64	32	32	16	32	32	256	8
									肺炎克雷伯菌1	32	16	16	8	32	32	256	16
肺炎克雷伯菌2	256	256	64	64	128	256	＞256	64
									铜绿假单胞菌1	256	256	＞256	＞256	＞256	＞256	＞256	0.5
铜绿假单胞菌2	＞256	＞256	＞256	＞256	＞256	＞256	＞256	8

以上实验结果表明，头孢拉定与他唑巴坦钠的组合物明显比单独使用头孢拉定的最小抑菌浓度小，并且其最小抑菌浓度与注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(3∶1)相当，表明本发明提供的头孢拉定他唑巴坦钠组合物的抗菌作用更强，即头孢拉定和他唑巴坦钠二者协同作用，增强了抗菌活性。

实施例12抗菌素组合物的稳定性

本实施例考察了实施例4所制备的抗菌素组合物(规格为1.25g，其中含头孢拉定1.0g，他唑巴坦0.25g)的初步稳定性。

1)考察项目

外观：对试样进行目视检查。

检查：本品的性状、颜色、澄清度、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质、含量测定等检查项目，均参照自拟标准及《中国药典》(2010年版)二部有关规定检查。

2)加速稳定性试验

将包装的1个规格1批样品，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％情况下试验，放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月时定期取样测定，并与0月同批样品数据比较。目前完成了加速和长期6个月的稳定性试验，结果见表2。

3)长期稳定性试验

将包装的两个规格6批样品，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％情况下试验，放置6个月，分别于0、3、6个月时定期取样测定，并与0月同批样品数据比较。

4)结果

稳定性试验结果见表2，显示各项指标均符合规定。

实施例13抗菌素组合物与输液配伍的稳定性试验

本实施例按照临床用药条件，考察了实施例4所制备的抗菌素组合物与输液配伍的稳定性。

1)考察项目：

包括性状、有关物质、含量指标，检查方法，参照自拟标准有关规定。

2)试验方法

本发明提供的抗菌素组合物在临床上使用时，可以为静脉滴注或静脉注射。静脉滴注时采用5％葡萄糖溶液或10％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠注射液稀释；静脉注射时采用注射用水稀释。因此，试验了样品分别与5％葡萄糖溶液、10％葡萄糖溶液、注射用水或0.9％氯化钠注射液的配伍稀释的稳定性。

试验方法：取抗菌素组合物样品，分别用5％葡萄糖溶液、10％葡萄糖溶液、注射用水及0.9％氯化钠注射液稀释至临床用药浓度，照质量标准方法分别在0、2、4、8小时观察性状及测定其有关物质及含量，比较各时间点的测定结果有无明显变化。

3)结果

试验结果见表3，表明抗菌素组合物与输液配伍后放置8小时，各项质量指标均符合标准规定，稳定性符合要求。

表3抗菌素组合物与输液配伍稳定性试验结果

Claims

1.一种抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物含有:组分A)头孢拉定或其盐;和组分B)他唑巴坦或其盐，其中以头孢拉定和他唑巴坦的重量计，所述组分A)和组分B)的重量比为2～6:1。

2.根据权利要求1所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物含有:组分A)头孢拉定;和组分B)他唑巴坦钠。

3.根据权利要求1所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述组分A)和组分B)的重量比为4:1。

4.权利要求1至3中任一项所述的抗菌素组合物，其特征在于，所述抗菌素组合物为静脉注射用粉针剂。

5.生产权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物的方法，其特征在于，所述方法包括在无菌条件下，将组分A)与组分B)混合均匀并分装。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述分装采用二次充氮工艺。

7.权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物在制备抗细菌药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述细菌选自肺炎链球菌和草绿色链球菌。

10.根据权利要求7至9中任一项所述的用途，其中所述细菌为耐药菌株。

11.一种注射用抗菌素粉针剂，其特征在于，所述粉针剂包括权利要求1至4中任一项所述抗菌素组合物。

12.根据权利要求11所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)0.25～2.0g。

13.根据权利要求12所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)0.5～2.0g。

14.根据权利要求13所述的粉针剂，其特征在于，以头孢拉定重量计，所述粉针剂中每支包含组分A)1.0g。

15.根据权利要求11至14中任一项所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂应用时配伍的溶液包括葡萄糖溶液、氯化钠溶液或注射用水中的一种或多种。

16.根据权利要求15所述的粉针剂，其中所述葡萄糖溶液的浓度为5%～10%。

17.根据权利要求15所述的粉针剂，其中所述氯化钠溶液的浓度为0.9%。

18.权利要求11至17中任一项所述粉针剂在制备抗细菌药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中所述细菌包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，选自金黄色葡萄球菌、链球菌、淋球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。

20.根据权利要求19所述的用途，其中所述细菌选自肺炎链球菌和草绿色链球菌。

21.根据权利要求18至20中任一项所述的用途，其中所述细菌为耐药菌株。