CN103142591A - 注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂，涉及医药制剂及制备方法领域，主要解决现有技术中替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑的单品制剂用药量大、联用后治疗效果差、副作用大的问题，该药物组合物包括替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的重量比为100∶1-100∶5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为7.0-9.0。本发明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

Description

注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂及其制备方法。

背景技术：

注射用替卡西林钠克拉维酸钾的主要成份为替卡西林钠及克拉维酸钾。替卡西林是青霉素类广谱杀菌剂，而克拉维酸则是一种不可逆性高效β-内酰胺酶抑制剂。多种革兰氏阳性菌（G）和阴性菌（G）都能产生β-内酰胺酶，这类酶能在青霉素类药物作用于病原体之前将其破坏。克拉维酸通过阻断β-内酰胺酶破坏细菌的防御屏障，恢复替卡西林敏感性。克拉维酸钾单独抗菌作用甚微，但与替卡西林配伍后使本品成为具有广谱杀菌作用的抗生素，适用于对广泛的细菌感染性疾病的经验治疗。

1972年，Tally首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用，且于1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的首选药。随着甲硝哇在临床的广泛应用，其用途日益拓宽，它的优点是：抗厌氧菌的范围广，杀菌力强，一般无毒性，无耐药性。它有片剂、针剂、栓剂、复方制剂，可供口服、静注和肛塞之用，还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药，所以，已成为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为，通过其还原产物与细菌细胞脱氧核糖核酸反应，干扰细菌的生长、繁殖，最后杀灭细菌。

在临床上大约有15-30%病例出现不良反应，以消化道反应最为常见，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛，一般不影响治疗；神经系统症状有头痛、眩晕，偶有感觉异常、肢体麻木、共济失调、多发性神经炎等，大剂量可致抽搐。少数病例发生等麻疹、潮红、瘙痒、膀胱炎、排尿困难、口中金属味及白细胞减少等，均属可逆性，停药后自行恢复，临床回顾性分析表明不良反应发生的主要原因是超剂量用药。

在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染，而不是单一的厌氧菌或者需氧菌的感染，因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药，临床上常用替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染，但注射用替卡西林钠克拉维酸钾和注射用甲硝唑都作为单品，分别用药时，甲硝唑的用量很大，甲硝唑的毒副作用很强，正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应，最为常见包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和较高的神经毒性。对此为临床提供一种安全有效、毒副作用低的药物迫在眉睫，鉴于此，提出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种疗效高，安全性高、稳定性好、毒副作用低的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，该药物组合物的主药为：替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的重量比为100:1-100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为7.0-9.0。

该药物组合物中替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:3，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为7.8-8.5。

本发明的另一个目的是提供一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球，该制品平均粒径小于120nm，pH值在7.8~8.5之间，ζ-电位的绝对值大于20mV，包封率在80%以上。

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至7.8-8.5，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球按比例分别投入V型高效不对称混合机内，混合1.5小时后，通过放料口放入灭菌后的铝听内；将铝听轧盖、贴签、包装；

（3）将经外清消毒的替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，分装入西林瓶，扣上丁基胶塞，经轧盖、灯检、包装即得供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。

所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.6g/瓶或3.2g/瓶，按替卡西林钠克拉维酸计。

本发明的药物组合物制备工艺简单，很好地保证了活性成分的稳定性和成品存储中有关物质的增长。

本发明针对临床上治疗含厌氧菌的复合感染而提出，提供一种注射用替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针剂。临床上替卡西林钠克拉维酸钾单品制剂成人每日用量为9.6g左右，甲硝唑单品制剂成人每日的用量为2g左右。本发明提供的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物中，替卡西林钠克拉维酸钾、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）重量比（W/W）为100:1-100:5，因此替卡西林钠克拉维酸钾每日用量为9.6g，分3次给药时，甲硝唑每日的用量为96mg-480mg，每次用量为32mg-160mg，按正常成人血液总量为4000ml计算，每次给药后血药浓度为8-40μg/ml，而甲硝唑有效血药浓度为2-8μg/ml，甲硝唑脂质微球具有缓释作用，在体内有效血药浓度时间能维持12小时以上。所以说本发明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。

实施例一、注射用替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针剂，以1000支计

处方（规格：1.6g/瓶）：

替卡西林钠克拉维酸钾         1600g

甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计） 48g

制备工艺：

将处方量的替卡西林钠克拉维酸钾、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）按比例分别投入V型高效不对称混合机内，混合1.5小时后，通过放料口放入灭菌后的铝听内；将铝听轧盖、贴签、包装；将经外清消毒的替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，分装入西林瓶，扣上丁基胶塞，经轧盖、灯检、包装即得供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。

实施例二、注射用替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针剂，以1000支计

处方（规格：3.2g/瓶）：

替卡西林钠克拉维酸钾        3200g

甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）96g

制备工艺：

将处方量的替卡西林钠克拉维酸钾、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）按比例分别投入V型高效不对称混合机内，混合1.5小时后，通过放料口放入灭菌后的铝听内；将铝听轧盖、贴签、包装；将经外清消毒的替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，分装入西林瓶，扣上丁基胶塞，经轧盖、灯检、包装即得供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针。

临床资料

在确诊厌氧菌与需氧菌（对替卡西林钠克拉维酸钾敏感的需氧菌）混合感染的患者中，使用A方案（注射用替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针（3.2g/瓶）3瓶/日）和B方案（替卡西林钠克拉维酸钾9.6g/日+甲硝唑2g/日）分组治疗，各组每日均分3次静脉输注，其疗效和不良反应如下：

A方案组总例数35例，有效33例，总有效率为94.2%，B方案组总例数35例，有效31例，总有效率为88.6%。

药物不良反应

治疗70例病例中，共13例出现程度不等的不良反应，不良反应率为18.6%，其中A方案组3例患者出现胃肠道反应，表现为恶心、呕吐，副作用发生率为8.6%，B方案组共10例出现程度不等的不良反应，副作用发生率为28.6%、表现为恶心、呕吐、食欲不振、头痛、眩晕。A方案组不良反应发生率和程度均低于B方案组。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的重量比为100:1-100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为7.0-9.0。

2.根据权利要求1所述的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，该药物组合物中替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:3，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为7.8-8.5。

3.一种权利要求1或2所述的药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至7.8-8.5，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球按比例分别投入V型高效不对称混合机内，混合1.5小时后，通过放料口放入灭菌后的铝听内；将铝听轧盖、贴签、包装；

（3）将经外清消毒的替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，分装入西林瓶，扣上丁基胶塞，经轧盖、灯检、包装即得供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。

4.根据权利要求3所述的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于：所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.6g/瓶或3.2g/瓶，按替卡西林钠克拉维酸计。