CN114159432A - 一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法。所述药物组合物含有以下质量比组成：替卡西林钠15份，克拉维酸钾1份，络合剂0.01‑0.08份，吸湿剂0.1‑0.3份。本发明还公开了制备该药物组合物的方法，该制备方法涉及“替卡西林钠和络合剂”包裹克拉维酸钾形成核壳结构。本发明所述药物组合物，其中含有络合剂和吸湿剂以及核壳结构特征，三者之间是协同作用显著提高替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的稳定性。

Description

一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体来说，涉及一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法。
背景技术
替卡西林钠为青霉素类广谱抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，易溶于水。克拉维酸钾为白色至微黄色结晶性粉末，微臭，极易引湿，在水中极易溶解，是一种不可逆性高效β-内酰胺酶抑制剂。多种革兰氏阳性菌(G)和阴性菌(G)都能产生β-内酰胺酶，这类酶可在青霉素类药物作用于病原体之前将其破坏。克拉维酸钾单独使用时抗菌作用甚微，但可通过阻断β-内酰胺酶破坏细菌的防御屏障，恢复替卡西林钠的敏感性。替卡西林钠与克拉维酸钾两者联合制成复方制剂后，既扩大了抗菌谱，又增强了抗菌活性，适用于治疗敏感菌所致的败血症、腹膜炎、呼吸道感染、胆道感染、泌尿系统感染、骨和关节感染、术后感染、皮肤和软组织感染、耳鼻喉感染等。
Figure BDA0002678624360000011
替卡西林钠和克拉维酸钾均具有多个易水解基团，如β-内酰胺环、酰胺键等，自身稳定性差，易水解。同时克拉维酸钾引湿性极强，生产及储存过程中极易吸湿水解，造成杂质超标、效价降低、溶液颜色、澄清度及可见异物不合格。目前为了提高替卡西林钠克拉维酸钾组合物的稳定性，有采用冷冻干燥工艺制备，通过降低其自由水分改善稳定性。但是，这种制备工艺耗能大，且需要将易水解的替卡西林钠和克拉维酸钾溶于水后，经冷冻干燥工艺去除溶剂，在配液过程及冷冻干燥过程中易造成活性成分的降解。亦有在替卡西林钠克拉维酸钾水溶液中，加入pH调节剂，除菌过滤后制备成注射液，通过控制注射液的pH范围达到减少活性成分的降解。但这种工艺，制备过程繁琐，无菌保证水平低，配液过程中及储存过程中易造成活性成分的降解。
机械粉碎法制备复合粒子其原理是利用机械力的作用使多种微粒按照一定的结构模型重组为新的粒子，从而达到改变粉体性质的目的。本发明使用机械粉碎法制备替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，显著提高该药物的稳定性，制得药物组合物保存时间长，使用方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种稳定性优异的替卡西林钠和克拉维酸钾药物组合物。为了实现上述目的，本发明在替卡西林钠和克拉维酸钾中加入了络合剂和吸湿剂。本发明还提供了一种该药物组合物的制备方法，具体而言，所述药物组合物的制备方法包含机械粉碎法制备得到的“替卡西林钠和络合剂”包裹克拉维酸钾形成核壳结构。
本发明的目的在于提供一种稳定的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物。
本发明的另一目的在于提供一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，所述药物组合物的制备方法包含机械粉碎法制备得到的“替卡西林钠和络合剂”包裹克拉维酸钾形成核壳结构。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含替卡西林钠、克拉维酸钾、络合剂和吸湿剂。
该药物组合物中络合剂选自无水依地酸钙钠、二水依地酸钙钠、无水依地酸二钠或二水依地酸二钠。
进一步的，上述药物组合物，所述络合剂优选为无水依地酸钙钠。
该药物组合物中吸湿剂选自葡萄糖、Dextran40、Dextran70、果糖或甘露醇。
进一步的，上述药物组合物，所述吸湿剂优选为Dextran70。
该药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝10～20：0.5～2：0.005～0.15：0.05～0.6。
进一步的，所述药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝10～16：0.5～1.5：0.005～0.1：0.05～0.5。
更进一步的，所述药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝15：1：0.01～0.08：0.1～0.3。
本发明提供一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，该方法的具体步骤为：
(1)替卡西林钠和络合剂粉碎形成粉末a，即“壳粒子”；
(2)粉末a包裹“核粒子”克拉维酸钾在机械力和分子间作用力下形成“壳核结构”,即粉末b；
(3)吸湿剂粉碎与粉末b混合，得到粉末c；
(4)向西林瓶中充入氮气，无菌分装粉末c至干燥的西林瓶中，充入氮气，加塞后压盖。
进一步的，本发明提供一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，该制备方法步骤(1)中所述粉末a粒径D90≤100μm。
本发明所述“核壳结构”其“核粒子”粒径大于“壳粒子”。
本发明中所述“核壳结构”，其“壳粒子”是替卡西林钠和络合剂粉碎形成粉末a，“核粒子”是克拉维酸钾粒子。
本发明所述机械粉碎法制备替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其过程为将作为壳粒子A的“替卡西林钠和络合剂”预先制备成特定粒径的微粉，加入作为核粒子B的克拉维酸钾，壳粒子A在机械力和分子间作用力的多次作用下吸附核粒子B表面即C过程，最后形成壳粒子A包覆核粒子B的结构D。原理如附图1所示。
本发明所述的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，在其中添加络合剂和吸湿剂，且制备工艺包含机械粉碎法制备得到的“替卡西林钠和络合剂”包裹克拉维酸钾形成核壳结构，这三者之间协同作用，显著提高替卡西林钠克拉维酸钾药物的稳定性，制得药物组合物保存时间长，使用方便。
附图说明
图1机械粉碎法制备复合粒子的原理示意图
图2复合粒子电镜图
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，是本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
试验1络合剂种类对产品质量的影响(控制环境湿度<20％)
实施例1
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取克拉维酸钾20.00g，替卡西林钠300.00g，等量递加法混合均匀；
步骤2：向西林瓶中充入氮气，将步骤1中药粉等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例2
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成替卡西林钠包裹克拉维酸钾的壳核结构，即粉末b；
步骤3：向西林瓶中充入氮气，将步骤2中粉末b等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例3
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
Dextran40 3.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成替卡西林钠包裹克拉维酸钾的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran40 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例4
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
Dextran40 3.00g
无水依地酸钙钠 0.40g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成粉末a包裹克拉维酸钾的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran40 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例5
Figure BDA0002678624360000031
Figure BDA0002678624360000041
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和二水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸钾的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran40 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例6
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
Dextran40 3.00g
无水依地酸二钠 0.40g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸二钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸钾的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran40 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例7
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
Dextran40 3.00g
二水依地酸二钠 0.40g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和二水依地酸二钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran40 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
根据药物稳定性试验指导原则，将实施例1-7中样品在40±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表1所示：
表1 络合剂种类对产品质量的影响
Figure BDA0002678624360000051
实施例1在无络合剂及吸湿剂加入的情况下，各关键质量属性变化明显，30天时溶液颜色为Y-10，溶液澄清度较差，浊度为38.9，不溶性微粒增加明显，有关物质和聚合物显著增加，替卡西林钠含量稍有下降，克拉维酸钾含量显著降低，仅为76.7％；实施例2中用微粉化的替卡西林钠包裹克拉维酸钾形成壳核结构，以及实施例3在实施例2基础上加入吸湿剂的情况下，各关键质量属性稍有提升；实施例4-5中分别加入无水依地酸钙钠和二水依地酸钙钠作为络合剂，试验6-7中分别加入无水依地酸二钠和二水依地酸二钠作为络合剂，加速试验30天样品稳定性较未加入络合剂样品明显改善，无水络合剂样品较二水络合剂样品稳定性好，以依地酸钙钠为络合剂样品的稳定性优于依地酸二钠样品。
试验2吸湿剂种类对产品质量的影响(控制环境湿度<20％)
实施例8
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.40g
葡萄糖 3.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取葡萄糖3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例9
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.40g
Dextran70 3.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例10
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.40g
果糖 3.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，得到粉末b；
步骤3：称取果糖3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例11
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.40g
甘露醇 3.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.40g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取甘露醇3.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
根据药物稳定性试验指导原则，将实施例8-11中样品在40±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表2所示。
表2 吸湿剂种类对产品关键质量属性的影响
Figure BDA0002678624360000071
Figure BDA0002678624360000081
实施例8-11中分别在替卡西林钠克拉维酸钾组合物中加入吸湿剂葡萄糖、Dextran70、果糖、甘露醇，各质量较未加吸湿剂样品有明显改善。其中吸湿剂为Dextran70，关键质量属性优于其他吸湿剂样品。
试验3络合剂及吸湿剂用量对产品质量的影响(控制环境湿度<20％)
实施例12
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.10g
Dextran70 1.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.10g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 1.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例13
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 0.20g
Dextran70 2.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠0.20g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 2.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例14
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 1.00g
Dextran70 4.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.00g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 4.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例15
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 1.60g
Dextran70 6.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.60g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 6.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例16
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 2.00g
Dextran70 7.50g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠2.00g，粉碎成粒径D90≤90μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 7.50g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
根据药物稳定性试验指导原则，将实验12-16中样品在40±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表3所示：
表3 络合剂及稀释剂用量对产品关键质量属性的影响
Figure BDA0002678624360000101
Figure BDA0002678624360000111
实施例12在替卡西林钠：克拉维酸钾：无水依地酸钙钠：Dextran70＝15：1：0.005：0.05时，各质量属性变化明显，30天溶液颜色为Y-7，溶液澄清度较差，浊度为10.2，不溶性微粒增加明显，有关物质和聚合物显著增加，替卡西林钠含量稍有下降，克拉维酸钾含量显著降低，仅为90.4％；实施例13-15中，替卡西林钠：克拉维酸钾：无水依地酸钙钠：Dextran70＝15：1：0.01～0.08：0.1～0.3，各质量属性明显优于试验12，且各处方间质量属性无明显差异；实施例16中，替卡西林钠：克拉维酸钾：无水依地酸钙钠：Dextran70＝15：1：0.1：0.375，各质量属性略优于试验12，但差于试验13～15。
试验4“替卡西林钠和无水依地酸钙钠”粒径对产品质量的影响(控制环境湿度为20％)
实施例17
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 1.00g
Dextran70 4.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.00g，粉碎成D90为20.342μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 4.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。制得复合粒子电镜扫描结果如附图2所示。
实施例18
Figure BDA0002678624360000112
Figure BDA0002678624360000121
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.00g，粉碎成D90为48.564μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 4.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例19
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 1.00g
Dextran70 4.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.00g，粉碎成粒径D90≤101.148μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，即粉末b；
步骤3：称取Dextran70 4.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
实施例20
组分 含量
替卡西林钠 300.00g
克拉维酸钾 20.00g
无水依地酸钙钠 1.00g
Dextran70 4.00g
具体操作步骤为：
步骤1：称取替卡西林钠300.00g和无水依地酸钙钠1.00g，粉碎成粒径D90≤148.710μm粉末a；
步骤2：称取克拉维酸钾20.00g与步骤1中粉末a混合，使二者在机械力和分子间作用力下形成微粉a包裹克拉维酸的壳核结构，得到粉末b；
步骤3：称取Dextran70 4.00g与粉末b混合均匀，制得粉末c；
步骤4：向西林瓶中充入氮气，将步骤3中粉末c等量分装成100瓶，再充入氮气，加塞后压盖，得制剂成品注射用替卡西林钠克拉维酸钾。
根据药物稳定性试验指导原则，将实验17-20中样品在40±2℃、75±5％RH条件下进行加速试验，分别于10天、30天取样检查本品关键质量属性，试验结果如表4所示：
表4“替卡西林钠和无水依地酸钙钠”粒径对产品关键质量属性的影响
Figure BDA0002678624360000131
实施例17-19中分别控制“替卡西林钠和无水依地酸钙钠”D90为20.342μm、48.564μm、101.148μm时，本品稳定性过程中各质量属性明显优于实施例20替卡西林钠D90为148.710μm，即“替卡西林钠和无水依地酸钙钠”更适宜的粒径范围为D90≤100μm。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含替卡西林钠、克拉维酸钾、络合剂和吸湿剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述络合剂选自无水依地酸钙钠、二水依地酸钙钠、无水依地酸二钠或二水依地酸二钠。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述络合剂选自无水依地酸钙钠。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吸湿剂选自葡萄糖、Dextran40、Dextran70、果糖或甘露醇。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述吸湿剂为Dextran70。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝10～20：0.5～2：0.005～0.15：0.05～0.6。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝10～16：0.5～1.5：0.005～0.1：0.05～0.5。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的质量比为替卡西林钠：克拉维酸钾：络合剂：吸湿剂＝15：1：0.01～0.08：0.1～0.3。
9.一种权利要求1—8的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)替卡西林钠和络合剂粉碎形成粉末a，即“壳粒子”；
(2)粉末a包裹“核粒子”克拉维酸钾在机械力和分子间作用力下形成“壳核结构”，即粉末b；
(3)吸湿剂粉碎与粉末b混合，得到粉末c；
(4)向西林瓶中充入氮气，分装粉末c至干燥的西林瓶中，充入氮气，加塞后压盖。
10.如权利要求9所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述粉末a粒径D90≤100μm。
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