KR101396933B1 - 동물용 복합항균제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 엔로플록사신(enrofloxacin)과 트리메토프림(trimethoprim) 및 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 복합적으로 함유되어 있어서, 투여 안전성이 확보되어 있으면서도 동물의 세균성 소화기질환과 호흡기질환 등의 병원균인 그람 음성균과 그람 양성균 모두에 항균활성이 우수한 효과를 나타내는 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것이다.

Description

동물용 복합항균제 조성물{The composition of antibacterial complex for animal}
본 발명은 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 엔로플록사신(enrofloxacin)과 트리메토프림(trimethoprim) 및 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 복합적으로 함유되어 있어서, 투여 안전성이 확보되어 있으면서도 동물의 세균성 소화기 질환과 호흡기 질환 등의 병원균인 그람 음성균과 그람 양성균 모두에 항균활성이 우수한 효과를 나타내는 동물용 복합항균제 조성물에 관한 것이다.
동물의 각종 세균감염증 치료를 목적으로 페니실린계, 세팔로스포린계, 마크로라이드계, 테트라사이클린계, 아미노글라이코사이드계, 클로람페니콜계, 폴리펩타이드계, 폴리엔계열, 다이터펜(diterpen)계, 기타 항생제 등 많은 항균제들이 현재 사용되고 있다. 그러나, 대다수 합성항균제에 대한 내성인자로 알려진 r-플라스미드는 염색체의 유전인자로서 대장균 등 그람음성 장내 세균에 널리 분포하여 내성을 발현한다. 따라서, 상기 항균제제들에 대한 내성균주의 출현으로 보다 강력한 항균력을 가진 새로운 항균물질을 개발하여 사용하거나 또는 기존 항균제를 혼합하여 사용하고 있다.
그러나 이에 따른 투약 약제의 비용과다, 약제의 과량투여, 축산물에서의 약제 잔류문제, 새로운 내성세균의 등장 등 많은 문제가 실제적으로 일어나고 있다.
동물에서 세균 감염증은 축사 안의 환경이 복합감염을 일으킬 수밖에 없는 환경이므로 무분별한 단일 항생제의 높은 용량의 투여와 잘못된 항균제의 적용은 항생제 내성균의 출현을 조장한다. 2011년 사료첨가제에서 항생제의 사용이 금지되므로 가축에서 세균성 질환은 급격하게 증가될 것으로 예상이 된다. 따라서 한국이 EU 등의 선진 축산국과 경쟁하기 위해서는 축산경쟁력을 확보하여야 하고 동시에 동물용 의약품 특히 복합제제에 대한 개발로 동물산업을 육성하여야 한다.
항균제의 병용투여에 대한 타당성은 3가지 이유로 선호되고 있다. 첫 번째는 저항균주 출현의 억제이다. 두 번째는 항생제 용량이 병용투여로 감소되어 항생제의 용량에 따른 독성의 감소이다. 세 번째는 복합감염시의 사용으로 치료효과를 상승시키는 것이다 (Antibiotic in Laboratory Medicine, 1991, 3rd edition, p432-433). 항생제 병용투여시 상승작용의 기전으로는 (1) 병원성세균의 대사에서 연속적인 억제로 대표적인 것이 트리메토프림(trimethoprim)과 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)의 병용투여로서, 단독으로 사용하면 정균제로 작용하지만 병용투여하면 살균제로 작용한다. 따라서 sulfamethoxazole-trimethoprim 병용투여는 한가지 약제로 취급이 되고 있으며 최근 하이브리도마 항균제의 모델이라고 생각할 수 있다. (2) 세포벽 합성을 연속적으로 억제하는 경우로 mecillinam-ampicillin이 대표적이다. (3) 두 항균제를 병용투여할 경우 한 항균제가 다른 항균제에 영향을 주어 병원성세균으로 들어가는 것을 촉진하는 경우로 aminoglycoside와 beta-lactam 항균제의 병용투여가 좋은 예이다. (4) 항균제를 불활성화시키는 효소를 억제하는 병용투여로 clavulanic acid-penicillin이 대표적이다. (5) 항균제의 병용투여시 저항균주의 출현의 분포를 방지하는 것으로 erythromycin과 rifampin의 병용투여로 망아지의 Rhodociccus equi 감염에서 저항균주를 방지한다. (Antimicrobial therapy in veterinary medicine, 1993년, 2nd edition, p8-6, p68-69).
항균제 병용 투여의 예로서는 한국특허등록 제2957420호에서 노르플록사신(norfloxain)과 타이로신(tylosin)이 1:4∼4:1 중량비로 혼합된 의 약제학적 유효량을 포함하는 동물용 복합항생제 조성물로서 가축 및 어류의 세균성 질병 치료와 예방에 유용할 뿐만 아니라 고가의 신규 항균물질을 대체할 수 있어 궁극적으로는 축산농가의 생산원가를 절감시키고 약품의 축체 내 잔류도 효율적으로 최소화시킬 수 있는 동물용 복합항생제 조성물이 제안되어 있고, 한국특허등록 제1047591호에서는 세파렉신(cephalexine)과 엔로플록사신(enrofloxacin)을 1 : 0.25 ~ 0.25 : 1 의 중량비로 복합 처방함으로써 단독 처방시에 비해 동물의 유방염 예방 및 치료에 탁월한 효과를 갖는 동물용 복합항생제 조성물이 제안되어 있다.
그러나 이러한 복합항균제의 경우 그 세균에 대한 항균성이 달라서 질환이나 병원균이 다른 경우에는 적용이 어렵고, 특히 그 항균제의 복합에 따른 상승효과를 찾기가 어려울 뿐만 아니라 그 사용량에 따라서도 항균성능이 달라질 수 있어서 복합항균제의 개발은 지속적으로 필요한 실정이다.
엔로플로사신(Enrofloxacin)은 플로로퀴놀론카르복실산계 항생제로서 화학명칭은 1-사이클로프로필-7-(4-에틸-1-피레라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀론-카르복실산이며, 동물용으로만 사용되고 DNA 복제 및 전사에 필수적인 DNA gyrase(topoisomerase II)를 억제하여 DNA 슈퍼코일의 형성을 특이적으로 저해하는 살균성 항균제다. 대장균(E. coli), 슈도모나스 아에루지노사(Pseudomonas aeruginosa), 클렙시엘라 속(Klebsiella spp.), 엔테로받터(Enterobacter), 캄파일로박터(Campylobacter), 시젤라(Shigella), 살모넬라(Salmonella), 아에로모나스(Aeromonas), 해모필러스(Haemophilus), 프로테우스(Proteus), 예르시니아(Yersinia), 세라티아(Serratia), 비브리오 종(Vibrio species) 등의 병원성 세균에 강한 항균력을 발휘하여 뛰어난 치료 및 예방 효과를 나타낸다고 할 수 있다. 엔로플록사신은 위와 같은 독특한 작용기전으로 다른 계통의 항균제와는 교차 내성을 일으키지 않으며, 화학구조상 베타락탐환을 가지고 있지 않기 때문에 베타락타마제에 안정하여 베타락타마제 생성 균주에도 매우 유효한 특징이 있다.
그러나 이러한 엔로프록사신을 포함하는 복합항생제는 상기한 한국특허등록 제1047591호에 제안되어 있지만 이는 동물의 유방염 치료 및 예방에 효과가 있는 것으로 제안되어 있을 뿐, 일반적인 소화기계나 호흡기계 질환의 치료효과가 있는 복합항균제는 개발된 바 없고, 특히 3개의 복합처방으로 상승효과를 나타내는 항생제는 아직까지 실용화되지 못하고 있다.
한편, 밀집사육으로 인하여 다발되고 있는 각종 감염증에 대한 대책은 양돈 경영 개선을 위해 우선적으로 고려하여야 할 사항이다. 가축에서 가장 문제가 되고 있는 감염증은 주로 설사를 주증으로 하는 소화기 감염증과 각종 폐렴과 위축성 비염 등의 만성 호흡기 감염증으로서 축산가에 미치는 피해는 매우 크다. 이러한 임상적 감염증 이외에도 만성 소모성 준 임상적 감염증은 생산성을 현저히 감소시킴으로서 출하일령의 지연 및 사료효율의 저하 등 막대한 경제적 손실을 일으키고 있다. 이러한 질병의 예방은 집단적으로 사육되고 있는 현재의 가축 관리의 형태로는 질병의 근절이 어렵다.
서울대학교 수의과대학에서 2009년도 1년 동안 검사된 돼지소화기질병을 보면 세균성 설사의 경우 대장균이 가장 높으나 병원성대장균에 대한 정밀 분석을 하지 않았다. 그 다음으로 살모넬라감염증, 회장염, 돼지적리의 순으로 나타났다. 바이러스성 소화기질병에서는 돼지 로타바이러스 감염증이 단연 우위를 보였다. 또한 자돈 설사 중 포유중 설사는 이유 두수 감소, 이유체중 감소, 이유스트레스 증가를 유발하고 이유 후 설사는 성장 정체, 출하일령 증가, 육질 저하를 초래하게 돼 엄청난 경제적 손실을 보이고 있다. 세균성 호흡기질병의 경우는 예방에 주력해야 하고 세균성 호흡기질병은 급성경과보다는 만성경과를 취하면서 증체량 저하, 사료효율 감소, 출하일수 지연 및 치료에 필요한 약품비용 증대 등 결과적으로 막대한 경제적인 손실을 초래하므로 이의 방역에 보다 철저히 대처해야 한다. 겨울철에는 호흡기성 질병외도 설사병 또한 만연해 이에 대한 예방대책도 강구해야 한다.
양돈 현장에서는 위와 같은 사실을 고려하여 다량의 항균성 물질이 사용되고 있는 바, 수의약리학적 및 수의임상학적으로 충분한 검토가 없이 무절제적인 약물 사용은 결과적으로 각종 항균성 물질에 대한 내성균의 발현을 조장함으로써, 치료 및 증체 효과를 제고하기 위한 여러 방책들을 무위로 끝나게 할 수도 있다. 대체로 많은 내성균들은 단일 항균요법에 대해 내성을 보이고 있어 최근의 수의약제학적 지견은 과학적인 근거에 의한 복합 항균물질 처방제제 개발에 따른 다제 내성균 살멸을 시도하는 방향으로 움직이고 있다. 그러나 이러한 방향에서 주의할 점은 부분별한 합제의 개발로 단점이 장점을 능가하여 부작용이 발생될 수 있다는 사실도 함께 주의를 하여야 한다.
이와 같이, 동물용 복합 항생제의 개발은 항균활성과 내성균 사멸, 부작용 경감 등의 모든 점을 감안하여 개발하여야 하므로 단순한 복합처방으로는 이러한 가축 사육농가의 필요성과 항균제 사용에 대한 부작용을 최소화하는 방법을 개발하기는 어렵다.
이러한 종래 기술의 문제점과 개발의 필요에 따라, 바람직한 복합항균제를 개발하기 위해 오래 동안 연구 노력한 결과, 엔로플록사신(enrofloxacin), 트리메토프림(trimethoprim) 및 설파메톡사졸(sulfamethoxazole)이 소정의 비율로 복합되는 경우 항균활성에서 우수한 상승효과를 나타낸다는 것을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 엔로플록사신과 트리메토프림 및 설파메톡사졸이 복합 처방된 동물용 복합항균제 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 엔로플록사신 10-35중량%, 트리메토프림 5-25중량% 및 설파메톡사졸 40-80중량%를 포함하는 동물용 복합 항균제 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 복합 항균제 조성물은 그 항균 활성이 우수하여 동물의 각종 세균성 질환의 병원균인 그람 음성균과 그람양성균의 항균활성이 우수하여 동물의 각종 감염증에 뛰어난 활성 효과를 나타낸다.
특히, 본 발명의 복합 항균제 조성물은 가축의 각종 감염증 중에서도 소화기 감염 질환과 호흡기 감염 질환에 탁월한 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 복합 항균제는 각 항균제에 대한 독성 및 효능이 잘 정립이 되어 있어 안전성과 효능을 모두 갖춘 복합항균제이므로 축산 농가에서 안전하게 사용할 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에서 600nm에서 마이크로플레이트 리더를 사용하여 MIC의 판독을 보여주는 사진이다.
도 2는 본 발명으 실험예 1에서 최소 항균농도의 판독을 위한 Broth microdilution method를 보여주는 사진이다.
도 3은 본 발명의 실험예 1에서 microcolony count method를 사용하여 MBC를 판독하는 것을 보여주는 사진이다.
도 4는 본 발명의 실험예 1에서 분획저해농도(FIC)를 측정하기 위한 Checkerboard method를 보여주는 사진이다.
도 5는 본 발명에 따른 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 실험돼지에 투여한 후 동태 실험결과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 실험돼지에 투여한 후 소화기 감염 질환에 대한 치료효과 실험결과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 실험돼지에 투여한 후 호흡기 감염 질환에 대한 치료효과 실험결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 실험돼지에 투여한 후 소화기 감염 증상에 대한 임상 실험결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 실험돼지에 투여한 후 호흡기 감염 증상에 대한 임상 실험결과를 보여주는 그래프이다.
이하 본 발명을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 동물용 복합 항균제로서, 엔로플록사신 10-35중량%, 트리메토프림 5-25중량% 및 설파메톡사졸 40-80중량%를 포함하는 항균제 조성물을 특징으로 한다. 더욱 바람직하기로는, 엔로플록사신 : 트리메토프림 : 셀파메톡사졸이 2 : 1 : 5의 중량비율로 혼합되어 있는 경우이다.
본 발명에 따르면 상기 엔로프록사신은 퀴놀론계에 속하는 광범위 항생제로 세균의 DNA gyrase(type 2 topoisomerase)를 억제함으로써 DNA supercoiling, DNA 합성을 방해하여 살균 활성을 나타내는 것으로서 너무 소량 사용되면, 체내 유효혈중농도에 도달하지 못하여 약효를 발휘하지 못하며 내성균의 발현을 유발시키는 문제가 있고 너무 과량 사용되면 구토, 섭이저하 등의 이상증세가 나타날 염려가 있어 좋지 않다.
또한, 설파메톡사졸은 술폰아마이드(Sulfonamide)계에 속하며 세균 DNA 합성에 중요한 역할을 하는 엽산의 대사과정에 작용하여 PABA(para-aminobenzoic acid)에서 DFA(dihydrofolic acid)로의 전환을 차단시킴으로써 엽산 합성을 방해하여 정균작용을 나타내는 특성을 가지는 것으로 너무 소량 사용되면 체내 유효혈중농도에 도달하지 못하여 약효를 발휘하지 못하는 문제가 있고 너무 과량 사용되면 위장관 문제(오심, 구토, 설사), 중추신경계 독성(침울, 두통), 안면부종 등의 우려가 있다. 이와 함께 사용되는 트리메토프림은 설파메톡사졸과 유사하게 엽산의 대사과정에 작용하며 디하이드로폴레이트 리덕타제((dihydrofolate reductase)를 억제하여 디하이드로폴산(dihydrofolic acid)에서 테트라하이드로폴산(tetrahydrofolic acid)으로의 전환을 차단하여 정균작용을 나타내는 성분으로서 단일제로는 낮은 항균활성으로 인하여 타 항생제와 함께 이용되며, 주로 술폰아마이드계열과 합제형태로 이용된다. 그러나 너무 과량 사용되면 오심, 구토, 두통, 혈소판감소증(엽산 수치 감소)으로 인한 빈혈 등의 문제가 있다.
따라서 본 발명에서는 상기와 같은 적당한 복합 처방의 비율을 결정하는 것이 항균활성과 안전성 확보에 중요하게 작용한다.
한편, 본 발명의 복합 항생제를 포함하는 동물용 첨가제는 통상적으로 사용되는 비타민류와 글루코스, 락토스 등의 당류, 전분, 말분, 질석 또는 각종 분말 및 효소를 사용량 범위로 함유시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 복합 항생제를 제형화할 때 항산화제, 보습제, 용제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 항산화제로는 비타민 A, C, E 및 이의 유도체 중에서 선택된 1종 이상, 상기 보습제로 글리세린, 바셀린, 왁스 중에서 선택된 1종 이상, 상기 용제로 올리브유, 대두유, 코코넛유 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 동물용 복합항균제 조성물을 유효성분으로 함유하는 동물의 소화기 감염질환 또는 호흡기 감염질환 치료용 동물약제를 포함한다. 본 발명의 동물용 복합항균제 조성물을 유효성분으로 함유하는 동물약제는 산제, 액제, 주사제, 연고제로 제형화 될 수 있다.
본 발명에서 제조된 복합 항생제의 투여는 첨가제는 사료에 혼합하여 투여되고, 산제, 펠릿, 그래뉼, 동물용 주사제, 경구투여용 액제 등으로 제형화하여 투여할 수 있다.
본 발명에서 상기의 배합 비율로 혼합 처방된 복합 항균제를 사용하는 경우 사료 톤당 200g ~ 50kg, 바람직하기로는 500g ~ 3kg 으로 투여될 수 있다.
이러한 본 발명에 따른 복합 항균제 조성물은 안정성과 안전성, 독성실험에서 매우 우수한 결과를 나타내었고, 잔류 실험에서도 우수한 결과를 나타내어 축산 농가에서 안정성과 안전성이 확보된 상태에서 매우 유용하게 활용될 수 있을 것이다.
본 발명은 상기한 바와 같이 3종의 유효 성분을 상기 비율로 혼합하여 제조함으로써 항생제 저항균주의 출현을 억제할 수 있고, 병용 투여에 따른 투여 용량을 감소시킴으로써 단독 투여 시보다 독성을 감소시킬 수 있다. 그 뿐만 아니라, 기존의 단독 또는 2종의 복합 항생제의 경우에 비해 항균작용이 상승하고 항균범위가 광범위한 특성을 나타내어 실제 질병 치료에 매우 효과적이며, 특히 복합감염에 의한 질병 치료 시 효과적으로 작용한다. 특히 본 발명의 복합 항균제 조성물은 가축의 세균성 소화기 감염질환과 호흡기 감염질환에서 탁월한 효과를 나타내었다.
이하, 본 발명의 실시예를 들어 보다 상세히 설명하고 실험예를 통해 항균력과 안전성 등에 관하여 결과를 확인하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
엔로플록사신(E), 설파메톡사졸(S), 트리메토프림(T)의 3개 항균제를 E(10~35%중량비):S(40~70%중량비):T(10~25%중량비)로 배합한 복합항균제 조성물을 제조하여 실험을 실시하였다. 본 실험은 합제 구성 성분 간의 상호작용에 의한 항균효과 측정을 위한 4차 실험실 실험과 실제 효능을 알아보기 위한 목적동물 임상실험으로 나누어 실시하였다.
실험예 1 : 항균효과 실험
1) 재료 및 방법
1)-1 항생제 준비
공시약제로 합제는 EST(엔로플록사신 2 : 설파메톡사졸 5 : 트리메토프림 1 중량비), ST(설파메톡사졸 5 : 트리메토프림 1 중량비)로 구성하고, 단일제는 엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림을 준비한 후에 각각의 제품 1g을 취하여 stock solution을 만들어서 aliquot로 -20℃에 보관하여 실험 전에 사용하였다.
1)-2 시험균주
본 시험에서 사용된 균주는 2009년 02월부터 2011년 03월 사이에 호흡기 및 장염증세를 보인 돼지에서 비루 및 분변에서 분리한 것으로 경상북도 가축위생시험소, 충남대학교 동물병원, 국립수의과학검역원 그리고 경북대학교 동물병원에서 제공받아 시험에 사용하였다(표 1).
균의 배양은 Lenette 등의 일반법에 준하여 배양하였다. 시험균주는 양돈장에서 상시적으로 문제가 되는 호흡기, 소화기 질병과 관련된 균주로 장출혈성 대장균증(E.coli, n=9), 살모넬라증 (Salmonella spp.), 마이코플라즈마 폐렴(Mycoplasma hyopneumoniae), 파스튜렐라 폐렴(Pasteurella multocida), 흉막폐렴(Actinobacillus pleuropneumoniae), 그리고 위축성비염(Bordetella bronchseptica)의 원인균에 대하여 감수성시험을 실시하였다.
Actinobacillus pleuropneumoniae는 chocolate agar에 35℃, CO2 배양기에서 48시간 혹은 72시간에 성장 유무를 확인하였고, TSA agar에는 NAD(nicotinamide adenine dinucleotide)를 40μg/ml 첨가하여 사용하였다. 특히Mycoplasma hyopneumoniae는 배양과 항균활성의 측정이 어려운 균주이나 기 확립된 시스템을 이용하였다.
PPLO 배지에 효모추출액, 마혈청 그리고 돼지혈청을 추가하여 Friis 배지에 접종하여 48시간 혹은 72시간에 균의 성장유무를 확인하였다. Mycoplasma hyopneumoniae는 오염이 잘되는 균주로 기 확립된 방법에 따라서 PCR로 확인 후에 실험에 이용하였다. 나머지 균주는 혈액배지로 전 배양 후에 최적화된 MHB 배지에 접종하여 균의 성장유무를 확인하였다. Quality control 균주(QC)는 한국미생물보존센터에서 구입하였다. QC로써 그람음성균주로는 E. coli KCCM 11234 (ATCC 25922) 그리고 그람양성균주로는 S. aureus KCCM 40881 (ATCC 29213)을 분양받아 tryptic soy broth 및 tryptic soy agar를 사용하여 배양한 후 시험에 사용하였다.
균주명 균주번호 역학사항
지역 일령 증상 분리장기
Escherichia coli (ETEC)
(n=9)		 EC-1 군위 50일령 설사, 탈수 분변
EC-2 군위 50일령 설사, 탈수 분변
EC-3 군위 50일령 설사, 탈수 분변
EC-4 충남 50일령 설사, 탈수 분변
EC-5 충남 50일령 설사, 탈수 분변
EC-6 고령 30일령 설사 분변
EC-7 고령 30일령 설사 분변
EC-8 고령 30일령 설사 분변
EC-9 고령 30일령 설사 분변
Staphylococcus aureus ATCC29213 QC-2 한국미생물보존센터(Quality strain)
Escherichia coli ATCC25922 QC-1l 한국미생물보존센터(Quality strain)
Salmonella spp.
(n=10)		 SA-1 군위 50일령 설사, 장염 분변
SA-2 군위 50일령 설사, 장염 분변
SA-3 충남 50일령 설사, 장염 분변
SA-4 고령 30일령 설사, 장염 분변
SA-5 고령 30일령 설사, 장염 장시료
SA-6 고령 30일령 설사, 장염 장시료
SA-7 고령 30일령 설사, 장염 장시료
SA-8 고령 30일령 설사, 장염 장시료
SA-9 고령 30일령 설사, 장염 장시료
SA-10 고령 30일령 설사, 장염 장시료
Pasteurella multocida
(n=12)		 PM-1 고령 도축돈 호흡기증상 폐
폐
PM-2 고령 도축돈 호흡기증상
PM-3 군위 120일령 호흡기증상 비루
PM-4 군위 120일령 호흡기증상 비루
PM-5 충남 50일령 호흡기증상 비루
PM-6 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-7 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-8 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-9 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-10 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-11 고령 30일령 호흡기증상 폐
PM-12 고령 30일령 호흡기증상 폐
Actinobacillus pleuropneumonia
(n=9)		 AP-1 군위 120일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-2 군위 120일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-3 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-4 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-5 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-6 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-7 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-8 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
AP-9 군위 30일령 발열, 호흡기증상 폐
Mycoplasma hyopneumoniae
(n=7)		 MH-1 고령 60일령 식욕부진, 발열 폐
MH-2 군위 50일령 발열, 관절종창 폐
MH-3 고령 50일령 호흡기증상 폐
MH-4 고령 50일령 호흡기증상 폐
MH-5 고령 50일령 호흡기증상 폐
MH-6 고령 50일령 호흡기증상 폐
MH-7 고령 50일령 호흡기증상 폐
Bodetella bronchiseptica
(n=9)		 BB-1 충남 50일령 관절종창 비루
BB-2 충남 50일령 관절종창 비루
BB-3 포항 50일령 발열, 식욕부진 비루
BB-4 안동 35일령 발열, 관절종창 비루
BB-5 고령 30일령 호흡기증상 비강
BB-6 고령 30일령 호흡기증상 비강
BB-7 고령 30일령 호흡기증상 비강
BB-8 고령 30일령 호흡기증상 비강
BB-9 고령 30일령 호흡기증상 비강
<실험에 사용한 돼지유래 분리균주와 분양 표준균주>
2) 최소억제농도(MIC, minimum inhibitory concentration)와 최소살균농도( MBC, minimum bactericidal concentration) 측정
정량적인 시험으로는 최소억제농도(MIC)와 최소살균농도(MBC)를 실시하였다. 항균물질의 최소억제농도(MIC)는 broth microdilution method로 실시를 하였으며, 최소살균농도(MBC)는 최소억제농도(MIC) 이상의 농도에서 99.9%의 세균이 죽었을 때의 농도로 결정하였다. 모든 실험은 NCCLS법에 준하여 실시하였다. 최소발육억제농도(MIC) 실험은 먼저 ST(설파메톡사졸 5 : 트리메토프림 1 의 중량비)와 E(엔로플록사신)를 사용하여 E와 ST 상호간의 FIC(분획저해농도)를 측정한 다음 이를 이용하여 최적의 EST합제 비율 하나를 선정한 후 선정된 EST합제의 MIC와 MBC를 측정하고, E와 S, T 단일성분의 MIC와 MBC를 측정하여 항균력을 비교할 수 있게 하였다.
실험방법은 MIC 측정은 Broth microdilution method를 이용하여 항생제 최종농도가 0.06-64 ㎍/㎖이 되게 2진법으로 희석하였다. 균액은 0.5 McFarland (105 cfu/ml)에 맞춘 후 100배 희석하여 well당 50 ㎕씩 분주하여 최종 100 ㎕가 되게 하였다. 모든 plate에는 양성대조 well과 음성대조 well을 두었으며 37℃에서 18-24시간 호기적 혹은 혐기적 배양으로 배양한 다음 육안과 microplate reader로 동시에 확인하여 증식이 완전히 억제된 well의 항균제 농도를 MIC(90% 억제)로 판정하였다(도 1, 2, 3 참조). E와 ST 상호간의 FIC(분획저해농도)는 Checkerboard method를 이용하였다(도 4 참조).
3) 분획저해농도지수(FIC index)와 분획살균농도지수(FBC index) 계산
EST합제의 병용효과를 확인하기 위하여 상기 실험에서 측정된 EST, ET, ST, E, S, T 각각의 최소억제농도(MIC)와 최소살균농도(MBC)를 이용하여 분획저해농도지수(FIC index, fractional inhibitory concentration index)와 분획살균농도지수(FBC index, fractional bactericidal concentration index)를 계산하였다. 계산법과 판정기준은 아래 수학식 1과 같다.
Figure 112011096174069-pat00001
상기 수학식 1에 대한 정의는 대한진단검사학회지 2005, 25(5):312-316 및 Journal of Antimicrobial Chemothrapy (2002) 49, 275-282에서 정의한 바와 같다.
4) 실험결과
(1) 엔로플록사신과 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 병용효과
(1)-1 엔로플록사신과 설파메톡사졸+트리메토프림 합제의 FIC지수
먼저 표준균주인 B. bronchoseptica, E. coli (ATCC 25922), P. hemolytica (ATCC 55518), S. aureus (ATCC 29213), S. cholerasuis (ATCC 7001), S. typhimurium (field Isolated.)에 대하여 E와 ST의 병용투여 후에 checkerboard method를 사용하여 FIC index를 구하였다. 엔로플록사신(E)과 설파메톡사졸+트리메토프림(ST)의 상호작용 및 배합비율을 계산하여 그 결과를 다음 표 2에 나타내었다. 표 2에서 보여주는 것처럼 엔로플록사신(E)과 설파메톡사졸+트리메토프림(ST)의 병용투여는 균주에 따라 FIC index가 모두 0.5 에서 1이하로 나타나 상승작용이 있는 것으로 확인되었다.
Figure 112011096174069-pat00002
<E와 ST 합제의 FIC지수>
엔로플록사신(E)과 설파메톡사졸+트리메토프림 합제(ST)의 병용효과를 알아보기 위하여 E15:ST85, E25:ST75, E30:ST70, E35:ST65, E40:ST60 비율로 나눈 다음 E, ST와 함께 시험균주에 대한 각각의 MIC를 측정하고, 이렇게 측정된 값을 이용하여 FIC지수를 계산하였다.
그 결과 5개 그룹 모두 FIC지수가 1 미만으로 상승효과를 나타내었으며 그룹 간의 큰 차이는 없었다(표 2, 3, 4, 5, 6, 7 참조).
E15/ST85 합제의 FIC지수
균 주 MIC(㎍/mL) FIC지수 판 정
E15+ST85 EST-E EST-ST E ST
B. broncoseptica 0.5 0.075 0.425 0.25 64 0.307 상승
E. coli
(ATCC 25922)		 0.0625 0.00937 0.05313 0.25 1 0.091 상승
P. hemolytica
(ATCC 55518)		 0.5 0.075 0.425 0.125 0.5 1.450 무관
S. aureus
(ATCC 29213)		 0.5 0.075 0.425 0.25 2 0.513 상승
S. cholerasuis
(ATCC 7001)		 0.03125 0.00469 0.02656 0.03125 0.5 0.203 상승
S. typhimurium
(야외균주)		 32 4.8 27.2 32 128 0.363 상승
E25/ST75 합제의 FIC지수
균 주 MIC(㎍/mL) FIC지수 판 정
E25+ST75 EST-E EST-ST E ST
B. broncoseptica 0.25 0.0625 0.1875 0.25 64 0.253 상승
E. coli
(ATCC 25922)		 0.03125 0.007813 0.023438 0.25 1 0.055 상승
P. hemolytica
(ATCC 55518)		 0.25 0.0625 0.1875 0.125 0.5 0.875 상승
S. aureus
(ATCC 29213)		 0.25 0.0625 0.1875 0.25 2 0.344 상승
S. cholerasuis
(ATCC 7001)		 0.03125 0.007813 0.023438 0.03125 0.5 0.297 상승
S. typhimurium
(야외균주)		 32 8 24 32 128 0.438 상승
E30/ST70 합제의 FIC지수
균 주 MIC(㎍/mL) FIC지수 판 정
E30+ST70 EST-E EST-ST E ST
B. broncoseptica 0.5 0.15 0.35 0.25 64 0.605 상승
E. coli
(ATCC 25922)		 0.0625 0.01875 0.04375 0.25 1 0.119 상승
P. hemolytica
(ATCC 55518)		 0.5 0.15 0.35 0.125 0.5 1.900 무관
S. aureus
(ATCC 29213)		 0.5 0.15 0.35 0.25 2 0.775 상승
S. cholerasuis
(ATCC 7001)		 0.03125 0.009375 0.021875 0.03125 0.5 0.344 상승
S. typhimurium
(야외균주)		 32 9.6 22.4 32 128 0.475 상승
E35/ST65 합제의 FIC지수
균 주 MIC(㎍/mL) FIC지수 판 정
E35+ST65 EST-E EST-ST E ST
B. broncoseptica 0.125 0.04375 0.08125 0.25 64 0.176 상승
E. coli
(ATCC 25922)		 0.03125 0.01094 0.02031 0.25 1 0.064 상승
P. hemolytica
(ATCC 55518)		 0.125 0.04375 0.08125 0.125 0.5 0.513 상승
S. aureus
(ATCC 29213)		 0.25 0.0875 0.1625 0.25 2 0.431 상승
S. cholerasuis
(ATCC 7001)		 0.03125 0.01094 0.02031 0.03125 0.5 0.391 상승
S. typhimurium
(야외균주)		 32 11.2 20.8 32 128 0.513 상승
E40/ST60 합제의 FIC지수
균 주 MIC(㎍/mL) FIC지수 판 정
E40+ST60 EST-E EST-ST E ST
B. broncoseptica 0.125 0.05 0.075 0.25 64 0.201 상승
E. coli
(ATCC 25922)		 0.03125 0.0125 0.01875 0.25 1 0.069 상승
P. hemolytica
(ATCC 55518)		 0.125 0.05 0.075 0.125 0.5 0.550 상승
S. aureus
(ATCC 29213)		 0.25 0.1 0.15 0.25 2 0.475 상승
S. cholerasuis
(ATCC 7001)		 0.03125 0.0125 0.01875 0.03125 0.5 0.438 상승
S. typhimurium
(야외균주)		 32 12.8 19.2 32 128 0.550 상승
(1)-2 엔로플록사신과 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 MIC와 FIC지수
상기 시험결과(표 2, 3, 4, 5, 6, 7)를 이용하여 가장 적합한 EST 복합제의 구성비(엔로플록사신2 : 설파메톡사졸5 : 트리메토프림1)를 정하였으며, 이 합제로 2차에 걸친 항균력 실험을 실시하여 최소억제농도(MIC, minimum inhibitory concentration)와 분획저해농도지수(FIC index, fractional inhibitory concentration index)를 측정하였다(표 8, 9 참조). 그 결과 엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제(EST)의 병용효과는 균주에 따라 분획저해농도지수(FIC index)가 대부분 1미만으로 나타나 상승작용이 뚜렷한 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 EST합제가 단일제를 사용하는 것보다 매우 낮은 농도로써 더 효과적인 세균억제능력을 발휘할 수 있음을 나타내는 것이다.
엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 FIC지수(1차)
균주명 균주
번호		 MIC(ug/ml) FIC
지수		 판정
EST합제 단일제
EST EST
-E		 EST
-S		 EST
-T		 E S T
Escherichia coli EC-1 0.25 0.063 0.156 0.031 8 64 64 0.011 상승
EC-2 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 8 4 0.277 상승
EC-3 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 16 4 0.268 상승
EC-4 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 16 2 0.275 상승
EC-5 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 8 2 0.285 상승
EC-6 0.25 0.063 0.156 0.031 16 64 64 0.007 상승
EC-7 0.25 0.063 0.156 0.031 16 64 64 0.007 상승
EC-8 0.13 0.031 0.078 0.016 16 64 64 0.003 상승
EC-9 0.13 0.031 0.078 0.016 16 64 64 0.003 상승
Salmonella spp. SA-1 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 2 0.161 상승
SA-2 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 2 0.161 상승
SA-3 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 2 0.161 상승
SA-4 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 2 0.161 상승
SA-5 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 2 0.161 상승
SA-6 2 0.500 1.250 0.250 4 64 4 0.207 상승
SA-7 2 0.500 1.250 0.250 4 64 4 0.207 상승
SA-8 1 0.250 0.625 0.125 8 64 4 0.072 상승
SA-9 1 0.250 0.625 0.125 8 64 4 0.072 상승
SA-10 1 0.250 0.625 0.125 8 64 4 0.072 상승
Pasteurella multocida PM-1 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 64 4 0.255 상승
PM-2 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 64 4 0.255 상승
PM-3 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 64 4 0.255 상승
PM-4 0.25 0.063 0.156 0.031 0.125 64 4 0.510 상승
PM-5 0.25 0.063 0.156 0.031 0.125 64 4 0.510 상승
PM-6 0.25 0.063 0.156 0.031 2 64 4 0.042 상승
PM-7 0.25 0.063 0.156 0.031 2 64 8 0.038 상승
PM-8 0.25 0.063 0.156 0.031 2 64 8 0.038 상승
PM-9 0.25 0.063 0.156 0.031 2 64 8 0.038 상승
PM-10 1 0.250 0.625 0.125 4 64 8 0.088 상승
PM-11 1 0.250 0.625 0.125 4 64 8 0.088 상승
PM-12 1 0.250 0.625 0.125 4 64 8 0.088 상승
Actinobacillus pleuropneumonia AP-1 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 8 0.066 상승
AP-2 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 8 0.066 상승
AP-3 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 16 0.065 상승
AP-4 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 16 0.065 상승
AP-5 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 16 0.040 상승
AP-6 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 16 0.040 상승
AP-7 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 16 0.040 상승
AP-8 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 16 0.040 상승
AP-9 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 16 0.040 상승
Mycoplasma hyopneumoniae MH-1 2 0.500 1.250 0.250 2 64 64 0.273 상승
MH-2 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 64 64 0.253 상승
MH-3 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
MH-4 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
MH-5 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승
MH-6 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승
MH-7 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승
Bodetella bronchiseptica BB-1 1 0.250 0.625 0.125 0.25 16 64 1.041 부가
BB-2 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 4 64 0.290 상승
BB-3 0.25 0.063 0.156 0.031 2 16 64 0.042 상승
BB-4 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 8 64 0.270 상승
BB-5 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 8 64 0.270 상승
BB-6 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 16 64 0.255 상승
BB-7 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 16 64 0.255 상승
BB-8 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 16 64 0.255 상승
BB-9 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 16 64 0.255 상승
Staphylococcus aureus ATCC29213 QC-2 0.5 0.125 0.313 0.063 1 8 2 0.195 상승
Escherichia coli ATCC25922 QC-1l 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 8 2 0.080 상승
엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 FIC지수(2차)
균주명 균주
번호		 MIC(ug/ml) FIC
지수		 판정
EST합제 단일제
EST EST
-E		 EST
-S		 EST
-T		 E S T
Escherichia coli EC-1 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 4 0.049 상승
EC-2 0.063 0.016 0.039 0.008 0.063 32 4 0.253 상승
EC-3 0.063 0.016 0.039 0.008 0.063 32 4 0.253 상승
EC-4 0.063 0.016 0.039 0.008 0.063 16 2 0.256 상승
EC-5 0.063 0.016 0.039 0.008 0.063 32 2 0.255 상승
EC-6 0.25 0.063 0.156 0.031 4 128 32 0.018 상승
EC-7 0.25 0.063 0.156 0.031 8 128 32 0.010 상승
EC-8 0.25 0.063 0.156 0.031 8 128 32 0.010 상승
EC-9 0.25 0.063 0.156 0.031 8 128 32 0.010 상승
Salmonella spp. SA-1 1 0.250 0.625 0.125 2 128 2 0.192 상승
SA-2 1 0.250 0.625 0.125 1 128 2 0.317 상승
SA-3 1 0.250 0.625 0.125 1 128 2 0.317 상승
SA-4 0.5 0.125 0.313 0.063 1 128 2 0.159 상승
SA-5 0.5 0.125 0.313 0.063 1 128 2 0.159 상승
SA-6 2 0.500 1.250 0.250 4 128 4 0.197 상승
SA-7 2 0.500 1.250 0.250 4 128 4 0.197 상승
SA-8 1 0.250 0.625 0.125 8 128 4 0.067 상승
SA-9 1 0.250 0.625 0.125 8 128 4 0.067 상승
SA-10 1 0.250 0.625 0.125 8 128 4 0.067 상승
Pasteurella multocida PM-1 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 128 4 0.067 상승
PM-2 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 128 4 0.067 상승
PM-3 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 128 4 0.067 상승
PM-4 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 128 4 0.067 상승
PM-5 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 128 4 0.067 상승
PM-6 0.25 0.063 0.156 0.031 0.5 128 4 0.134 상승
PM-7 0.25 0.063 0.156 0.031 2 128 8 0.036 상승
PM-8 0.25 0.063 0.156 0.031 2 128 8 0.036 상승
PM-9 0.25 0.063 0.156 0.031 2 128 8 0.036 상승
PM-10 1 0.250 0.625 0.125 4 128 8 0.083 상승
PM-11 1 0.250 0.625 0.125 4 128 8 0.083 상승
PM-12 1 0.250 0.625 0.125 4 128 8 0.083 상승
Actinobacillus pleuropneumonia AP-1 0.25 0.063 0.156 0.031 0.5 64 2 0.143 상승
AP-2 0.25 0.063 0.156 0.031 0.5 64 2 0.143 상승
AP-3 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 2 0.072 상승
AP-4 0.125 0.031 0.078 0.016 0.5 64 2 0.072 상승
AP-5 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 4 0.083 상승
AP-6 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 4 0.083 상승
AP-7 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 4 0.083 상승
AP-8 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 4 0.083 상승
AP-9 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 4 0.083 상승
Mycoplasma hyopneumoniae MH-1 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 64 64 0.253 상승
MH-2 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 64 64 0.253 상승
MH-3 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 64 64 0.253 상승
MH-4 0.25 0.063 0.156 0.031 0.25 64 64 0.253 상승
MH-5 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 64 0.131 상승
MH-6 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 64 0.131 상승
MH-7 0.5 0.125 0.313 0.063 1 64 64 0.131 상승
Bodetella bronchiseptica BB-1 0.125 0.031 0.078 0.016 0.25 64 8 0.128 상승
BB-2 0.125 0.031 0.078 0.016 0.25 64 8 0.128 상승
BB-3 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 8 0.019 상승
BB-4 0.5 0.125 0.313 0.063 0.25 64 8 0.513 상승
BB-5 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 8 0.019 상승
BB-6 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 16 0.018 상승
BB-7 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 16 0.018 상승
BB-8 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 8 0.019 상승
BB-9 0.125 0.031 0.078 0.016 2 64 8 0.019 상승
Staphylococcus aureus ATCC29213 QC-2 0.5 0.125 0.313 0.063 0.5 32 4 0.275 상승
Escherichia coli ATCC25922 QC-1l 0.125 0.031 0.078 0.016 0.125 16 2 0.263 상승
(1)-3 엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 MBC와 FBC지수
2차에 걸친 실험에서 나타난 엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제(EST)의 최소살균농도(MBC)와 분획살균농도지수(FBC index)를 아래 표에 나타내었다(표 10, 11 참조). 그 결과 엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제(EST)의 병용효과는 분획살균농도지수(FBC index)가 거의 모든 균주에서 0.5미만으로 나타나 상승작용이 뚜렷한 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 EST합제가 단일제를 사용하는 것보다 매우 낮은 농도로써 훨씬 효과적인 살균능력을 발휘할 수 있음을 나타낸다. 합제의 FBC지수로 나타내는 살균력의 상승은 실제 임상에서 FIC지수로 나타내는 세균억제력의 상승보다 적용도가 더 높다. 즉, 치료기간을 단축시키고, 내성균발현 억제력을 더 확실하게 나타낸다고 할 수 있다.
엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 FBC지수(1차)
균주명 균주
번호		 MBC(ug/ml) FBC
지수		 판정
EST합제 단일제
EST EST
-E		 EST
-S		 EST
-T		 E S T
Escherichia coli EC-1 0.5 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-2 0.50 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-3 0.50 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-4 0.50 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-5 0.50 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-6 0.5 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
EC-7 1 0.250 0.625 0.125 64 64 64 0.016 상승
EC-8 0.25 0.063 0.156 0.031 64 64 64 0.004 상승
EC-9 0.5 0.125 0.313 0.063 64 64 64 0.008 상승
Salmonella spp. SA-1 2 0.500 1.250 0.250 8 64 16 0.098 상승
SA-2 2 0.500 1.250 0.250 8 64 16 0.098 상승
SA-3 2 0.500 1.250 0.250 8 64 16 0.098 상승
SA-4 2 0.500 1.250 0.250 8 64 16 0.098 상승
SA-5 2 0.500 1.250 0.250 8 64 16 0.098 상승
SA-6 4 1.000 2.500 0.500 16 64 64 0.109 상승
SA-7 4 1.000 2.500 0.500 16 64 64 0.109 상승
SA-8 4 1.000 2.500 0.500 16 64 64 0.109 상승
SA-9 4 1.000 2.500 0.500 16 64 64 0.109 상승
SA-10 4 1.000 2.500 0.500 16 64 64 0.109 상승
Pasteurella multocida PM-1 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 32 0.038 상승
PM-2 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 32 0.038 상승
PM-3 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 32 0.038 상승
PM-4 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 32 0.038 상승
PM-5 0.5 0.125 0.313 0.063 4 64 32 0.038 상승
PM-6 0.5 0.125 0.313 0.063 8 64 32 0.022 상승
PM-7 0.5 0.125 0.313 0.063 8 64 64 0.021 상승
PM-8 2 0.500 1.250 0.250 8 64 64 0.086 상승
PM-9 2 0.500 1.250 0.250 8 64 64 0.086 상승
PM-10 2 0.500 1.250 0.250 8 64 64 0.086 상승
PM-11 2 0.500 1.250 0.250 8 64 64 0.086 상승
PM-12 2 0.500 1.250 0.250 8 64 64 0.086 상승
Actinobacillus pleuropneumonia AP-1 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 64 0.068 상승
AP-2 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 64 0.068 상승
AP-3 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 64 0.068 상승
AP-4 0.5 0.125 0.313 0.063 2 64 64 0.068 상승
AP-5 1 0.250 0.625 0.125 8 64 64 0.043 상승
AP-6 1 0.250 0.625 0.125 8 64 64 0.043 상승
AP-7 1 0.250 0.625 0.125 8 64 64 0.043 상승
AP-8 1 0.250 0.625 0.125 8 64 64 0.043 상승
AP-9 1 0.250 0.625 0.125 8 64 64 0.043 상승
Mycoplasma hyopneumoniae MH-1 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-2 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-3 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-4 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-5 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-6 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
MH-7 2 0.500 1.250 0.250 4 64 64 0.148 상승
Bodetella bronchiseptica BB-1 2 0.500 1.250 0.250 2 64 64 0.273 상승
BB-2 2 0.500 1.250 0.250 2 64 64 0.273 상승
BB-3 1 0.250 0.625 0.125 4 64 64 0.074 상승
BB-4 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
BB-5 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
BB-6 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
BB-7 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승
BB-8 1 0.250 0.625 0.125 1 64 64 0.262 상승
BB-9 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승
Staphylococcus aureus ATCC29213 QC-2 2 0.500 1.250 0.250 2 64 64 0.273 상승
Escherichia coli ATCC25922 QC-1l 1 0.250 0.625 0.125 2 64 64 0.137 상승

엔로플록사신, 설파메톡사졸, 트리메토프림 합제의 FBC지수(2차)
균주명 균주
번호		 MBC(ug/ml) FBC
지수		 판정
EST합제 단일제
EST EST
-E		 EST
-S		 EST
-T		 E S T
Escherichia coli EC-1 0.5 0.125 0.313 0.063 8 128 128 0.019 상승
EC-2 0.5 0.125 0.313 0.063 0.25 128 128 0.503 상승
EC-3 0.5 0.125 0.313 0.063 0.25 128 128 0.503 상승
EC-4 0.5 0.125 0.313 0.063 0.25 128 128 0.503 상승
EC-5 0.5 0.125 0.313 0.063 0.25 128 128 0.503 상승
EC-6 0.5 0.125 0.313 0.063 16 128 128 0.011 상승
EC-7 1 0.250 0.625 0.125 16 128 128 0.021 상승
EC-8 0.25 0.063 0.156 0.031 16 128 128 0.005 상승
EC-9 0.5 0.125 0.313 0.063 32 128 128 0.007 상승
Salmonella spp. SA-1 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
SA-2 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
SA-3 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
SA-4 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
SA-5 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
SA-6 4 1.000 2.500 0.500 8 128 128 0.148 상승
SA-7 4 1.000 2.500 0.500 8 128 128 0.148 상승
SA-8 4 1.000 2.500 0.500 16 128 128 0.086 상승
SA-9 4 1.000 2.500 0.500 16 128 128 0.086 상승
SA-10 4 1.000 2.500 0.500 16 128 128 0.086 상승
Pasteurella multocida PM-1 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 128 0.034 상승
PM-2 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 128 0.034 상승
PM-3 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 128 0.034 상승
PM-4 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 128 0.034 상승
PM-5 0.5 0.125 0.313 0.063 4 128 128 0.034 상승
PM-6 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
PM-7 0.5 0.125 0.313 0.063 8 128 128 0.019 상승
PM-8 2 0.500 1.250 0.250 8 128 128 0.074 상승
PM-9 2 0.500 1.250 0.250 8 128 128 0.074 상승
PM-10 2 0.500 1.250 0.250 8 128 128 0.074 상승
PM-11 2 0.500 1.250 0.250 8 128 128 0.074 상승
PM-12 2 0.500 1.250 0.250 8 128 128 0.074 상승
Actinobacillus pleuropneumonia AP-1 0.5 0.125 0.313 0.063 2 128 4 0.081 상승
AP-2 0.5 0.125 0.313 0.063 2 128 4 0.081 상승
AP-3 0.5 0.125 0.313 0.063 2 128 4 0.081 상승
AP-4 0.5 0.125 0.313 0.063 2 128 4 0.081 상승
AP-5 1 0.250 0.625 0.125 8 128 32 0.040 상승
AP-6 1 0.250 0.625 0.125 8 128 32 0.040 상승
AP-7 1 0.250 0.625 0.125 8 128 32 0.040 상승
AP-8 1 0.250 0.625 0.125 8 128 32 0.040 상승
AP-9 1 0.250 0.625 0.125 8 128 32 0.040 상승
Mycoplasma hyopneumoniae MH-1 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
MH-2 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
MH-3 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
MH-4 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
MH-5 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
MH-6 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
MH-7 2 0.500 1.250 0.250 4 128 128 0.137 상승
Bodetella bronchiseptica BB-1 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
BB-2 2 0.500 1.250 0.250 2 128 128 0.262 상승
BB-3 1 0.250 0.625 0.125 2 128 128 0.131 상승
BB-4 1 0.250 0.625 0.125 2 128 128 0.131 상승
BB-5 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
BB-6 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
BB-7 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
BB-8 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
BB-9 1 0.250 0.625 0.125 8 128 128 0.037 상승
Staphylococcus aureus ATCC29213 QC-2 2 0.500 1.250 0.250 1 64 128 0.521 상승
Escherichia coli ATCC25922 QC-1l 1 0.250 0.625 0.125 1 32 128 0.271 상승
실험예 2 : 돼지 소화기 및 호흡기 감염증의 치료효과 확인실험
(1) 실험돈 선별과 동태 실험
복합항균제를 시험제품 1kg당 엔로플록사신(E)20g:설파메톡사졸(S)50g:트리메토프림(T)10g의 함량으로 제조하여 돼지 소화기 및 호흡기 감염증 치료효과 시험을 실시하였다. 농장의 전체적인 질병 발생 상황은 소화기 증상인 설사와 호흡기 증상을 동시에 보이는 육성돈이 많이 관찰되었다. 이들 돼지 중에 소화기 증상(설사)를 보이면서 호흡기증상을 보이는 돼지를 무작위로 선별하여 미생물학적 검사를 실시하였다. 그 결과 비루와 분변에서 병원성 미생물이 동시에 검출되고 소화기 및 호흡기의 임상 증상을 보이는 돼지를 우선적으로 시험군으로 배치하였다. 임상적으로 호흡기 및 설사를 나타내는 자돈 및 육성돈 초기 30마리를 선정하여 그 중 침울상태(decreased activity)를 보이면서 coughing(기침), tremur(진전), diarrhea(설사)을 보이는 돼지를 4개 군(NC:무투여, T-1:1kg/사료1톤, T-2:3kg/사료1톤, T-3:9kg/사료1톤)과 건강한 대조군(C)로 나누어 재료 및 방법에 제시된 시험에 의거하여 실시하였다. T-1과 T-2는 일반권장용량(사료1톤당 1㎏)과 권장최고용량(사료1톤당 3㎏) 이며, T-3(사료1톤당 9kg)은 권장최고용량의 3배로 안전성을 시험하기 위한 것이다. 모두 5일 동안 급여하였다. T-3의 돼지는 T-1과 T-2와 비교 시 투여 1일 동안은 사료섭취를 기피하는 경향을 보였으나 곧 적응하였다.
그 결과는 도 5에 나타내었는바, 실험결과에 따르면, 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물 투여는 투여하지 않은 NC군과 비교 시 체중의 증가를 보였고 정상 돼지인 C군 보다도 T-2와 T-3는 더 높은 체중증가를 보였다.
(2) 소화기 감염질환 치료효과 실험
도 6는 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 권장용량(1kg과 3kg/ton)과 3배의 고용량(안전성시험을 위한 용량)을 투여한 처리군과 약물을 투여하지 않은 NC를 비교하여 설사 정도를 관찰하였다.
이러한 결과는 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 투여한 T-2와 T-3는 투여 후 1일째 그리고 2일째부터 현격하게 줄어든 양상을 보였고 T-1 역시 11일째에 멈추는 것을 확인 할 수가 있었다.
(3) 호흡기 감염질환 치료효과 실험
도 7은 기침 등 호흡기 증상을 검토한 결과로 대조군(C), 무처치군(NC), 권장용량군(T-1, T-2), 3배의 고용량군(T-3)에서 돼지들의 기침 증상에 대하여 조사하였다. 그 결과 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 투여 전에 모든 군의 돼지에서 기침 등의 호흡기 증상을 보여주었다. 그러나, 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물 투여 후 대조군과 비교 시 권장용량 투약군과 3배의 고용량 투여군 모두 현저한 호흡기 개선 효과를 보여주었다. 회복 속도를 비교시 T-2와 T-3는 유의한 차이점이 없이 빠르게 회복되었지만 T-1의 경우는 완만한 회복속도를 보여주었다. 이에 비하여 무처치군(NC)은 증상이 지속되었다.
(4) 소화기 감염 및 호흡기 감염 증상에 대한 임상 결과
도 8과 도 9는 각각 소화기(설사) 및 호흡기(기침) 증상에 대하여 수치화를 실시하여 통계적인 임상지수를 수치화하였다. T-3는 사료첨가제로 투여량이 과량인 관계로 안전성 유무 관찰에 초점을 맞추었고, 사료첨가제로써 권장 투여용량인 T-1과 T-2에서 실시예(E:S:T=2:5:1)의 조성물을 투여 후 임상지수를 관찰하였다. 실시예 조성물 투여 후 T-1과 T-2, T-3는 증상이 소실되기 시작하였으며, 7일째 투여한 군과 투여하지 않은 군과 비교하여 뚜렷한 임상증상 개선효과를 보여주었다.

Claims (4)

  1. 엔로플록사신 10-35중량%, 트리메토프림 5-25중량% 및 설파메톡사졸 40-80중량%를 포함하는, Escherichia coli, Salmonella spp., Mycoplasma hyopneumoniae, Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchseptica, Staphylococcus aureus 중에서 선택된 하나 이상의 병원성 세균에 의한 소화기 감염질환 또는 호흡기 감염질환 치료용 동물용 복합 항균제.
  2. 청구항 1에 있어서, 엔로플록사신 25중량%, 트리메토프림 12.5 중량% 및 설파메톡사졸 62.5중량%의 비율로 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 동물용 복합 항균제.
  3. 삭제
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 산제, 펠릿, 그래뉼, 액제, 주사제 또는 연고제로 제형화 된 것을 특징으로 하는 동물용 복합 항균제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104606207A (zh) * 2015-02-09 2015-05-13 南京格耀生物科技有限公司 磺胺甲恶唑在制备抑制肿瘤细胞转移和扩散的药物中的应用
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR860000502B1 (ko) * 1980-09-10 1986-05-02 후나이 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤 항균작용 물질을 함유하는 정제의 제조방법
US20070086954A1 (en) * 1998-11-23 2007-04-19 Miller Christopher C Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation
KR100371092B1 (ko) * 1999-12-09 2003-02-05 주식회사대성미생물연구소 동물용 복합항균제 조성물
CN101011402A (zh) * 2007-02-06 2007-08-08 天津生机集团有限公司 复方磺胺二甲嘧啶钠注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Korean J Vet Serv, 2004, 27, 257-263. *
Turk. J. Vet. Anim. Sci., 2010, 34, 91-94. *

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