CN102382126B - 头孢呋辛-l-精氨酸水合物及其应用 - Google Patents

头孢呋辛-l-精氨酸水合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有增强头孢呋辛稳定性的结晶水，分子式为C22H30N8O10S·nH2O，其化学结构式如下：

Description

头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用。
背景技术
头孢呋辛为广谱的第二代头孢菌素，其作用机理是通过结合细菌蛋白，从而抑制细菌细胞壁的合成。头孢呋辛对于病原菌具有较广的抗菌活性，并对许多β-内酰胺酶稳定，尤其是对肠杆菌科中常见的质粒介导酶稳定。动物体外试验和临床感染治疗中证实，头孢呋辛对金黄色葡萄球菌（包括β-内酰胺酶产生菌）、肺炎链球菌、化脓性链球菌等需氧革兰阳性菌及大肠埃希菌、流感杆菌（包括产β-内酰胺酶菌）、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌（包括产β-内酰胺酶菌）、淋病奈瑟菌（包括产β-内酰胺酶菌）等需氧革兰阴性菌有抗菌活性。体外试验表明，粪肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和脆弱拟杆菌的大部分菌株对头孢呋辛耐药。头孢呋辛主要用于治疗敏感菌引起的败血症、皮肤及软组织感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脑膜炎、淋病、尿路感染、骨及关节感染等。
目前国内生产的头孢呋辛原料药均为头孢呋辛的钠盐，由于头孢呋辛钠不稳定，极易发生变色，严重影响产品质量，对该产品的存储、运输等带来了一定的困难，通常采用低温存储来控制变色，但极大的提高了该药的存储、运输成本。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用，旨在解决现有的头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定的问题。
本发明的技术方案如下：
头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有增强头孢呋辛稳定性的结晶水，分子式为C22H30N8O10S·nH2O，其化学结构式如下：
，
其中，n大于0。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1~4个结晶水。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2~3个结晶水。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·H2O，分子量为616.60，其化学结构式如下：
Figure 498665DEST_PATH_IMAGE002
。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·2H2O，分子量为634.62，其化学结构式如下：
Figure 165270DEST_PATH_IMAGE003
。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有3个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·3H2O，分子量为652.63，其化学结构式如下：
Figure 244085DEST_PATH_IMAGE004
。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其中，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有4个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·4H2O，分子量为670.64，其化学结构式如下：
Figure 929013DEST_PATH_IMAGE005
。
上述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其中，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物用于制备头孢呋辛药物。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其中，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成注射剂。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其中，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成固体型的药剂。
有益效果：本发明所提供的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，该化合物结构中包含一种可增强头孢呋辛稳定性的结晶水。本发明利用此化合物结构的特殊性来改善了头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定等缺点，提高了头孢呋辛稳定性，从而制备出高效、稳定的药物产品。
具体实施方式
本发明提供头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所提供的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，该化合物结构中包含一种可增强头孢呋辛稳定性的结晶水。头孢呋辛-L-精氨酸水合物可包含n个结晶水，其中n大于0，分子式为C22H30N8O10S·nH2O，其化学结构式如下：
Figure 638343DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明利用此化合物结构的特殊性来改善了头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定等缺点，提高了头孢呋辛稳定性，从而制备出高效、稳定的药物产品。
所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物，制备工艺采用的是水系溶解冻干或重结晶技术，具体是将头孢呋辛酸溶解在L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸和L-精氨酸按照一定比例加入，然后冻干或加入有机溶剂重结晶，最终得到含结晶水的头孢呋辛-L-精氨酸水合物。所述有机溶剂可以为重结晶常用的有机溶剂。
    化合物中结晶水的数量取决于头孢呋辛酸和L-精氨酸反应比例，头孢呋辛酸和L-精氨酸的摩尔比一般为5:1~1:5，优选为3:1~1:3。本发明重在解决如何增强头孢呋辛的稳定性，研究发现化合物中结晶水可增强该化合物的稳定性，同时结晶水的数量与药物稳定性也存在一定的关系，所以头孢呋辛酸和L-精氨酸的反应比例至关重要。通过元素分析、卡尔-费休氏法、HPLC等一系列结构确证方法得出化合物中结晶水的数量为1~4个，再通过大量对比实验证明优选为2~3个。
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有1个结晶水时，分子式为C22H30N8O10S·H2O，分子量为616.60，其化学结构式如下：
。
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有2个结晶水时，分子式为C22H30N8O10S·2H2O，分子量为634.62，其化学结构式如下：
Figure 159902DEST_PATH_IMAGE003
。
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有3个结晶水时，分子式为C22H30N8O10S·3H2O，分子量为652.63，其化学结构式如下：
Figure 450069DEST_PATH_IMAGE004
.
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有4个结晶水时，分子式为C22H30N8O10S·4H2O，分子量为670.64，其化学结构式如下：
Figure 392617DEST_PATH_IMAGE005
。
同时，将本发明化合物和目前市场上头孢呋辛钠制剂做了高温对比实验，进一步证明本发明化合物稳定性优于市售产品。
本发明的药物化合物为白色至微黄色结晶性粉末，可以制备成注射剂，以深部肌内注射、静脉内注射或静注滴注的形式给药，也可以制备成固体型的药剂，单剂量包含头孢呋辛750mg至3000mg。成人常用量为一次0.75g～1.5g，每8小时给药一次，疗程5～10天。儿童剂量，3个月以上的患儿，每日每公斤体重50～100mg，分3～4次给药。
下面用实例来进一步说明本发明，所述实例不应当构成对本发明的限制。
实例1
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为5:1，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·H2O）：C 42.81%；H5.21%；N 18.13%；S 5.15%。（理论：C 42.85%；H 5.23%；N 18.17%；S 5.20%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为2.8~3.5%（理论：2.9%）；热重分析结果表明为一水合物的特征。
3、含量分析（HPLC法）：含头孢呋辛为75.1%；收率为65.2%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）；10天时样品呈类白色至微黄色，溶液与黄色5号比色液颜色相当（=Y5）。
实例2
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为4:1，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·H2O）：C 42.83%；H 5.22%；N 18.13%；S 5.17%。（理论：C 42.85%；H5.23%；N 18.17%；S 5.20%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为2.8~3.5%（理论：2.9%）；热重分析结果表明为一水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为75.6%；收率为72.3%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）；10天时样品呈类白色至微黄色，溶液与黄色5号比色液颜色相当（=Y5）。
实例3
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为3:1，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·2H2O）：C 41.54%；H 5.20%；N 17.67%；S 5.03%。（理论：C 41.64%；H 5.40%；N 17.66%；S 5.05%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%（理论：5.7%）；热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为73.6%；收率为86.8%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）。
实例4
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为2:1，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·2H2O）：C 41.58%；H 5.24%；N 17.66%；S 5.03%。（理论：C 41.64%；H 5.40%；N 17.66%；S 5.05%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%（理论：5.7%）；热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为73.9%；收率为90.1%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）。
实例5
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:1，然后冻干，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·2H2O）：C 41.58%；H 5.22%；N 17.67%；S 5.04%。（理论：C 41.64%；H 5.40%；N 17.66%；S 5.05%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%（理论：5.7%）；热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为74.1%；收率为99.9%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）。
实例6
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:2，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·2H2O）：C 41.50%；H 5.32%；N 17.71%；S 5.03%。（理论：C 41.64%；H 5.40%；N 17.66%；S 5.05%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%（理论：5.7%）；热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为74.0%；收率为91.4%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）。
实例7
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:3，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·3H2O）：C 40.43%；H 5.49%；N 17.21%；S 4.92%。（理论：C 40.49%；H 5.56%；N 17.17%；S 4.91%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为8.0~8.8%（理论：8.3%）；热重分析结果表明为三水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为72.1%；收率为91.7%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色4号比色液颜色相当（=Y4）。
实例8
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:4，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·3H2O）：C 40.41%；H 5.54%；N 17.18%；S 4.89%。（理论：C 40.49%；H 5.56%；N 17.17%；S 4.91%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为8.0~8.8%（理论：8.3%）；热重分析结果表明为三水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为71.9%；收率为81.9%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色2号比色液颜色相当（=Y2）；10天时样品呈类白色，溶液与黄色4号比色液颜色相当（=Y4）。
实例9
工艺：将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中，头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:5，然后加入丙酮溶液中重结晶，最终得到含结晶水的药物化合物。
检测：
1、元素分析（C22H30N8O10S·4H2O）：C 39.42%；H 5.65%；N 16.78%；S 4.75%。（理论：C 39.40%；H 5.71%；N 16.71%；S 4.78%）
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为10.3~10.9%（理论：10.7%）；热重分析结果表明为四水合物的特征。
3、含量分析：（HPLC法）含头孢呋辛为70.6%；收率为72.7%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示5天时样品呈白色，溶液与黄色3号比色液颜色相当（=Y3）；10天时样品呈类白色至微黄色，溶液与黄色6号比色液颜色相当（= Y6）。
实例10
对比实验：将各个水合物与市售头孢呋辛钠同时在高温60℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色，结果显示：
从表中的结果可以看出，本发明的头孢呋辛-L-精氨酸水合物比市售头孢呋辛钠的稳定性更好，不易变色。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其特征在于，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有增强头孢呋辛稳定性的结晶水，分子式为C22H30N8O10S·nH2O，其化学结构式如下：
Figure 271206DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，n为1~3的整数。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其特征在于，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2~3个结晶水。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其特征在于，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·H2O，分子量为616.60，其化学结构式如下：
。
4.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其特征在于，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·2H2O，分子量为634.62，其化学结构式如下：
Figure 968084DEST_PATH_IMAGE003
。
5.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物，其特征在于，所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有3个结晶水，分子式为C22H30N8O10S·3H2O，分子量为652.63，其化学结构式如下：
Figure 425610DEST_PATH_IMAGE004
。
6.一种如权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其特征在于，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物用于制备头孢呋辛药物。
7.根据权利要求6所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其特征在于，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成注射剂。
8.根据权利要求6所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用，其特征在于，将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成固体型的药剂。
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