CN103142625A - 磷霉素钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种磷霉素钠药物组合物及其制备方法，涉及医药制剂及制备方法领域，主要解决现有技术中磷霉素钠与甲硝唑的单品制剂用药量大、联用后治疗效果差、副作用大的问题，该药物组合物包括磷霉素钠和甲硝唑脂质微球，磷霉素钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。本发明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

Description

磷霉素钠药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种磷霉素钠药物组合物及其制备方法。

背景技术：

磷霉素钠化学名称为：(－)(1R，2S)-1，2-环氧丙基磷酸二钠盐。分子式：C₃H₅Na₂O₄P ，分子量：182.02。其化学结构式为：

磷霉素为一种游离酸，药用品有钙盐和二钠盐两种。其中钙盐为口服制剂原料，二钠盐为注射剂原料。磷霉素为一广谱杀菌剂，其分子结构与磷酸烯醇酸相似，可竞争与一种细菌细胞壁合成酶相结合，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸-N-乙酰葡萄糖胺-丙酮酸转移酶，从而影响细胞壁黏肽合成第一阶段N-乙酰胞壁酸-尿嘧啶核苷焦磷酸的形成。在电镜下观察，磷霉素作用于敏感细菌后，使细菌形态发生明显改变，中隔细胞增厚、弯曲和不规则，细胞壁变薄或消失，抑制细菌细胞壁的初期合成从而起到杀菌作用。

磷霉素可破坏细菌的外层结构，使细菌胞壁受损变薄，通透性增加，有利于其他药物进入细胞内，与青霉素类、氨基糖苷类联用有协同作用，与氯霉素、四环素、红霉素等联用也无拮抗作用。联合用药的给药顺序或间隔时间对抗菌作用有重大的影响，如先给本药后1h再给其他抗感染药，可使抗菌效果增强，抗生素后效应时间延长。近年的研究发现，磷霉素可破坏大肠杆菌、铜绿假单胞菌等细菌生物膜或抑制其生成，并阻碍具有荚膜的金黄色葡萄球菌产生荚膜和抑制链球菌出现配体。

1972年，Tally首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用，且于1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的首选药。随着甲硝唑在临床的广泛应用，其用途日益拓宽，它的优点是：抗厌氧菌的范围广，杀菌力强，一般无毒性，副反应少，无耐药性。它有片剂、针剂、栓剂、复方制剂，可供口服、静注和肛塞之用，还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药，所以，已成为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为，通过其还原产物与细菌细胞脱氧核糖核酸反应，干扰细菌的生长、繁殖，最后杀灭细菌。

在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染，而不是单一的厌氧菌或者需氧菌的感染，因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药，临床上常用磷霉素钠与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染，但注射用磷霉素钠和注射用甲硝唑都是单品制剂，分别用药时，甲硝唑的用量很大，甲硝唑的毒副作用很强，正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应，最为常见包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和较高的神经毒性。对此为临床提供一种安全有效、毒副作用低的药物迫在眉睫，鉴于此，提出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种疗效高，安全性高、稳定性好、毒副作用低的磷霉素钠药物组合物，该药物组合物主药为：磷霉素钠和甲硝唑脂质微球，该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种磷霉素钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括磷霉素钠和甲硝唑脂质微球，磷霉素钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

该药物组合物中磷霉素钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

本发明的另一个目的是提供一种磷霉素钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球，该制品平均粒径小于120 nm，pH值在6.5-6.8之间，ζ-电位的绝对值大于20 mV，包封率在80%以上。

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和磷霉素钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

所述磷霉素钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.0g/瓶和2.0g/瓶，质量以磷霉素计。

本发明的药物组合物制备工艺简单，很好地保证了活性成分的稳定性和成品存储中有关物质的增长。

本发明针对临床上治疗含厌氧菌的复合感染而提出，提供一种注射用磷霉素钠组合物粉针剂。临床上磷霉素钠单品制剂成人每日用量为12g，甲硝唑单品制剂成人每日的用量为2g左右。本发明提供的磷霉素钠药物组合物中，磷霉素钠、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）重量比（W/W）为100:3-100:10，因此磷霉素钠每日用量为12g，分三次给药时，甲硝唑每日的用量为360mg-1200mg，每次用量为120mg-400mg，按正常成人血液总量为4000ml计算，每次给药后血药浓度为30-100μg/ml，而甲硝唑有效血药浓度为2-8μg/ml，甲硝唑脂质微球具有缓释作用，在体内有效血药浓度时间能维持12小时以上。所以说本发明提供的药物组合物粉针不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备供注射用的磷霉素钠药物组合物粉针剂。

实施例一、注射用磷霉素钠组合物粉针剂，以1000支计

处方（规格：2.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和磷霉素钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

实施例二、注射用磷霉素钠组合物粉针剂，以1000支计

处方（规格：2.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和磷霉素钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

临床资料

在确诊厌氧菌与需氧菌（对磷霉素钠敏感的需氧菌）混合感染的患者中，使用A方案（注射用磷霉素钠组合物粉针（2.0g/瓶）6瓶/日）和B方案（磷霉素钠12.0g/日+甲硝唑2g/日）分组治疗，各组每日均分3次静脉输注，结果显示其疗效A,B方案相当，而A方案组不良反应发生率和程度均低于B方案组。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种磷霉素钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括磷霉素钠和甲硝唑脂质微球，磷霉素钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

2.根据权利要求1所述的磷霉素钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物中磷霉素钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

3.一种权利要求1或2所述的药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和磷霉素钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

4.根据权利要求3所述的磷霉素钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于：所述磷霉素钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为2.0g/瓶，质量以磷霉素计。