CN102813658A - 一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物。与五水头孢唑林钠同头孢唑林钠的抗菌效果之比相比，本发明的组合具有更为优异的抗菌活性和更低的耐药率。

Description

一种五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物

技术领域

本发明涉及五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的组合物。

背景技术

五水头孢唑林钠是在α型头孢唑林钠的基础上，研究发现了其更为精细的结构，在微观结构中，两分子头孢唑林、十分子水和一个钠离子形成的单晶螯合结构。头孢唑林和钠离子以配位键和共价键结合，晶态下两个头孢唑林(Cefazolin)分子排列成一个隧道式空腔，水分子和钠离子存在于空腔之中，与头孢唑林一起形成螯合大分子结构呈稳定的螯合晶体。五水头孢唑林钠的化学名为：(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水合物。其结构式为：

五水头孢唑林钠适用于治疗敏感细菌所致的支气管炎及肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染。本品也可作为外科手术前的预防用药。本品不宜用于中枢神经系统感染。对慢性尿路感染，尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差。本品不宜用于治疗淋病和梅毒。

五水头孢唑林、头孢唑林为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。

他唑巴坦钠化学名：(2S，3S，5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1，2，3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4，4-二氧化物。其结构式为：

他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低，稳定性好，抑酶活性强等优点。对各种类型的β-内酰胺酶(特别是超光谱β-内酰胺酶)均有不可逆的抑制作用。他唑巴坦钠水合物是一种β-内酰胺酶抑制剂，为他唑巴坦钠经处理过的针状结晶，保留了他唑巴坦钠的抑酶活性，但比他唑巴坦钠更稳定。

目前由于抗菌药不合理应用等原因，导致细菌耐药日益增多。国内外最新细菌耐药监测结果表明，一至四代头孢类抗菌素耐药率均有上升。耐药监测结果显示，分离自住院患者的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和变形杆菌对头孢唑林耐药率已达76.2％、57.5％和34.6％，较十年前增长了10～20个百分点。因此有必要开发一种能够显著提高抗菌活性和/或显著降低耐药性的组合物。

目前本领域没有任何文献公开五水头孢唑林钠与他唑巴坦钠或其水合物的组合应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗菌效果更好的组合物。具体而言，本发明提供包含五水头孢唑林钠和他唑巴坦或其水合物的组合物，其能够显著降低抗生素的耐药率。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

在一个方面，本发明提供一种组合物，其包含五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物。在优选的技术方案中，所述组合物中五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的重量比为1∶1～8∶1。更优选地，所述组合物中五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的重量比为1∶1～2∶1。

在另一个方面，本发明提供本发明组合物在制备用于抗菌的药物中的应用。在优选的技术方案中，本发明的抗菌药物用于抗革兰氏阴性菌或者革兰氏阳性菌。

具体实施方式

本申请的发明人出人意料地发现，尽管五水头孢唑林钠与头孢唑林钠具有类似的结构和活性，但将五水头孢唑林钠与他唑巴坦或其水合物组合应用获得更为优异的抗菌效果，并且显著降低了耐药率。考虑到五水头孢唑林钠与他唑巴坦或其水合物的组合比头孢唑林钠与他唑巴坦或其水合物的组合的抗菌效果比大于五水头孢唑林钠与头孢唑林钠的抗菌效果比，该结果是出人意料的。

此外，进一步通过对4种不同配比(1∶1、2∶1、4∶1、8∶1重量比)的五水头孢唑林钠和他唑巴坦或其水合物组合物进行的体外抗菌作用研究显示，五水头孢唑林钠与他唑巴坦或其水合物组合可以显著提高五水头孢唑林钠对革兰阴性杆菌的敏感性。并且，其中1∶1与2∶1的配比对革兰阴性球菌的杀菌作用明显优于五水头孢唑林钠的单独用药。

以上配比均以各药的活性成分计算。

下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限于本发明。

实施例

实施例1不同配比五水头孢唑林钠与他唑巴坦钠或其水合物、头孢唑林钠/他唑巴坦钠体外抗菌作用研究

材料与方法

1.试验药品

五水头孢唑林钠：批号：20090601，效价：93.4％，深圳九新药业有限公司产品；

头孢唑林钠：批号：090415，效价：92.7％，市售产品；

他唑巴坦：批号：0481-9801，效价：93.7％，中国药品生物制品检定所标准品；

五水头孢唑林钠/他唑巴坦钠(1∶1、2∶1、4∶1、8∶1)；

五水头孢唑林钠/他唑巴坦钠水合物(1∶1、2∶1、4∶1、8∶1)；

头孢唑林钠/他唑巴坦钠(1∶1、2∶1、4∶1、8∶1)；

组合物的生产：

按照各活性成分重量的比例，分别称量准确，在无菌粉针车间的罐中进行搅拌均匀，在无菌条件下装入西林瓶，盖上丁基胶赛，压盖密封。

2.试验菌株

2.1标准菌株：大肠埃细菌ATCC25922，ATCC700603，金黄色葡萄球菌ATCC29213，肺炎链球菌ATCC49619。

2.2革兰阴性菌93株，以nitrocefin测定是否产酶：

大肠埃希菌Escherichia coli(37株)

产酶大肠埃希菌(27株，)

非产酶大肠埃希菌(10株)

肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae(33株)

产酶肺炎克雷伯菌(24株)

非产酶肺炎克雷伯菌(9株)

产酶阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae(12株)

产酶奇异变形杆菌Proteus mirabilis(11株)

2.3革兰阳性菌71株：

甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA(22株)

产酶MSSA(11株)

非产酶MSSA(11株)

产酶甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA(8株)

甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE(20株)

产酶MSSE(10株)

非产酶MSSE(10株)

青霉素敏感肺炎链球菌Penicillin-Susceptibility Streptococcuspneumoniae(11株)

化脓性链球菌Streptococcus pyogenes(10株)

每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿做为试验菌株生长对照。

3.培养基与孵育条件

葡萄球菌和肠杆菌科细菌在M-H培养基，35℃孵育16～20h；链球菌属在血培养基(M-H培养基中加入5％脱纤维羊血制成)上，35℃5％CO₂环境(CO₂培养箱)中孵育20～24h。

4.最低抑菌浓度(MIC)测定

采用标准平皿二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256～0.016mg/L。被试菌悬液用多点接种仪接种，每点接种量为10⁴CFU。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。

结果

不同配比的五水头孢唑林钠/他唑巴坦钠或其水合物、头孢唑林钠/他唑巴坦钠或其水合物对93株临床分离致病菌的MIC结果(表1)

结果如下表中所示。

表1.五水头孢唑林钠与他唑巴坦钠或其水合物、头孢唑林钠/他唑巴坦钠或其水合物对革兰阴性菌体外抗菌活性

如上表中所示，五水头孢唑啉钠与他唑巴坦钠或其水合物的组合的抗菌活性明显高于头孢唑啉钠与他唑巴坦的组合。MIC₅₀值下降8～32倍，MIC₉₀值下降16～64倍。当酶抑制剂与五水头孢唑林、头孢唑林比例为1∶1时，抑酶增效作用最强，五水头孢唑林与他唑巴坦或其水合物的组合使MIC₅₀值下降16～32倍，MIC₉₀值下降32-64倍，头孢唑林组可使MIC₅₀值下降4～8倍，MIC₉₀值下降8～16倍。以MIC₅₀为例，与五水头孢唑林钠与头孢唑林钠的抗菌活性比值相比，其中五水头孢唑林钠与他唑巴坦钠或其盐的组合的抗菌活性与头孢唑林钠与他唑巴坦钠或其盐的组合的抗菌活性的比值提高最多64倍(除不产酶大肠埃希菌外，不产酶大肠埃希菌的比值提高最高为128倍)。

尽管参照具体实施方案详细地描述本发明，但是要求保护的本发明并不应被理解为仅限于所述具体实施方案。本领域技术人员应当理解，可以进行各种修饰和改变而不偏离本发明的精神和范围，因此所述修饰和改变在要求保护的本发明的范围内。

Claims (5)

1.组合物，其包含五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的重量比为1∶1～8∶1。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述的五水头孢唑林钠和他唑巴坦钠或其水合物的重量比为1∶1～2∶1。

4.权利要求1-3之一所述的组合物在制备用于抗菌的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其中所述药物用于抗革兰氏阴性菌。