CN101129381A - 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方 - Google Patents

含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方 Download PDF

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Abstract

本发明公开含有至少一种β-内酰胺类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂组成的抗生素复方,该复方可进一步加入至少一种β-内酰胺酶抑制剂或缓冲组分,或同时加至少一种β-内酰胺酶抑制剂和缓冲组分,该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂,并可与至少一种氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作控制微生物感染药物。

Description

含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方
发明领域:
本发明公开含有至少一种β-内酰胺类抗生素和至少一种能抑制颗粒生成的离子螯合剂组成的抗生素复方,该复方可进一步加入至少一种β-内酰胺酶抑制剂或缓冲组分,或同时加至少一种β-内酰胺酶抑制剂和缓冲组分;该复方的特点是可配成稳定的溶液制剂,也可与至少一种氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配成溶液制剂用作为控制微生物感染药物;该复方还可同时加入β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类抗生素和缓冲组分复配成溶液制剂用作为抗微生物感染药物。
技术背景:
头孢菌素(Cephalosporin)是从顶头孢菌中衍生出来的,其中的头孢菌素C抗菌谱广、毒性小而广为应用。随后,药物学家在对头孢菌素C的结构改造中发展出第一、二、三和第四代半合成β-内酰胺类抗生素。至今,在临床应用的抗微生物感染药物中,β-内酰胺类抗生素几乎占了一半。
β-内酰胺类抗生素通过抑制细菌内D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶(粘肽转肽酶Peptidoglycan transpeptidase)的活性达到抑制细菌细胞壁的合成。因为粘肽是一些具有网状结构的含糖多肽,是由N-乙酰葡糖胺(Glc-NAc)和N-乙酰壁氨酸(Mur-NAc)交替组成线状聚糖链短肽,这些高聚物需要在粘肽转肽酶的催化下进行转肽交联反应,使线状高聚物转化成交联结构,从而完成细胞壁的合成。β-内酰胺类抗生素不可逆地抑制了该粘肽转肽酶而使细菌无法合成细胞壁。无细胞壁,细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,引起溶菌,导致细菌死亡。
细菌随后进化成能生成一种β-内酰胺酶,水解β-内酰胺类抗生素中β-内酰胺环的酰胺键,而把β-内酰胺类抗生素转化成没有抗菌活性的代谢物。1976年人类发现从棒状链霉菌的发酵液中分出的克拉维酸具有独特的抑制β-内酰胺酶的活性,随后其他的β-内酰胺酶抑制剂,尤其是其中舒巴坦及其脂类前药、舒巴西林和它唑巴坦在临床上得到了广泛应用。
另一类临床广泛应用的抗生素为氨基糖苷类抗生素(Aminoglycoside Antibiotics)。氨基糖苷类抗生素是由氨基糖(单糖或双糖)与氨基环醇形成的苷。由于含有氨基和其它碱性基团,因此化合物显碱性。自从1940年从链丝菌中发现第一个氨基糖苷类抗生素--链霉素以来,由于此类抗生素抗菌谱广、抗菌活性强,临床上使用较多,至今已有20多个品种上市。
氨基糖苷类的抗菌机制与β-内酰胺类抗生素完全不同。氨基糖苷类抗生素进入细菌体后,与30S亚基的蛋白结合,引起tRNA在翻译mRNA的密码时出错而合成无功能的蛋白质,抑制了细胞生长。
因此,一般认为β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素合用有较好的抗菌协同作用。但由于β-内酰胺类抗生素是酸性化合物,而氨基糖苷类抗生素为碱性物质,因而,这两类抗生素在同一容器中合用时,会因为二者成盐形成沉淀,或氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应而大大降低二者的效价。所以,一般来说在临床上禁止把这两类抗生素溶液制剂在同一容器内合用。
β-内酰胺类抗生素溶液制剂的一个问题是该溶液在室温下不太稳定,而不稳定的溶液易产生颗粒,尤其是冰冻保存的β-内酰胺类抗生素溶液再融化后或制备成冻干粉针的β-内酰胺类抗生素制剂重新配制成溶液时,且放置的时间越长,颗粒生成得越多。静脉注射用的溶液中的颗粒对病人是有害的。研究证明,输注静脉炎与输注液中的颗粒含量密切相关(Remmington’s Pharmaceutical Science,18 Edition,Mark Publishing,1990,page 1567)。
进一步研究发现,β-内酰胺类抗生素溶液制剂与氨基糖苷类抗生素复配后更易产生颗粒,成为临床上β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素在同一容器内合用的另一需要解决的问题。
因此,如果能研发出一种能把氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素稳定在一溶液中,同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂,不仅在临床使用上更方便,而且能更好地利用氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素合用时的协同杀菌作用,因而必将具有巨大的社会意义和经济价值。
研发能把氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素稳定在同一溶液中,同时能保持二类抗生素药效不降低的复方制剂的关键在于找到一个稳定体系,不仅能抑制氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素在同一溶液中形成沉淀,同时还可完全抑制氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应。经过系统研究,我们发现当pH值控制在3-9之间时,氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应可得到一定程度的抑制;当pH值控制在4-8之间时,氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应可得到相当程度的抑制;当pH值控制在6-7.5之间时,氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素在同一溶液中发生成盐反应而形成沉淀现象和氨基糖苷类抗生素中的氨基与β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺反应可得到几乎完全程度的抑制。强离子螯合试剂可进一步抑制上述氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素间的这两种反应。
发明内容:
相应地,本发明公开一种抗生素复方,该复方由至少一种β-内酰胺类抗生素和至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂或至少一种可抑制颗粒生成的离子螯合剂与缓冲组份组成的抗生素复方。该复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能在至少8小时内保持该复方中β-内酰胺类抗生素效价不降。该复方的特点是可与至少一种氨基糖苷类抗生素在同一容器中复配使用,所得复配溶液清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能在至少8小时内保持该复方中β-内酰胺类抗生素和所述的氨基糖苷类抗生素效价不降低;该复方的特点是还可加入β-内酰胺酶抑制剂,复配所得的溶液清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能在至少8小时内保持该复方中β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂效价不降低;该复方的特点是还可同时加入β-内酰胺酶抑制剂和氨基糖苷类抗生素,复配所得的溶液清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能在至少8小时内保持该复方中β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂和氨基糖苷类抗生素效价不降低。
研发过程中我们任意选择了五种目前常用的β-内酰胺类抗生素:头孢哌酮、头孢曲松、头孢地嗪、美洛西林和阿洛西林,因而具有广范的代表性。因此,上述抗生素复方中的β-内酰胺类抗生素可为任何β-内酰胺类抗生素,包括但不限于头孢噻吩(Cefalothin)、头孢噻啶(Cefaloridine)、头孢唑林(Cefazolin)、头孢匹林(Cefapirin)、头孢来星(Cefaloglycin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢羟氨苄(Cefadorxil)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢磺啶(Cefsulodin)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢唑喃(Cefuzonam)、头孢克肟(Cefixime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢噻腾(Ceftibuten)、头孢地嗪(Cefodizime)、头孢菌素C(Cephalosporin)、头孢匹罗(Cefpirome)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢克啶(Cefclidin)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢美唑(Cefmetazol)、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢替坦(Cefotetan)、拉地头孢(Latamoxef)、氟氧头孢(Flomoxef)、氯碳头孢(Loracarbef)、头孢娄利定(Cefaloridine)、拉氧头孢(Latamoxef)、头孢米诺(Cefminox)、头孢匹胺(CefPiramide)、头孢尼西(Cefonicid)、头孢雷特(Ceforanide)、头孢乙氰(Cefacetrile)、头孢硫脒(Cefathiamidine)、非奈西林(Pheneticillin)、丙匹西林(Propicillin)、阿度西林(Azidocillin)、三苯甲基青霉素、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)、双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美西林(Mecillinam)、阿地西林(Adicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicillin)、替卡西林(Ticarcillin)、羧卞西林(Carbenicillin)、磺卞西林(Sulbenicillin)、海他西林(Hetacillin)、阿帕西林(Apalcillin)、美洛西林(Mezlocillin)、替莫西林(Temocillin)、福米西林(Formidacillin)、阿扑西林(Aspoxicillin)、仑氨西林(Lenampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、呋苄西林(Furbenicillin)、苯氧甲青霉素(Phenoxymethy1 penicillin)、美坦西林(metampicillin),或它们在药学上可接受的盐或水合物。但不包括哌拉西林。
研发过程中我们任意选择了三种目前常用的氨基糖苷类抗生素进行复配试验:阿米卡星、庆大霉素、依替米星,这三种抗生素代表了氨基糖苷类抗生素三种化学结构类型,因而具有广范的代表性。因此,本发明中的氨基糖苷类抗生素可为任何氨基糖苷类抗生素,包括但不限于链霉素(Streptomycin)、地贝卡星(Dibekacin)、卡那霉素(Kanamycin)、妥布霉素(Tobramycin)、阿米卡星(Amikacin)、阿贝卡星(Arbekacin)、庆大霉素(Gentamicin)、沙加霉素(Sagamicin)、异帕米星(Isopamicin)、西索米星(Sisomicin)、奈替米星(Netilmicin)、新霉素(Neomycin)、巴龙霉素(Paromoycin)、依替米星(Etimicin)、阿司米星(Astromicin)、核糖霉素(Ribostamycin)、小诺霉素(Micronomicin)、大观霉素(Spectinomycin),或它们在药学上可接受的盐或水合物。
研发过程中我们选择了三种目前最常用的β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸(棒酸)、舒巴坦和它唑巴坦,因而具有广范的代表性。因此,上述抗生素复方中的β-内酰胺酶抑制剂可为任何β-内酰胺酶抑制剂,包括但不限于棒酸、舒巴坦、舒地西林、它唑巴坦,或它们在药学上可接受的盐或水合物。
本发明的研究过程中选择了三种目前最常用的缓冲溶液体系:柠檬酸/柠檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系,因而具有广范的代表性。因此,上述抗生素复方中的缓冲溶液可为任何药剂学上可接受的缓冲溶液体系,包括但不限于柠檬酸/柠檬酸盐体系及其它有机多酸体系、磷酸/磷酸盐体系及其它无机酸体系、乙酸/乙酸盐体系及其它有机单酸体系、精氨酸体系及其它氨基酸体系、Tris-HCl体系;较合适的缓冲溶液体系为柠檬酸/柠檬酸盐体系、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐体系、精氨酸、碳酸/碳酸盐体系、枸橼酸/枸橼酸盐体系。缓冲溶液的pH值范围为4-8,比较合适的缓冲溶液的pH值范围为5.5-7.5,最合适的缓冲溶液的pH值范围为6.0-6.75。缓冲溶液合适的浓度范围为1-500mM,比较合适的缓冲溶液的浓度范围为5-100mM,最合适的缓冲溶液的浓度范围为10-60mM。本发明的实施例具体配方中使用柠檬酸钠作缓冲组分。
本发明所述可抑制颗粒生成的离子螯合剂可为乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA),或它们药学上可接受的盐;较合适的离子螯合剂为EDTA和HEDTA及它们的钠盐;本发明的实施例具体配方中使用离子螯合剂为EDTA二钠盐。
本发明所述的抗生素复方在临床应用时包括但不限于四种具体应用方式:第一种方式由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种β-内酰胺酶抑制剂、至少一种氨基糖苷类抗生素和缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能保持该复方中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-5克β-内酰胺酶抑制剂、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克柠檬酸钠和0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
第二种方式由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种β-内酰胺酶抑制剂、至少一种氨基糖苷类抗生素和离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成溶液时需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7,所得制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能保持该复方中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-5克β-内酰胺酶抑制剂、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
第三种方式由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种β-内酰胺酶抑制剂、加离子螯合剂组成的抗生素复方,本复方配成溶液剂后如要与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配使用,需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7方可得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂,且能保持其中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-5克β-内酰胺酶抑制剂、0.1-100毫克EDTA组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
第四种方式由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种β-内酰胺酶抑制剂、缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成的溶液制剂与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂,且能保持其中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-5克β-内酰胺酶抑制剂、0.01-5克柠檬酸钠和0.1-100毫克EDTA组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
对于耐酶性能较高的β-内酰胺类抗生素,以上所述的四种使用方式中可不搭配β-内酰胺酶抑制剂使用,及这类β-内酰胺类抗生素在本发明中可有其它四种具体使用方式:
A、至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种氨基糖苷类抗生素和缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成的溶液制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能保持该复方中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方的代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克柠檬酸钠和0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
B、由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种氨基糖苷类抗生素和离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成溶液时需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7,所得制剂清澈透明、不形成混浊或沉淀,且能保持该复方中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-100毫克EDTA、0.01-5克氨基糖苷类抗生素组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以粉针、冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
C、由至少一种β-内酰胺类抗生素、加离子螯合剂组成的的抗生素复方,本复方配成溶液剂后如要与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配使用,需用缓冲组分(最合适的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐)调pH至6-7方可得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂,且能保持其中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.1-100毫克EDTA组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
D、由至少一种β-内酰胺类抗生素、缓冲溶液加离子螯合剂组成抗生素复方,本复方配制成的溶液制剂与至少一种氨基糖苷类抗生素溶液制剂在同一容器中混配得到清澈透明、不形成混浊或沉淀的复配溶液制剂,且能保持其中β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷抗生素的效价不降。所述的复方代表性配方(单位使用剂量)由0.1-5克β-内酰胺类抗生素、0.01-5克柠檬酸钠和0.1-100毫克EDTA组成。本复方配制成溶液制剂冷冻保存或以冻干粉针保存用前配制成溶液使用。
本发明所述的抗生素复方在临床应用时可优选β-内酰胺类抗生素的盐及其水合物。
本发明所述的抗生素复方在临床应用时如需加入β-内酰胺酶抑制剂可优选β-内酰胺酶抑制剂的盐:克拉维酸钾、舒巴坦钠、它唑巴坦钠或它们的水合物。
本发明所述的抗生素复方在临床应用时可优选β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂用量比例为1∶1、2∶1、4∶1和8∶1四种固定比例进行配制。
本发明所述的抗生素复方一些具有代表性的配方包括但不限于:
配方1:头孢哌酮钠0.1-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-5000mg。
配方2:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、庆大霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方3:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、妥布霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方4:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、依替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方5:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、地贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方6:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、阿贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方7:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、卡那霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方8:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、沙加霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方9:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、异帕米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方10:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、新霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方11:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、巴龙霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方12:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、西索卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方13:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、奈替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方14:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、奈替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方15:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方16:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、庆大霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方17:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、妥布霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方18:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、依替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方19:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、地贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方20:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、阿贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方21:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、卡那霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方22:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、沙加霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方23:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、异帕米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方24:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、新霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方25:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、巴龙霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方26:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、西索卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方27:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、奈替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方28:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方29:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、庆大霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方30:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、妥布霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方31:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、依替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方32:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg地贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方33:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、阿贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方34:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、卡那霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方35:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、沙加霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方36:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、异帕米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方37:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、新霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方38:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、巴龙霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方39:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、西索卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方40:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、奈替米星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方41:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方42:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、庆大霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方43:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、妥布霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方44:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、依替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方45:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、地贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方46:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、阿贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方47:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、卡那霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方48:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、沙加霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方49:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、异帕米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方50.头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、新霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方51:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、巴龙霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方52:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-4g、西索卡星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方53:头孢曲松钠0.5-4g、奈替米星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方54:头孢曲松钠0.5-4g、硫酸阿米卡星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方55:头孢曲松钠0.5-4g、庆大霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方56:头孢曲松钠0.5-4g、妥布霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方57:头孢曲松钠0.5-4g、依替米星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方58:头孢曲松钠0.5-4g、地贝卡星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方59:头孢曲松钠0.5-4g、阿贝卡星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方60:头孢曲松钠0.5-4g、卡那霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方61:头孢曲松钠0.5-4g、沙加霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方62:头孢曲松钠0.5-4g、异帕米星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方63:头孢曲松钠0.5-4g、新霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方64:头孢曲松钠0.5-4g、巴龙霉素20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方65:头孢曲松钠0.5-4g、西索卡星20-800mg、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方66:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、奈替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方67:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、硫酸阿米卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方68:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、庆大霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方69:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、妥布霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方70:头孢曲松钠0.54g、舒巴坦钠0.1-4g、依替米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方71:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、地贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方72:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、阿贝卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方73:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、卡那霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方74:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、沙加霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方75:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、异帕米星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方76:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、新霉素20mg-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方77:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、巴龙霉素20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方78:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-4g、西索卡星20-800mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方79:头孢哌酮钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方80:头孢磺啶钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方81:头孢孟多钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方82:头孢羟氨苄钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方83:头孢克洛钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方84:头孢氨苄钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方85:头孢来星钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方86:头孢匹林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方87:头孢唑林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方88:头孢噻吩钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方89:头孢哌酮0.5-4g、舒巴坦0.1-4g、精安酸100-2000mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方90:头孢哌酮0.5-4g、舒巴坦0.1-4g、EDTA二钠0.1-100mg、庆大霉素20mg-800mg、精安酸100-2000mg。
配方91:头孢哌酮0.5-4g、精安酸100-5000mg、EDTA二钠0.1-100mg。
配方92:头孢拉宗钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方93:头孢替坦钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方94:拉地头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方95:氟氧头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方96:氯碳头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方97:头孢美唑钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方98:头孢西丁钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方99:头孢克啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方100:头孢匹罗钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方101:头孢菌素C钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方102:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方103:头孢噻腾钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方104:头孢他啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方105:头孢克肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方106:头孢唑喃钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方107:头孢曲松钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方109:头孢甲肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方110:头孢唑肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方111:头孢噻肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方112:头孢呋辛钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方113:头孢哌酮钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方114:头孢磺啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方115:头孢孟多钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方116:头孢羟氨苄钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方117:头孢克洛钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方118:头孢氨苄钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方119:头孢来星钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方120:头孢匹林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方121:头孢唑林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方122:头孢噻吩钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方123:非奈西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方124:丙匹西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方125:阿度西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方126:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方127:甲氧西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方128:萘夫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方129:苯唑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方130:氯唑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方131:双氯西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方132:氟氯西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方133:美西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方134:阿地西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方135:氨苄西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方136:阿莫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方137:替卡西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方138:羧卞西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方139:磺卞西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方140:海他西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方141:阿帕西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方142:美洛西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方143:替莫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方144:福米西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方145:阿扑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方146:仑氨西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方147:非奈西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方148:丙匹西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方149:阿度西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方150:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方151:甲氧西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方152:萘夫西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方153:苯唑西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方154:氯唑西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方155:双氯西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方156:氟氯西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方157:美西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方158:阿地西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方159:氨苄西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方160:阿莫西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方161:替卡西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方162:羧卞西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方163:磺卞西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方164:海他西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方165:阿帕西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方166:美洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方167:替莫西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方168:福米西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方169:阿扑西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方170:仑氨西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方171:非奈西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方172:丙匹西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方173:阿度西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方174:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方175:甲氧西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方176:萘夫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方177:苯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方178:氯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方179:双氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方180:氟氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方181:美西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方182:阿地西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方183:氨苄西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方184:阿莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方185:替卡西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方186:羧卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方187:磺卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方188:海他西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方189:阿帕西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方190:美洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方191:替莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方192:福米西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方193:阿扑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方194:仑氨西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方195:非奈西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方196:丙匹西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方197:阿度西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方198:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方199:甲氧西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方200:萘夫西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方201:苯唑西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方202:氯唑西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方203:双氯西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方204:氟氯西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方205:美西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方206:阿地西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方207:氨苄西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方208:阿莫西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方209:替卡西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方210:羧卞西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方211:磺卞西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方212:海他西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方213:阿帕西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方214:美洛西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方215:替莫西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方216:福米西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方217:阿扑西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方218:仑氨西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方219:头孢拉宗钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方220:头孢替坦钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方221:拉地头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方222:氟氧头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方223:氯碳头孢钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方224:头孢美唑钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方225:头孢西丁钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方226:头孢克啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方227:头孢匹罗钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方228:头孢菌素C钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方229:头孢地嗪钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方230:头孢噻腾钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方231:头孢他啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方232:头孢克肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方233:头孢唑喃钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方234:头孢曲松钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方235:头孢唑肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方236:头孢甲肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方237:头孢噻吩钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方238:头孢噻肟钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方239:头孢呋辛钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方240:头孢哌酮钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方241:头孢磺啶钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方242:头孢孟多钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方243:头孢羟氨苄钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方244:头孢克洛钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方245:头孢氨苄钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方246:头孢来星钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方247:头孢匹林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方248:头孢唑林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方249:非奈西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方250:丙匹西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方251:阿度西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方252:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方253:甲氧西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方254:萘夫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方255:苯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方256:氯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方257:双氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方258:氟氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方259:美西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方260:阿地西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方261:氨苄西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方262:阿莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方263:替卡西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方264:羧卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方265:磺卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方266:海他西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方267:阿帕西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方268:美洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方269:替莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方270:福米西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方271:阿扑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方272:仑氨西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方273:非奈西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方274:丙匹西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方275:阿度西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方276:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方277:甲氧西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方278:萘夫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方279:苯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方280:氯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方281:双氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方282:氟氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方283:美西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方284:阿地西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方285:氨苄西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方286:阿莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方287:替卡西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方288:羧卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方289:磺卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方290:海他西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方291:阿帕西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方292:美洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方293:替莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方294:福米西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方295:阿扑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方296:仑氨西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方297:非奈西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方298:丙匹西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方299:阿度西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方300:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方301:甲氧西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方302:萘夫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方303:苯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方304:氯唑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方305:双氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方306:氟氯西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方307:美西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方308:阿地西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方309:氨苄西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方310:阿莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方311:替卡西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方312:羧卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方313:磺卞西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方314:海他西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方315:阿帕西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方316:美洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方317:替莫西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方318:福米西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方319:阿扑西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方320:仑氨西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方321:非奈西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方322:丙匹西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方323:阿度西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方324:三苯甲基青霉素钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方325:甲氧西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方326:萘夫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方327:苯唑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方328:氯唑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方329:双氯西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方330:氟氯西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方331:美西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方332:阿地西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方333:氨苄西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方334:阿莫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方335:替卡西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方336:羧卞西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方337:磺卞西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方338:海他西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方339:阿帕西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方340:美洛西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方341:替莫西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方342:福米西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方343:阿扑西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方344:仑氨西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方345:头孢拉宗钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方346:头孢替坦钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方347:拉地头孢钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方348:氟氧头孢钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方349:氯碳头孢钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方350:头孢美唑钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方351:头孢西丁钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方352:头孢克啶钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方353:头孢匹罗钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方354:头孢菌素C钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方355:头孢地嗪钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方356:头孢噻腾钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方357:头孢他啶钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方358:头孢克肟钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方359:头孢唑喃钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方360:头孢曲松钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方361:头孢甲肟钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方362:头孢唑肟钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方363:头孢噻肟钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方364:头孢呋辛钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方365:头孢哌酮钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方366:头孢磺啶钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方367:头孢孟多钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方368:头孢羟氨苄钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方369:头孢克洛钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方370:头孢氨苄钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方371:头孢来星钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方372:头孢匹林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方373:头孢唑林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方374:头孢噻吩钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方375:头孢拉宗钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方376:头孢替坦钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方377:拉地头孢钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方378:氟氧头孢钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方379:氯碳头孢钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方380:头孢美唑钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方381:头孢西丁钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方382:头孢克啶钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方383:头孢匹罗钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方384:头孢菌素C钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方385:头孢地嗪钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方386:头孢噻腾钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方387:头孢他啶钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方388:头孢克肟钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方389:头孢唑喃钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方390:头孢曲松钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方391:头孢唑肟钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方392:头孢甲肟钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方393:头孢噻肟钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方394:头孢呋辛钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方395:头孢哌酮钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方396:头孢磺啶钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方397:头孢孟多钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方398:头孢羟氨苄钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方399:头孢克洛钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方400:头孢氨苄钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方401:头孢来星钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方402:头孢匹林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方403:头孢唑林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方404:头孢噻吩钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方405:头孢拉宗钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方406:头孢替坦钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方407:拉地头孢钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方408:氟氧头孢钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方409:氯碳头孢钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方410:头孢美唑钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方411:头孢西丁钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方412:头孢克啶钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方413:头孢匹罗钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方414:头孢菌素C钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方415:头孢地嗪钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方416:头孢噻腾钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方417:头孢他啶钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方418:头孢克肟钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-2000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方419:头孢唑喃钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.2-50mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方420:头孢曲松钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.2-50mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方421:头孢唑肟钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方422:头孢甲肟钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方423:头孢噻肟钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方424:头孢呋辛钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方425:阿洛西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方426:阿洛西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方427:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方428:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg、柠檬酸钠10-5000mg、柠檬酸20-1200mg。
配方429:阿洛西林钠0.5-4g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方430:阿洛西林钠0.5-4g、克拉维酸钾0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方431:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方432:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-100mg。
配方433:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方434:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方435:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方436:阿洛西林钠0.5-4g、它唑巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸妥布霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方437:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸庆大霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方438:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸依替米星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方439:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸阿米卡星0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
配方440:阿洛西林钠0.5-4g、舒巴坦钠0.05-5g、EDTA二钠0.1-100mg、硫酸妥布霉素0.05-4g、柠檬酸钠0.01-5g。
本发明所述的抗生素复方在使用时可用注射用等渗溶液,包括但不限于葡萄糖、左旋糖溶液和生理盐水,来配制注射液。其中葡萄糖、左旋糖或氯化钠在单位使用剂量中的用量范围为0.1-20克;在注射液中的浓度范围为0.1-10%。
研究中任意选择了庆大霉素、阿米卡星、依替米星与任意选择的五种β-内酰胺类抗生素和两种β-内酰胺酶抑制剂组成不同的组方,以三种可能的制剂形式和保存方式进行了各组分间相容性和稳定性研究,结果显示,所配得的溶液制剂,在现配现用、先配制成溶液制剂后冰冻保存解冻后加氨基糖苷类抗生素后使用、或制备成冻干溶液、粉针后低温保存再重新配制成溶液制剂后加氨基糖苷类抗生素后使用三种方式中均能保持β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂和氨基糖苷类抗生素的含量在90%以上,其中一些配方更可使上述各组分的含量在95%以上,较好的达到临床上的多种药物复配使用的技术要求。此外,研究结果表明EDTA可明显降低本发明中所述配方配制成溶液制剂后溶液中颗粒的生成,因而使病人在以静注方式使用本发明所述的抗生素配方治疗微生物感染类的疾病时更安全,同时病人和医生拥有了同时使用β-内酰胺类抗生素和氨基糖苷类抗生素的选择,因而不仅使治疗方案更有效,且可更可能避免因使用单种类抗生素而遇到抗药性,因而有更大的可能避免第一次治疗失败。
所述的抗生素复方制备成溶液制剂时作为微生物控制用途可用作注射液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、生殖道滴剂或洗剂、或外用溶液剂。
所述的抗生素复方制备成溶液制剂使用时可在使用前即时配制,或事前配制并封装冷冻保存,用前室温融化并升至室温后使用。
所述的抗生素复方还可制备成溶液、粉针或冻干粉针冷藏保存,用前即时用注射用液配制成溶液使用。
本发明包括制备所述抗生素复方溶液、冻干粉针的方法:将β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂、EDTA二钠及本发明中所述抗生素复方的其它组分溶于注射用水或注射用2.5%左旋糖水溶液或5%生理盐水中,调pH至6-6.75;将所制得的溶液分装成单位使用剂量的药液于容器中并置于冷冻干燥机中,将冷冻干燥机的温度调至零下35℃以下;将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下;将冷冻干燥机的温度调至3-5℃将水除干;将冷冻干燥机的温度调至40-50℃干燥所得冻干溶液、粉针后无菌封盖,并在5℃以下温度避光保存。
表1列出了部分HIAC测试结果。测试数据证明EDTA可有效地抑制本发明抗生素复方配制成溶液制剂时颗粒的产生。
具体实施方式:
β-内酰胺类抗生素、β-内酰胺酶抑制剂的含量用C18反相液相色谱法,用紫外检测器测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号:HM-K-03);氨基糖苷类抗生素的含量用耐酸型反相高压液相色谱法、用蒸发-光散射检测器(ELSD检测器)测定(天津和美生物技术有限公司分析方法编号:HM-K-08)。复方中各抗生素组分在溶液中各时间点含量以相当于标准样品浓度的百分数的方式表征(外标法),复方中各抗生素在各时间点的相对含量由色谱中相应峰面积比值定义。
实施例1
配方:头孢哌酮钠4g、庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法:头孢哌酮钠200mL注射用水,加入庆大霉素注射液,立即产生大量白色沉淀。
实施例2
头孢哌酮钠40mg、EDTA二钠0.01mg溶于2mL各种不同pH值和强度的缓冲液,滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20μL。超声5分钟,观察有无沉淀生成,结果为缓冲液pH值在6以上无沉淀生成,可得到澄清的溶液,缓冲液的种类对结果影响不大。结果见下表。
  缓冲液种类   缓冲液pH值   缓冲液浓度(mM)   观测结果
  柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠乙酸/乙酸钠磷酸/磷酸氢二钠精氨酸/精氨酸钠   55.566.57.07.566.56.56.5   10101010101020202020   ******OKOKOKOKOKOKOK
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊OK:清液。
实施例3
头孢哌酮钠40mg、EDTA二钠0.01mg和舒巴坦钠10mg溶于2mL各种有不同pH值和强度的缓冲液,滴入庆大霉素80mg/2mL注射液20μL。超声5分钟,观察有无沉淀生成,结果为缓冲液pH值在6以上和强度在20mM以上无沉淀生成,可得到澄清的溶液,缓冲液的种类对结果影响不大。结果见表。
  缓冲液种类   缓冲液pH值   缓冲液浓度(mM)   观测结果
  柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠柠檬酸/柠檬酸钠   5.566.57.07.56   101010101020   ***OKOKOKOK
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊***溶液较浑浊OK:清液。
实施例4
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠0.5g、柠檬酸钠0.20g、庆大霉素80mg/2mL注射液。配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢哌酮钠和舒巴坦钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存,测定1、20小时的HIAC数据(见表1),于0、1,2,4,6小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮钠、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6
  头孢哌酮钠   101.4   98.66   98.79   101.5   107.4
  舒巴坦钠   101.4   101.4   101.5   109.7   103.2
实施例5
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢哌酮钠、舒巴坦钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存,测定1、20小时的HIAC数据(见表1),于0、1,2,4,6小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮钠、舒巴坦钠和庆大霉素的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6
  头孢哌酮钠   101.4   98.66   98.79   101.5   107.4
  舒巴坦钠   101.4   101.4   101.5   109.7   103.2
  庆大霉素   101.7   104.2   96.1   100.1   NA
NA:含量未测定。
实施例6
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.5,加入头孢哌酮钠和舒巴坦钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸依替米星注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。装入点滴瓶或点滴袋后室温保存,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠、依替米星含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   110.4   99.48   101.3   98.66   98.02   99.30
  舒巴坦钠   99.62   100.4   100.2   100.2   NA   NA
  依替米星   108.9   100.2   100.5   100.4   100.4   97.50
NA:含量未测定。
实施例7
配方:头孢曲松钠2g、舒巴坦钠2.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢曲松钠、舒巴坦钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,滴加硫酸庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢曲松钠、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢曲松钠   97.01   100.3   96.40   99.01   98.91   99.53
  舒巴坦钠   96.84   94.43   93.35   93.23   92.13   93.38
实施例8
配方:头孢曲松钠1g、它唑巴坦钠1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素80mg/2mL注射液。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢曲松钠和舒巴坦钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。将100mL所得溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中,将冷冻干燥机的温度调至零下35℃,将冷冻干燥机的真空抽至30帕,将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥得到冻干粉针,充入干燥氮气无菌封盖,置冰箱中0℃保存。7天后将所得的冻干粉用100mL注射用水配成溶液,在0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢曲松钠、它唑巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢曲松钠   98.75   100.1   99.97   98.87   99.27   100.5
  它唑巴坦钠   102.2   97.53   94.16   94.58   95.45   94.44
实施例9
配方:头孢曲松钠4g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星冻干粉200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢曲松钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。将100mL所得溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中,将冷冻干燥机的温度调至零下35℃,将冷冻干燥机的真空抽至30帕,将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥得到冻干粉针,充入干燥氮气无菌封盖,置冰箱中0℃保存。7天后将所得的冻干粉针用100mL注射用水配成溶液,在1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢曲松钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢曲松钠   92.24   96.28   94.97   94.20   97.91   93.23
实施例10
配方:头孢地嗪钠4g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星冻干粉200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸调节pH至6.5,加入头孢地嗪钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢地嗪钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢地嗪钠   92.06   99.84   99.73   98.64   94.27   96.48
实施例11
配方:美洛西林钠4g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸调节pH至6.0,加入美洛西林钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得透明溶液。将100mL所得溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中,将冷冻干燥机的温度调至零下35℃,将冷冻干燥机的真空抽至30帕,将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥得到冻干粉针,充入干燥氮气无菌封盖,置冰箱中0℃保存。7天后将所得的冻干粉针用100mL注射用水配成溶液,在0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析美洛西林钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  美洛西林钠   97.11   90.83   98.18   93.69   91.23   94.39
实施例12
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠1.0g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法:头孢哌酮钠、舒巴坦钠、EDTA二钠和柠檬酸钠溶于10mL注射用水,用柠檬酸调节pH至6.75,超声10分钟后制得澄明溶液,将制得的溶液过滤后装入容器中并置于冷冻干燥机中,将冷冻干燥机的温度调至零下35℃,将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下,将冷冻干燥机的温度调至3℃将水除干后将冷冻干燥机的温度调至40℃干燥所得到的冻干粉针后,充入干燥氮气无菌封盖,置冰箱中在0℃以下保存。7天后,加入100mL注射用水溶解得到澄明溶液后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮钠、舒巴坦钠含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   100.2   99.0   99.0   96.2   94.5   95.3
  舒巴坦钠   98.5   98.7   98.2   95.6   94.0   96.1
实施例13
取实施例12中由冻干粉配制的澄明溶液10mL,加入硫酸依替米星20毫克,超声10分钟后制得澄明溶液,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮钠、依替米星含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   100.2   99.0   99.0   96.2   94.5   95.3
  依替米星   100   98.8   97.5   98.4   95.6   92.8
实施例14
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠2.0g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素160mg/2mL注射液。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.5,加入头孢哌酮钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成溶液,摇动中滴加硫酸庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6
  头孢哌酮钠   98.42   97.39   97.46   94.70*   93.02*
  舒巴坦钠   92.44   91.27   90.78   88.38*   86.86*
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊
实施例15
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠4.0g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素160mg/2mL注射液。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.5,加入头孢哌酮钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,滴加硫酸庆大霉素注射液,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6
  头孢哌酮钠   101.7   96.06   95.72   97.32*   69.95**
  舒巴坦钠   99.50   96.28   102.5   95.78*   70.74**
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊
实施例16
配方:头孢哌酮钠4g、它唑巴坦钠1.0g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.5,加入头孢哌酮钠、EDTA钠和它唑巴坦钠,震荡后制成溶液,加入硫酸依替米星冻干粉,超声15分钟制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、它唑巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   102.9   108.6   104.6   99.50   98.91   103.4
  它唑巴坦钠   98.77   108.2   110.8   97.39   106.3   106.3
实施例17
配方:美洛西林钠2g、舒巴坦钠1.0g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.5,加入美洛西林钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成溶液,加入硫酸依替米星冻干粉,超声15分钟制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析美洛西林钠、舒巴坦钠和硫酸依替米星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  美洛西林钠   116.6   94.83   91.86   91.96   91.52   98.56
  舒巴坦钠   114.3   95.83   93.75   93.78   95.65   101.0
  依替米星   100.1   100.4   99.31   99.56   99.61   99.25
实施例18
配方:美洛西林钠2g、舒巴坦钠0.5g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用2.5%左旋糖水溶液,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.5,加入美洛西林钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中滴加硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析美洛西林钠、舒巴坦钠和硫酸依替米星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  美洛西林钠   96.48   95.90   71.70   91.78   93.08   97.69
  舒巴坦钠   98.07   98.13   72.96   95.16   99.65   104.9
  依替米星   100.1   100.6   99.79   NA   NA   NA
NA:含量未测定。
实施例19
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠1g、EDTA二钠1mg、硫酸阿米卡星500mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢哌酮钠、舒巴坦钠、EDTA二钠,震荡后制成澄明溶液,加入硫酸阿米卡星冻干粉,产生少量絮状白色沉淀,超声10分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,测定1、20小时的HIAC数据(见表1),并于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠和硫酸阿米卡星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   95.91   97.01   95.94   95.86   95.41   95.22
  舒巴坦钠   108.8   109.6   111.7   115.9   120.7   125.6
  阿米卡星   99.91   99.50   98.88   99.45   98.56   99.36
实施例20
配方:头孢哌酮钠4g、舒巴坦钠1g、硫酸阿米卡星500mg、柠檬酸钠0.20g。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢哌酮钠、舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中加入硫酸阿米卡星冻干粉,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,测定1、20小时的HIAC数据(见表1),并于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、舒巴坦钠和硫酸阿米卡星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   92.30   94.80   94.06   94.12   93.15   94.50
  舒巴坦钠   105.6   112.2   112.6   118.5   123.3   127.1
  阿米卡星   95.98   91.49   85.05   91.00   81.93   89.98
实施例21
配方:头孢哌酮钠4g、它唑巴坦钠1.0g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸庆大霉素160mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢哌酮钠、EDTA钠和它唑巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中滴加硫酸庆大霉素冻干粉,产生少量絮状白色沉淀,超声15分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温(22℃),于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢哌酮、它唑巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢哌酮钠   92.44   104.6   102.4   97.95*   98.90*   102.9*
  它唑巴坦钠   93.36   104.8   100.0   96.58*   106.1*   107.1*
*溶液变轻微浑浊**溶液变浑浊
实施例22
配方:阿洛西林钠1.2g、舒巴坦钠0.3g、EDTA钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用2.5%左旋糖水溶液,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.0,加入阿洛西林钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中加入硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析阿洛西林钠、舒巴坦钠和硫酸依替米星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  阿洛西林钠   92.40   98.91   104.0   98.91   99.03   85.02
  舒巴坦钠   101.4   107.6   101.3   104.4   104.4   91.39
实施例23
配方:阿洛西林钠2.4g、舒巴坦钠0.3g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用2.5%左旋糖水溶液,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.75,加入阿洛西林钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中加入硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析硫酸依替米星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  依替米星   104.5   99.13   103.3   98.75   101.6   96.42
实施例24
配方:头孢曲松钠2g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星冻干粉200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢曲松钠、舒巴坦钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,加入硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢曲松钠、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢曲松钠   110.2   117.6   119.4   111.5   113.4   120.0
  舒巴坦钠   90.06   94.26   100.5   89.94   94.26   105.0
实施例25
配方:头孢地嗪钠2g、舒巴坦钠0.5g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星冻干粉200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用水,用柠檬酸/氢氧化钠调节pH至6.75,加入头孢地嗪钠、舒巴坦钠和EDTA二钠,震荡后制成溶液,加入硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析头孢地嗪钠、舒巴坦钠的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  头孢地嗪钠   100.9   104.6   100.1   81.34   103.7   102.2
  舒巴坦钠   99.32   107.5   97.91   83.79   94.52   105.5
实施例26
配方:阿洛西林钠2.4g、舒巴坦钠0.3g、EDTA二钠1mg、柠檬酸钠0.20g、硫酸依替米星200mg。
配制方法:柠檬酸钠溶于200mL注射用2.5%左旋糖水溶液,用柠檬酸/氢氧化钠调pH为6.75,加入阿洛西林钠、EDTA钠和舒巴坦钠,震荡后制成澄明溶液,摇动中加入硫酸依替米星,产生少量絮状白色沉淀,超声5分钟后白色沉淀溶解而制得澄明溶液。密封后室温放置,于0,1,2,4,6,8小时时间点观察有无沉淀生成,并取样分析硫酸依替米星的含量,结果见下表。
  时间(h)   0   1   2   4   6   8
  依替米星   94.69   102.9   109.3   108.8   109.6   105.2
HIAC测试
用HIAC-3000型光透射率检测仪和美国药典方法(USP 788)测试部分实施例配方的溶液制剂进行光透射率(Light Obscuration Testing),部分测试结果例于表1,其中颗粒含量用每毫升溶液中的颗粒数表征,其结果为二次测定的平均数,统一样品分别在1小时和20小时时测定。
表1:部分HIAC测试结果
  样品   氨基糖苷类抗生素(mg/ml)   EDTA二钠mg/ml   颗粒数(ppm)
  1(h)   20(h)
 10μm  25μm   10μm  25μm
  实施例4实施例5实施例19实施例20   G(0.4)G(0.4)A(2.5)A(2.5)   0.00.0050.0050.0  49213186  2012   464681291598  80210
G:庆大霉素;A:阿米卡星。

Claims (24)

1.由至少一种β-内酰胺类抗生素、至少一种离子螯合剂组成的抗生素复方,该复方配制成制剂及其作为抗微生物感染药物的应用。
2.权利要求1中的抗生素复方,其特征为所述的β-内酰胺类抗生素为:头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢匹林、头孢来星、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢呋辛、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢曲松、头孢唑喃、头孢克肟、头孢他啶、头孢噻腾、头孢地秦、头孢菌素C、头孢匹罗、头孢地嗪、头孢克定、头孢西丁、头孢美唑、头孢拉宗、头孢替坦、拉地头孢、氟氧头孢、氯碳头孢、非奈西林、丙匹西林、阿度西林、三苯甲基青霉素、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美西林、阿地西林、氨苄西林、阿莫西林、替卡西林、羧卞西林、磺卞西林、海他西林、阿帕西林、美洛西林、替莫西林、福米西林、阿扑西林、仑氨西林、阿洛西林,或它们在药学上可接受的盐或水合物。
3.权利要求1中的抗生素复方,其特征为所述的离子螯合剂为:乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)、羟乙基乙烯二胺三乙酸(HEDTA),或它们药学上可接受的盐或水合物。
4.权利要求1中的抗生素复方,其特征为所述的抗生素复方中可加入缓冲组分。
5.权利要求4中的缓冲组分,其特征为所述的缓冲组分为柠檬酸/柠檬酸盐、磷酸/磷酸盐体系、乙酸/乙酸盐、精氨酸、碳酸/碳酸盐、枸橼酸/枸橼酸盐、Tris-HCl。
6.权利要求4、5中的缓冲组分,其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为5.5-7.5。
7.权利要求4、5中的缓冲组分,其特征为所述的缓冲组分的pH值范围为6-6.75。
8.权利要求1、4中的抗生素复方,其特征为所述的抗生素复方中可加入β-内酰胺酶抑制剂,其中β-内酰胺酶抑制剂为克拉维酸、舒巴坦、它唑巴坦,或它们药学上可接受的盐或水合物。
9.权利要求1、4、8中的抗生素复方,其特征为所述的抗生素复方中可进一步加入至少一种氨基糖苷类抗生素。
10.权利要求9中的氨基糖苷类抗生素,其特征为所述的氨基糖苷类抗生素为:依替米星、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、地贝卡星、卡那霉素、阿贝卡星、沙加霉素、异帕米星、西索米星、新霉素、巴龙霉素、链霉素、大观霉素、小诺霉素、阿司米星、核糖霉素,或它们在药学上可接受的盐或水合物。
11.权利要求9中的氨基糖苷类抗生素,其特征为所述的氨基糖苷类抗生素的单位使用剂量为10毫克至5克。
12.权利要求1、4、8、9中的抗生素复方,其特征为所述的离子螯合剂的单位使用剂量为0.1-500毫克。
13.权利要求1、4、8、9中的抗生素复方,其特征为所述的β-内酰胺类抗生素的单位使用剂量为0.1-5克。
14.权利要求8中的β-内酰胺酶抑制剂,其特征为所述的β-内酰胺酶抑制剂的单位使用剂量为0.1-5克。
15.权利要求8中的抗生素复方,其特征是所述的复方由头孢哌酮钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA二钠0.1-500mg组成。
16.权利要8中的抗生素复方,其特征是所述的复方由头孢曲松钠0.1-5g、舒巴坦钠0.1-4g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA二钠0.1-500mg组成。
17.权利要求8中的抗生素复方,其特征是所述的复方由头孢哌酮钠0.1-5g、他唑巴坦钠0.1-4g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA二钠0.1-500mg组成。
18.权利要求4中的抗生素复方,其特征是所述的复方由头孢曲松钠0.1-5g、柠檬酸钠0.01-5g、EDTA二钠0.1-500mg组成。
19.权利要求4中的抗生素复方,其特征是所述的复方由头孢地嗪钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-500mg、柠檬酸钠0.01-5g组成。
20.权利要求4中的抗生素复方,其特征是所述的复方由美洛西林钠0.1-5g、EDTA二钠0.1-500mg、柠檬酸钠0.01-5g组成。
21.权利要求1、4、8、9、15、16、17、18、19、20中的抗生素复方,其特征为所述的复方可加入至少一种等渗组分。
22.权利要求21中的等渗组分,其特征为所述的等渗组分为:葡萄糖、左旋糖、氯化钠。
23.权利要求1、4、8、9、15、16、17、18、19、20、21中的抗生素复方,其特征为所述的复方可制备成粉针、冻干粉针、注射液、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、吸入剂、生殖道或外用溶液剂应用。
24.权利要求23中的抗生素复方冻干粉针的制备方法,其特征为所述的方法由下列步骤组成:
a、将复方中各组分溶于注射用液中,调pH至6-6.75,然后搅拌使之溶清,其中注射用液为:注射用水、1-5%的葡萄糖、左旋糖或氯化钠水溶液;
b、将由步骤a制得的溶液按所需的剂量分装至冻干粉针瓶中,置于预冷至零下5℃冷冻干燥机中,然后将冷冻干燥机的温度调至零下35℃;
c、将冷冻干燥机的真空抽至40帕以下;
d、将冷冻干燥机的温度调至3-5℃;
e、在上述条件下将水除干;
f、将冷冻干燥机的温度调至40-50℃干燥所得冻干粉针;
g、向冷冻干燥机充入干燥氮气,将瓶封盖,置于0℃以下温度避光保存。
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CA002661754A CA2661754A1 (en) 2006-08-25 2007-08-14 The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents
AU2007291765A AU2007291765B2 (en) 2006-08-25 2007-08-14 The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents
DK07785338.0T DK2062581T3 (da) 2006-08-25 2007-08-14 Antibiotikasammensætning omfattende beta-lactamantibiotika og ioniske chelateringsmidler
KR1020097005951A KR20090042993A (ko) 2006-08-25 2007-08-14 β-락탐 항생제 및 이온 킬레이트제로 이루어지는 항생제 조성물
RU2009102849/15A RU2009102849A (ru) 2006-08-25 2007-08-14 Состав антибиотиков, содержащий бета-лактамы и ионные хелатные добавки
PCT/CN2007/002438 WO2008025226A1 (fr) 2006-08-25 2007-08-14 Composition antibiotique comprenant des bêtalactamines et des agents chélateurs ioniques
JP2009524872A JP5330241B2 (ja) 2006-08-25 2007-08-14 β−ラクタム系抗生物質とイオン複合剤を含有する抗生物質複方
EP07785338A EP2062581B1 (en) 2006-08-25 2007-08-14 The antibiotics composition comprising beta-lactam antibiotics and ionic chelating agents
US12/392,086 US8426373B2 (en) 2006-08-25 2009-02-24 Stable pharmaceutical composition comprising beta-lactam antibiotic and ion-chelating agent

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Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101590061B (zh) * 2009-04-14 2010-09-29 深圳立健药业有限公司 一种头孢替坦二钠的药物组合物
CN101904817A (zh) * 2010-07-27 2010-12-08 海南永田药物研究院有限公司 一种头孢磺啶钠脂质体注射剂
CN101940573A (zh) * 2010-01-21 2011-01-12 深圳市新泰医药有限公司 一种头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比
CN101940572A (zh) * 2010-01-21 2011-01-12 深圳市新泰医药有限公司 一种头孢孟多酯钠和他唑巴坦钠的组合物及其配比
CN102198105A (zh) * 2011-05-19 2011-09-28 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 萘夫西林钠注射剂及其制备方法
CN102210676A (zh) * 2011-05-04 2011-10-12 湖南湘药制药有限公司 含磺苄西林钠与克拉维酸类化合物的抗菌组合药物
CN102652751A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 珠海联邦制药股份有限公司 一种含有头孢噻肟的药物组合物及其制剂和制备方法
CN103012430A (zh) * 2013-01-16 2013-04-03 湖北济生医药有限公司 美洛西林钠化合物及其药物组合物
CN105307664A (zh) * 2013-03-07 2016-02-03 凯恩生物科技有限公司 抗微生物-抗生物膜组合物及其使用方法
CN106074543A (zh) * 2016-07-13 2016-11-09 福建傲农生物科技集团股份有限公司 一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用
CN106389358A (zh) * 2016-11-09 2017-02-15 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物
CN106420760A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯组合物
CN106749332A (zh) * 2016-12-02 2017-05-31 河北联合制药有限公司 氨苄西林钠晶体的生产工艺
CN109432101A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 辽宁海思科制药有限公司 头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法
CN110237032A (zh) * 2019-07-24 2019-09-17 广州市白云健药品有限公司 一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法
CN110314163A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢钠药物组合物及应用
CN114159432A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 成都倍特药业股份有限公司 一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1866296T3 (en) 2005-04-04 2017-02-13 Univ Florida DESFERRITHIOCINPOLYETHER-ANALOGS
US20110186457A1 (en) * 2008-09-18 2011-08-04 Manu Chaudhary Novel single unit carbapenem aminoglycoside formulations
TR200909787A2 (tr) * 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Üçüncü kuşak bir sefalosporin ve klavulanik asit içeren farmasötik formülasyonlar.
US8614315B2 (en) 2009-12-25 2013-12-24 Mahmut Bilgic Cefdinir and cefixime formulations and uses thereof
TR201000688A2 (tr) * 2010-01-29 2011-08-22 B�Lg�� Mahmut Aktif madde olarak sefaklor ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar.
EP2568959A2 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid
WO2012131690A1 (en) * 2011-03-30 2012-10-04 Aggarwal Kumar Vijay Drug delivery form as a bilayer tablet
RU2455989C1 (ru) * 2011-05-11 2012-07-20 Лимонов Виктор Львович Фармацевтическая композиция для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями
JP6151257B2 (ja) * 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. 肺内感染症の治療方法
WO2013042140A2 (en) * 2011-09-23 2013-03-28 Manu Chaudhary Non antibiotic,non peptide compounds for antibiotic efficacy & safety enhancement
US20140343110A1 (en) 2011-12-16 2014-11-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. Uses of 4'-desferrithiocin analogs
CN103193838B (zh) * 2012-01-06 2016-08-24 上海医药工业研究院 依替米星硫酸盐的假多晶型、其制备方法及其应用
CN103193837B (zh) * 2012-01-06 2015-08-26 上海医药工业研究院 制备硫酸依替米星的方法
GB201208080D0 (en) * 2012-05-09 2012-06-20 Norton Healthcare Ltd Tobramycin formulation
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
EP3100732A1 (en) 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
ES2749223T3 (es) * 2013-04-16 2020-03-19 Univ Cincinnati Composiciones antimicrobianas de antibióticos aminoglicosídicos y quelantes de iones de zinc
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
EP3071201A4 (en) 2013-11-22 2017-04-26 University of Florida Research Foundation, Inc. Desferrithiocin analogs and uses thereof
CN104382899B (zh) * 2014-11-20 2021-02-12 重庆福安药业(集团)股份有限公司 一种美洛西林钠舒巴坦钠的复方药物组合物
WO2016154547A1 (en) * 2015-03-26 2016-09-29 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Use of metal chelators in managing infectious diseases
CN104739781A (zh) * 2015-04-03 2015-07-01 海南通用康力制药有限公司 一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法
CA2984250A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Metabolically programmed metal chelators and uses thereof
CN106176625B (zh) * 2015-04-29 2019-05-31 重庆福安药业(集团)股份有限公司 注射用拉氧头孢钠的药物组合物
CN105085543A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物
WO2018013870A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Achaogen, Inc. Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections
CN108802241A (zh) * 2017-05-05 2018-11-13 江苏灵豹药业股份有限公司 一种注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠中有关物质的液相色谱-串联质谱定性分析方法
US20220096411A1 (en) * 2019-01-24 2022-03-31 The Broad Institute, Inc. Combining metabolic stimulation and amino acids to sensitize tolerant bacteria to antibiotics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3141822A (en) * 1962-03-05 1964-07-21 Olin Mathieson Stable compositions of alkali metal salts of synthetic penicillins and polyacetic acids
US5998381A (en) * 1996-12-06 1999-12-07 Ophidian Pharmaceuticals, Inc. Compounds that bind bacterial pili
EP0875253B1 (en) * 1997-05-02 2005-04-06 Seikagaku Corporation Chondroitinase compositions
ES2256035T3 (es) * 1999-09-17 2006-07-16 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Composiciones farmaceuticas que comprenden faropenem sodico y una diamina acetato para mejorar la absorcion gastrointestinal.
DK1468697T3 (da) * 2003-04-14 2008-04-14 Wyeth Corp Sammensætninger indeholdende piperacillin og tazobactam, der er anvendelige til injektion
US6900184B2 (en) * 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
NZ555075A (en) * 2004-12-02 2011-02-25 Venus Remedies Ltd Compositions for combating beta-lactamase-mediated antibiotic resistance using ceftriaxone, sulbactam and EDTA
NZ555077A (en) * 2005-02-14 2010-03-26 Venus Remedies Ltd Parenteral combination therpy for infective conditions with drug resistant bacterium
CN101080230A (zh) * 2005-05-13 2007-11-28 维纳斯药业有限公司 包括囊性纤维化的严重感染的治疗和控制

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101590061B (zh) * 2009-04-14 2010-09-29 深圳立健药业有限公司 一种头孢替坦二钠的药物组合物
CN101940573A (zh) * 2010-01-21 2011-01-12 深圳市新泰医药有限公司 一种头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比
CN101940572A (zh) * 2010-01-21 2011-01-12 深圳市新泰医药有限公司 一种头孢孟多酯钠和他唑巴坦钠的组合物及其配比
CN101940573B (zh) * 2010-01-21 2013-03-20 深圳市新泰医药有限公司 一种头孢孟多酯钠和舒巴坦钠的组合物及其配比
CN101904817A (zh) * 2010-07-27 2010-12-08 海南永田药物研究院有限公司 一种头孢磺啶钠脂质体注射剂
CN102652751A (zh) * 2011-03-04 2012-09-05 珠海联邦制药股份有限公司 一种含有头孢噻肟的药物组合物及其制剂和制备方法
CN102210676A (zh) * 2011-05-04 2011-10-12 湖南湘药制药有限公司 含磺苄西林钠与克拉维酸类化合物的抗菌组合药物
CN102198105A (zh) * 2011-05-19 2011-09-28 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 萘夫西林钠注射剂及其制备方法
CN102198105B (zh) * 2011-05-19 2012-12-05 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 萘夫西林钠注射剂及其制备方法
CN103012430A (zh) * 2013-01-16 2013-04-03 湖北济生医药有限公司 美洛西林钠化合物及其药物组合物
CN105307664A (zh) * 2013-03-07 2016-02-03 凯恩生物科技有限公司 抗微生物-抗生物膜组合物及其使用方法
CN106074543A (zh) * 2016-07-13 2016-11-09 福建傲农生物科技集团股份有限公司 一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用
CN106074543B (zh) * 2016-07-13 2019-06-21 福建傲农生物科技集团股份有限公司 一种含阿莫西林的水溶性增效组合物及其应用
CN106420760A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 临沂草之美医药科技有限公司 一种治疗外科手术感染的药物头孢布烯组合物
CN106389358A (zh) * 2016-11-09 2017-02-15 重庆福安药业集团庆余堂制药有限公司 减少过敏反应的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的药物组合物
CN106749332A (zh) * 2016-12-02 2017-05-31 河北联合制药有限公司 氨苄西林钠晶体的生产工艺
CN110314163A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 杭州森泽医药科技有限公司 一种拉氧头孢钠药物组合物及应用
CN109432101A (zh) * 2018-12-03 2019-03-08 辽宁海思科制药有限公司 头孢哌酮钠他唑巴坦钠药物组合物及其制备方法
CN110237032A (zh) * 2019-07-24 2019-09-17 广州市白云健药品有限公司 一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法
CN114159432A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 成都倍特药业股份有限公司 一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法
CN114159432B (zh) * 2020-09-11 2024-01-09 成都倍特药业股份有限公司 一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法

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CA2661754A1 (en) 2008-03-06

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