CN101940573B - 一种头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比，其特征在于，该组合物由头孢孟多酯钠和舒巴坦钠组成，头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的重量比为1∶1-8∶1。在细菌引起感染性疾病中，发现某些细菌由于产生了β-内酰胺酶导致对头孢孟多酯钠耐药而治疗无效，将头孢孟多酯钠和舒巴坦钠联合应用后，对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了较强的抗菌活性。此该组合物对这些耐头孢孟多酯纳的细菌菌株为敏感，具有强大的抗菌治疗作用，试验依据充分，临床抗菌效果明确，而不增加不良反应的发生。
Description
发明领域
本发明属于医药技术领域，涉及到一种抗生素头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比。
背景资料
头孢孟多酯钠
头孢孟多酯钠又名甲酰苄四唑头孢菌素钠、先锋羟苄唑、头孢羟唑、羟苄唑头孢菌素、羟苄四唑头孢菌素。
英文名：Cefamandole Nafate
化学名称：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐。
其化学结构式：
分子式：C19H17N6NaO6S2
分子量：512.38
本品为半合成第二代头孢菌素，本品主要特点是对革兰阴性菌作用强，对厌气梭状芽孢杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强，特别是对嗜血杆菌属，本品最有效。用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。
头孢孟多对多数革兰阴性杆菌有较强的抗菌作用，本品在原发明时对白喉杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、流感杆菌、部分产气杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌、伤寒杆菌、志贺菌属、淋球菌和脑膜炎球菌有较强抗菌活性；但是由于临床抗菌素的滥用，头孢孟多少已经对原来敏感的细菌耐药，导致在临床上由上述细菌引起的感染疾病治疗无效，经反复体外实验探索，发现头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物的组合对上述一些细菌中发生耐药的细菌有强大的抗菌作用。
舒巴坦钠
舒巴坦钠又名青霉烷砜、青霉砜、舒巴克坦钠
化学名：(2S，5R)-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3，2，0]庚烷-2-羧酸钠-4，4-二氧化物。
化学结构式：
分子式：C8H10NO5S2Na
分子量：255.23
舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。对金黄色葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆的竞争性抑制作用。
发明内容
本发明的目的：在于提供一种抗菌效果更好的组合物及其配比，将头孢孟多酯钠和舒巴坦钠联合应用后，对产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌与革兰阳性球菌产生了较强的抗菌活性。
头孢孟多为第二代头孢菌素，杀菌力强，但是对β-内酰胺酶稳定性较差，而肠杆菌科细菌的主要耐药机制为产生β-内酰胺酶。耐药监测结果显示[1-2]，分离自住院患者的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和变形杆菌对第二代头孢菌素耐药率已达76.2％、57.5％和34.6％，较十年前增长了10-20个百分点。β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦可抑制广谱酶和超广谱酶的活性，通过抑制酶克服细菌耐药，恢复抗菌药物作用。因此，细菌对头孢孟多酯纳耐药后，头孢孟多酯与舒巴坦的组合物专门解决其耐药问题，扩展了其抗菌疗效。
头孢孟多酯钠在临床应用多年，用于敏感细菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等，但是由于临床滥用，耐药导致的临床疗效下降，已经从国家耐药监测中看到。
开发本产品，也符合当前国际上实施临床抗菌药物轮换使用的政策，增加临床抗菌素的选择性，是具有重要意义的。
通过对4种不同浓度质量比(1∶1，2∶1，4∶1，8∶1)的头孢孟多酯钠和舒巴坦钠组合物进行的体外抗菌作用研究显示，头孢孟多酯钠与舒巴坦钠联合应用可以显著提高头孢孟多酯钠对β-内酰胺酶革兰阴性杆菌的敏感性。
对产生的β-内酰胺酶的革兰阳性球菌也较强的抗菌活性。
试验结果表明，不同配比的头孢孟多酯钠与舒巴坦钠组合物对细菌耐药菌株均有较大的杀菌作用，特别是1∶1与2∶1的配比对耐头孢孟多酯钠的革兰阳性球菌杀菌作用十分明显。
头孢孟多酯钠/舒巴坦钠组合物1∶1-8∶1对耐头孢孟多酯钠的革兰阳性球菌均比头孢孟多酯钠有较好的体外抗菌的；2∶1配比的头孢孟多酯钠+舒巴坦钠组合物具有较强的对耐头孢孟多酯钠的革兰阳性球菌体外抗菌作用与产β-内酰胺酶革兰阴性杆菌，与1∶1配比相当，1∶1-8∶1的配比哪个更合理，在以后的临床试验中可以通过临床疗效比较出差异性。
具体实施例：
下面通过实施例进一步阐述本发明，但并不限于本发明。
实施例：不同配比头孢孟多酯钠与舒巴坦钠体外抗菌作用研究
材料与方法
1.试验药品：
(1)头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)：深圳市新泰医药有限公司提供，批号090604效价89.1％。生产单位：苏州二叶制药有限公司
(2)舒巴坦钠(sulbactam sodium SBT)：深圳市新泰医药有限公司提供批号0409-9706效价86.2％。购自中国药品生物制品检定所以下比例配比以重量计算，其中头孢孟多酯钠重量以头孢孟多酯钠折干折纯按头孢匹林计算，舒巴坦重量以舒巴坦钠折干折纯按舒巴坦计算。
2.试验配比：
(1)头孢孟多酯钠
(2)舒巴坦钠
(2)头孢孟多酯钠+舒巴坦钠(1∶1)
(3)头孢孟多酯钠+舒巴坦钠(2∶1)
(4)头孢孟多酯钠+舒巴坦钠(4∶1)
(5)头孢孟多酯钠+舒巴坦钠(8∶1)
3.试验菌株：
3.1标准菌株：大肠埃细菌ATCC25922，ATCC700603，金黄色葡萄球菌ATCC29213，ATCC25923，肺炎链球菌ATCC49619。
3.2产β-内酰胺酶革兰阴性菌143株，以nitrocefin测定是否产酶：
大肠埃希菌Escherichia coli(45株)
肺炎克雷伯菌Klebsiella peumoniae(32株)
阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae(30株)
奇异变形杆菌Proteus mirabilis(26株)
流感嗜血杆菌Haemophilus infiuenzae(10株)
3.3产β-内酰胺酶革兰阳性菌69株：
甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌MSSA(21株)
甲氧西林敏感表皮葡萄球菌MSSE(27株)
青霉素敏感肺炎链球菌Penicillin-Susceptibility Streptococcus pneumoniae(21株)
每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿做为试验菌株生长对照。
4.培养基与孵育条件
葡萄球菌和肠杆菌科细菌在M-H培养基，35℃孵育16-20h；链球菌属在血培养基(M-H培养基中加入5％脱纤维羊血制成)上，35℃5％CO2环境(CO2培养箱)中孵育20-24h。
5.最低抑菌浓度(MIC)测定
采用标准平皿二倍稀释法。抗菌药物测定浓度范围256-0.016mg/L。被试菌悬液用多点接种仪接种，每点接种量为104CFU。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。
结果
1.不同配比的头孢孟多酯钠/舒巴坦钠对212株临床分离致病菌的MIC结果(表1)
从表1中可以看出，对于产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌和奇异变形杆菌，加入舒巴坦可明显提高头孢孟多的抗菌活性，MIC50值可下降2-32倍，MIC90值下降2-32倍。
对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)，加入舒巴坦可明显提高头孢孟多的抗菌活性，MIC50值可下降8-32倍，MIC90值下降2-32倍。
表1.头孢孟多/舒巴坦钠对212株临床分离致病菌的MIC结果
2.不同配比的头孢孟多酯钠/舒巴坦钠对60株临床分离致病菌的MBC结果(表2)MBC结果显示，4种不同配比的头孢孟多酯钠与舒巴坦钠对大肠埃希菌和肺炎链球菌的MBC/MIC≤2倍，对金黄色葡萄球菌的MBC/MIC≤4倍，说明头孢孟多酯钠与舒巴坦钠的组合物具有典型的杀菌作用。
表2不同配比的头孢孟多酯钠/舒巴坦钠对40株临床分离致病菌的MBC
3.杀菌曲线结果：
由四种配比的头孢孟多/舒巴坦对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的24小时杀菌曲线结果显示，如图1、2所示，No.283和No.131是两株大肠埃希菌，头孢孟多对其MIC分别为8和4mg/L，1∶1配比的头孢孟多/舒巴坦在24小时可分别将2株菌从4.79和4.8Lg CFU/ml降至0.1和0.1Lg CFU/ml，2∶1的配比可在24小时可分别将2株菌降至0.9和1.1Lg CFU/ml，4∶1和8∶1配比的头孢孟多/舒巴坦无杀菌作用；
头孢孟多/舒巴坦1∶1、2∶1配比MIC分别为4和8mg/L作用2株金黄色葡萄球菌(No.175和No.187)24小时后1∶1配比的头孢孟多/舒巴坦可分别将细菌数量从4.82和4.81Lg CFU/ml降至0.4和0.1，2∶1的配比可在24小时可分别将2株菌降至0.42和0.5Lg CFU/ml，其它配比对这两株菌杀菌作用较弱(见图3、图4)。
4.对体外抗菌作用的影响因素：
(1)如表3所示，不同配比的头孢孟多酯钠/舒巴坦钠在细菌接种量分别为104、105、106和107CFU/ml时，对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和金黄色葡萄球菌MIC值。说明细菌接种量在104～107CFU/ml对不同配比的头孢孟多酯钠/舒巴坦钠抗3种菌的MIC值无明显影响。
表3头孢孟多酯钠/舒巴坦钠对细菌接种量的影响
(2)从表4可见，四种配比头孢孟多酯钠+舒巴坦的对大肠埃希菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的MIC值，在pH5.0～pH8.5范围内无明显影响。
(3)培养基中人血清蛋白的含量，对四种配比的头孢孟多酯钠+舒巴坦钠外抗菌作用没有的显著影响(表5)。
表5.头孢孟多酯钠/舒巴坦钠人血清蛋白的含量对MIC的影响
附图说明
图1是头孢孟多酯钠+舒巴坦钠对No.238大肠埃希菌的杀菌曲线图
图2是头孢匹林钠+舒巴坦钠对No.J331大肠埃希菌的杀菌曲线图
图3是头孢孟多酯钠+舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌No.175的杀菌曲线图
图4是头孢孟多酯钠+舒巴坦钠对金黄色葡萄球菌No.187的杀菌曲线图。
Claims (1)
1.一种抗产β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌或革兰阳性球菌的组合物，其特征在于其由头孢孟多酯钠和舒巴坦钠组成，且所述的头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的重量比为1∶1或2∶1。
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