CN103142590A - 氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物及其制备方法，涉及医药制剂及制备方法领域，主要解决现有技术中氨苄西林钠氯唑西林钠与甲硝唑的单品制剂用药量大、联用后治疗效果差、副作用大的问题，该药物组合物包括氨苄西林钠、氯唑西林钠和甲硝唑脂质微球，氨苄西林钠、氯唑西林钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:100:3-100:100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。本发明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

Description

氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物及其制备方法。

背景技术：

氨苄西林钠化学名称为：（2S,5R,6R)-3,3- 二甲基 -6-〔（R)-2-氨基-2- 苯乙酰氨基〕-7- 氧代-4- 硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2- 甲酸钠盐。分子式：C₁₆H₁₉N₃O₄S，分子量：371.39。其化学结构式为：

氯唑西林钠化学名称为：2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[5-甲基-3-(2-氯苯基)-4-异?唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。分子式：C19H17ClN3NaO5S ，分子量：457.87。其化学结构式为：

氨苄西林钠为广谱半合成青霉素，氯唑西林钠为耐酸、耐酶半合成青霉素。本品具有氨苄西林钠和氯唑西林钠两者的特点，既对革兰阳性菌和阴性菌有广谱灭杀作用，又对耐青霉素的金黄色葡萄球菌有效。两者合用可彼此加强作用和弥补各自单独应用的不足。

氨苄西林对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶葡萄球菌具较强抗菌作用，与青霉素相仿或稍逊于青霉素。氨苄西林对草绿色链球菌亦有良好抗菌作用，对肠球菌属和李斯德菌属的作用优于青霉素。氨苄西林钠对白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、放线菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特杆菌、奈瑟菌属以用除脆弱拟杆菌外的厌氧菌均具抗菌活性，部分奇异变形杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属和志贺菌属细菌对本品敏感。对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。氨苄西林通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。

氯唑西林具有耐酸、耐青霉素酶的特点，对革兰阳性球菌和奈瑟菌有抗菌活性，对葡萄球菌属（包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌）产酶株的抗菌活性较苯唑西林强，但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用较青霉素为弱，对甲氧西林耐药葡萄球菌无效。

1972年，Tally首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用，且于1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的首选药。随着甲硝唑在临床的广泛应用，其用途日益拓宽，它的优点是：抗厌氧菌的范围广，杀菌力强，一般无毒性，副反应少，无耐药性。它有片剂、针剂、栓剂、复方制剂，可供口服、静注和肛塞之用，还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药，所以，已成为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为，通过其还原产物与细菌细胞脱氧核糖核酸反应，干扰细菌的生长、繁殖，最后杀灭细菌。

在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染，而不是单一的厌氧菌或者需氧菌的感染，因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药，临床上常用氨苄西林钠氯唑西林钠与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染，但注射用氨苄西林钠氯唑西林钠和注射用甲硝唑都是单品制剂，分别用药时，甲硝唑的用量很大，甲硝唑的毒副作用很强，正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应，最为常见包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和较高的神经毒性。对此为临床提供一种安全有效、毒副作用低的药物迫在眉睫，鉴于此，提出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种疗效高，安全性高、稳定性好、毒副作用低的氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物，该组合物主药为：氨苄西林钠、氯唑西林钠和甲硝唑脂质微球，该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括氨苄西林钠、氯唑西林钠和甲硝唑脂质微球，氨苄西林钠、氯唑西林钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:20:3-100:20:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

该药物组合物中氨苄西林钠、氯唑西林钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:20:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

本发明的另一个目的是提供一种氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球，该制品平均粒径小于120 nm，pH值在6.5-6.8之间，ζ-电位的绝对值大于20 mV，包封率在80%以上。

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和氨苄西林钠氯唑西林钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

所述氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.0g/瓶，质量以氨苄西林和氯唑西林计。

本发明的药物组合物制备工艺简单，很好地保证了活性成分的稳定性和成品存储中有关物质的增长。

本发明针对临床上治疗含厌氧菌的复合感染而提出，提供一种注射用氨苄西林钠氯唑西林钠组合物粉针剂。临床上氨苄西林钠氯唑西林钠单品制剂成人每日用量为4.0，甲硝唑单品制剂成人每日的用量为2g左右。本发明提供的氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物中，氨苄西林钠、氯唑西林钠、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）重量比（W/W）为100:100:3-100:100:10，因此氨苄西林钠氯唑西林钠每日用量为4.0g，分四次给药时，甲硝唑每日的用量为60mg-200mg，每次用量为15mg-50mg，按正常成人血液总量为4000ml计算，每次给药后血药浓度为3.75-12.5μg/ml，而甲硝唑有效血药浓度为2-8μg/ml，甲硝唑脂质微球具有缓释作用，在体内有效血药浓度时间能维持12小时以上。所以说本发明提供的药物组合物粉针不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备供注射用的氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物粉针剂。

实施例一、注射用氨苄西林钠氯唑西林钠组合物粉针，以1000支计

处方（规格：1.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂，调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和氨苄西林钠氯唑西林钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

实施例二、注射用氨苄西林钠氯唑西林钠组合物粉针，以1000支计

处方（规格：1.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和氨苄西林钠氯唑西林钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

临床资料

在确诊厌氧菌与需氧菌（对氨苄西林钠氯唑西林钠敏感的需氧菌）混合感染患者中，使用A方案（注射用氨苄西林钠氯唑西林钠组合物冻干粉（1.0g/瓶）4瓶/日）和B方案（氨苄西林钠氯唑西林钠4.0g/日+甲硝唑2g/日）分组治疗，各组每日均分4次静脉输注，其疗效和不良反应如下：

 (1)治疗方法： A方案组用注射用氨苄西林钠氯唑西林钠组合物粉针（1.0g/瓶）4.0g，每日分4次静脉输注，疗程3-7天(平均6天)，未合并使用其他任何抗菌药物。B方案组采用氨苄西林钠氯唑西林钠4.0g/日+甲硝唑2g/日，每日分4次静脉滴注治疗。其他治疗:两组均予同样的维持水、电解质和酸碱平衡及营养支持治疗。

 (2)疗效判断：临床疗效标准按卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》：分痊愈、显效、进步、无效4级。评定前2级合计为有效，据此计算有效率。判断标准：痊愈为症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效为病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步为用药后病情有所好转，但不够明显；无效为用药72h后病情无明显进步或有加重者。有效率(%)=(痊愈例数+显效例数)/总例数×l00%。

结果

临床综合疗效

至疗效判断终点， A方案组总例数80例，有效77例，总有效率为96.2%，B方案组总例数78例，有效69例，总有效率为88.5%。

药物不良反应

治疗病例中，共13例出现程度不等的不良反应，副作用发生率为8.23%，其中A方案组4例患者出现胃肠道反应，表现为上腹部不适，副作用发生率为5.0%，B方案组共9例出现程度不等的不良反应，副作用发生率为11.53%、表现为胃烧灼感，恶心，腹痛。A方案组不良反应发生率和程度均低于B方案组。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括氨苄西林钠、氯唑西林钠和甲硝唑脂质微球，氨苄西林钠、氯唑西林钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:100:3-100:100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

2.根据权利要求1所述的氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物中氨苄西林钠、氯唑西林钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

3.一种权利要求1或2所述的药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和氨苄西林钠氯唑西林钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

4.根据权利要求3所述的氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于：所述氨苄西林钠氯唑西林钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.0g/瓶，质量以氨苄西林和氯唑西林计。