CN102382126B - 头孢呋辛-l-精氨酸水合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有增强头孢呋辛稳定性的结晶水,分子式为C22H30N8O10S·nH2O,其化学结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,尤其涉及头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用。
背景技术
头孢呋辛为广谱的第二代头孢菌素,其作用机理是通过结合细菌蛋白,从而抑制细菌细胞壁的合成。头孢呋辛对于病原菌具有较广的抗菌活性,并对许多β-内酰胺酶稳定,尤其是对肠杆菌科中常见的质粒介导酶稳定。动物体外试验和临床感染治疗中证实,头孢呋辛对金黄色葡萄球菌(包括β-内酰胺酶产生菌)、肺炎链球菌、化脓性链球菌等需氧革兰阳性菌及大肠埃希菌、流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌)、副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌)、淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌)等需氧革兰阴性菌有抗菌活性。体外试验表明,粪肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、艰难梭菌和脆弱拟杆菌的大部分菌株对头孢呋辛耐药。头孢呋辛主要用于治疗敏感菌引起的败血症、皮肤及软组织感染、扁桃体炎、呼吸系统感染、脑膜炎、淋病、尿路感染、骨及关节感染等。
目前国内生产的头孢呋辛原料药均为头孢呋辛的钠盐,由于头孢呋辛钠不稳定,极易发生变色,严重影响产品质量,对该产品的存储、运输等带来了一定的困难,通常采用低温存储来控制变色,但极大的提高了该药的存储、运输成本。
因此,现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足,本发明的目的在于提供头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用,旨在解决现有的头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定的问题。
本发明的技术方案如下:
头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有增强头孢呋辛稳定性的结晶水,分子式为C22H30N8O10S·nH2O,其化学结构式如下:
,
其中,n大于0。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1~4个结晶水。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2~3个结晶水。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1个结晶水,分子式为C22H30N8O10S·H2O,分子量为616.60,其化学结构式如下:
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2个结晶水,分子式为C22H30N8O10S·2H2O,分子量为634.62,其化学结构式如下:
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有3个结晶水,分子式为C22H30N8O10S·3H2O,分子量为652.63,其化学结构式如下:
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其中,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有4个结晶水,分子式为C22H30N8O10S·4H2O,分子量为670.64,其化学结构式如下:
上述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其中,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物用于制备头孢呋辛药物。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其中,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成注射剂。
所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其中,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成固体型的药剂。
有益效果:本发明所提供的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,该化合物结构中包含一种可增强头孢呋辛稳定性的结晶水。本发明利用此化合物结构的特殊性来改善了头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定等缺点,提高了头孢呋辛稳定性,从而制备出高效、稳定的药物产品。
具体实施方式
本发明提供头孢呋辛-L-精氨酸水合物及其应用,为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确,以下对本发明进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明所提供的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,该化合物结构中包含一种可增强头孢呋辛稳定性的结晶水。头孢呋辛-L-精氨酸水合物可包含n个结晶水,其中n大于0,分子式为C22H30N8O10S·nH2O,其化学结构式如下:
本发明利用此化合物结构的特殊性来改善了头孢呋辛钠盐在生产、储存和使用过程中易变色、不稳定等缺点,提高了头孢呋辛稳定性,从而制备出高效、稳定的药物产品。
所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物,制备工艺采用的是水系溶解冻干或重结晶技术,具体是将头孢呋辛酸溶解在L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸和L-精氨酸按照一定比例加入,然后冻干或加入有机溶剂重结晶,最终得到含结晶水的头孢呋辛-L-精氨酸水合物。所述有机溶剂可以为重结晶常用的有机溶剂。
化合物中结晶水的数量取决于头孢呋辛酸和L-精氨酸反应比例,头孢呋辛酸和L-精氨酸的摩尔比一般为5:1~1:5,优选为3:1~1:3。本发明重在解决如何增强头孢呋辛的稳定性,研究发现化合物中结晶水可增强该化合物的稳定性,同时结晶水的数量与药物稳定性也存在一定的关系,所以头孢呋辛酸和L-精氨酸的反应比例至关重要。通过元素分析、卡尔-费休氏法、HPLC等一系列结构确证方法得出化合物中结晶水的数量为1~4个,再通过大量对比实验证明优选为2~3个。
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有1个结晶水时,分子式为C22H30N8O10S·H2O,分子量为616.60,其化学结构式如下:
。
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有2个结晶水时,分子式为C22H30N8O10S·2H2O,分子量为634.62,其化学结构式如下:
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有3个结晶水时,分子式为C22H30N8O10S·3H2O,分子量为652.63,其化学结构式如下:
当头孢呋辛-L-精氨酸水合物中含有4个结晶水时,分子式为C22H30N8O10S·4H2O,分子量为670.64,其化学结构式如下:
同时,将本发明化合物和目前市场上头孢呋辛钠制剂做了高温对比实验,进一步证明本发明化合物稳定性优于市售产品。
本发明的药物化合物为白色至微黄色结晶性粉末,可以制备成注射剂,以深部肌内注射、静脉内注射或静注滴注的形式给药,也可以制备成固体型的药剂,单剂量包含头孢呋辛750mg至3000mg。成人常用量为一次0.75g~1.5g,每8小时给药一次,疗程5~10天。儿童剂量,3个月以上的患儿,每日每公斤体重50~100mg,分3~4次给药。
下面用实例来进一步说明本发明,所述实例不应当构成对本发明的限制。
实例1
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为5:1,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·H2O):C 42.81%;H5.21%;N 18.13%;S 5.15%。(理论:C 42.85%;H 5.23%;N 18.17%;S 5.20%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为2.8~3.5%(理论:2.9%);热重分析结果表明为一水合物的特征。
3、含量分析(HPLC法):含头孢呋辛为75.1%;收率为65.2%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3);10天时样品呈类白色至微黄色,溶液与黄色5号比色液颜色相当(=Y5)。
实例2
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为4:1,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·H2O):C 42.83%;H 5.22%;N 18.13%;S 5.17%。(理论:C 42.85%;H5.23%;N 18.17%;S 5.20%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为2.8~3.5%(理论:2.9%);热重分析结果表明为一水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为75.6%;收率为72.3%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3);10天时样品呈类白色至微黄色,溶液与黄色5号比色液颜色相当(=Y5)。
实例3
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为3:1,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·2H2O):C 41.54%;H 5.20%;N 17.67%;S 5.03%。(理论:C 41.64%;H 5.40%;N 17.66%;S 5.05%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%(理论:5.7%);热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为73.6%;收率为86.8%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3)。
实例4
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为2:1,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·2H2O):C 41.58%;H 5.24%;N 17.66%;S 5.03%。(理论:C 41.64%;H 5.40%;N 17.66%;S 5.05%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%(理论:5.7%);热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为73.9%;收率为90.1%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3)。
实例5
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:1,然后冻干,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·2H2O):C 41.58%;H 5.22%;N 17.67%;S 5.04%。(理论:C 41.64%;H 5.40%;N 17.66%;S 5.05%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%(理论:5.7%);热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为74.1%;收率为99.9%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3)。
实例6
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:2,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·2H2O):C 41.50%;H 5.32%;N 17.71%;S 5.03%。(理论:C 41.64%;H 5.40%;N 17.66%;S 5.05%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为5.5~6.0%(理论:5.7%);热重分析结果表明为二水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为74.0%;收率为91.4%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3)。
实例7
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:3,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·3H2O):C 40.43%;H 5.49%;N 17.21%;S 4.92%。(理论:C 40.49%;H 5.56%;N 17.17%;S 4.91%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为8.0~8.8%(理论:8.3%);热重分析结果表明为三水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为72.1%;收率为91.7%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色4号比色液颜色相当(=Y4)。
实例8
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:4,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·3H2O):C 40.41%;H 5.54%;N 17.18%;S 4.89%。(理论:C 40.49%;H 5.56%;N 17.17%;S 4.91%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为8.0~8.8%(理论:8.3%);热重分析结果表明为三水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为71.9%;收率为81.9%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色2号比色液颜色相当(=Y2);10天时样品呈类白色,溶液与黄色4号比色液颜色相当(=Y4)。
实例9
工艺:将头孢呋辛酸溶解于L-精氨酸水溶液中,头孢呋辛酸与L-精氨酸的摩尔比为1:5,然后加入丙酮溶液中重结晶,最终得到含结晶水的药物化合物。
检测:
1、元素分析(C22H30N8O10S·4H2O):C 39.42%;H 5.65%;N 16.78%;S 4.75%。(理论:C 39.40%;H 5.71%;N 16.71%;S 4.78%)
2、用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为10.3~10.9%(理论:10.7%);热重分析结果表明为四水合物的特征。
3、含量分析:(HPLC法)含头孢呋辛为70.6%;收率为72.7%。
4、将该样品在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示5天时样品呈白色,溶液与黄色3号比色液颜色相当(=Y3);10天时样品呈类白色至微黄色,溶液与黄色6号比色液颜色相当(= Y6)。
实例10
对比实验:将各个水合物与市售头孢呋辛钠同时在高温60℃条件下放置10天,分别于5天、10天取样检测样品颜色及溶液颜色,结果显示:
从表中的结果可以看出,本发明的头孢呋辛-L-精氨酸水合物比市售头孢呋辛钠的稳定性更好,不易变色。
应当理解的是,本发明的应用不限于上述的举例,对本领域普通技术人员来说,可以根据上述说明加以改进或变换,所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其特征在于,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有2~3个结晶水。
3.根据权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物,其特征在于,所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物含有1个结晶水,分子式为C22H30N8O10S·H2O,分子量为616.60,其化学结构式如下:
。
6.一种如权利要求1所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其特征在于,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物用于制备头孢呋辛药物。
7.根据权利要求6所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其特征在于,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成注射剂。
8.根据权利要求6所述的头孢呋辛-L-精氨酸水合物的应用,其特征在于,将所述头孢呋辛-L-精氨酸水合物制备成固体型的药剂。
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