CN103110642A - 头孢尼西钠药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种头孢尼西钠药物组合物及其制备方法，涉及医药制剂及制备方法领域，主要解决现有技术中头孢尼西钠与甲硝唑的单品制剂用药量大、联用后治疗效果差、副作用大的问题，该药物组合物包括头孢尼西钠和甲硝唑脂质微球，头孢尼西钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。本发明提供的药物组合物粉针剂不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

Description

头孢尼西钠药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种头孢尼西钠药物组合物及其制备方法。

背景技术：

头孢尼西钠化学名称为：：（6R，7R）-7-（R）-羟基苯乙酰胺基-3-1-（磺酸甲基-1H-四唑-5-基）硫代甲基-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-羧酸二钠盐。分子式：C₁₈H₁₆N₆Na₂O₈S₃ ，分子量：586.53。其化学结构式为：

头孢尼西钠为第二代广谱、长效的头孢类抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成产生抗菌活性。对革兰阳性和阴性菌以及一些厌氧菌均有抗菌作用。对大多数β-内酰胺酶稳定。适用于敏感菌引起的下列感染：下呼吸道感染、尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染，也可用于手术预防感染。在外科手术前单剂量注射1g头孢尼西，可以减少由于手术过程中污染或潜在的污染而导致的术后感染发生率。在剖腹产手术中使用头孢尼西（剪断脐带后）可以减少某些术后感染发生率。

1972年，Tally首次发现甲硝唑有全身抗厌氧菌作用，且于1978年被世界卫生组织确定为抗厌氧菌感染的首选药。随着甲硝唑在临床的广泛应用，其用途日益拓宽，它的优点是：抗厌氧菌的范围广，杀菌力强，一般无毒性，副反应少，无耐药性。它有片剂、针剂、栓剂、复方制剂，可供口服、静注和肛塞之用，还可与其它多种抗菌药物配制应用于静脉给药，所以，已成为临床各科必不可少的一种治疗药。新近研究其作用机理为，通过其还原产物与细菌细胞脱氧核糖核酸反应，干扰细菌的生长、繁殖，最后杀灭细菌。

在临床手术中的感染常常伴随着含厌氧菌及需氧菌的混合感染，而不是单一的厌氧菌或者需氧菌的感染，因甲硝唑是治疗厌氧菌感染的临床首选用药，临床上常用头孢尼西钠与甲硝唑联合用药用于预防手术感染以及治疗含厌氧菌的复合感染，但注射用头孢尼西钠和注射用甲硝唑都是单品制剂，分别用药时，甲硝唑的用量很大，甲硝唑的毒副作用很强，正常治疗剂量的甲硝唑会产生消化道反应，最为常见包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和较高的神经毒性。对此为临床提供一种安全有效、毒副作用低的药物迫在眉睫，鉴于此，提出本发明。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种疗效高，安全性高、稳定性好、毒副作用低的头孢尼西钠药物组合物，该药物组合物主药为：头孢尼西钠和甲硝唑脂质微球，该组合物能有效治疗含厌氧菌的复合感染。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

一种头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括头孢尼西钠和甲硝唑脂质微球，头孢尼西钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

该药物组合物中头孢尼西钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

本发明的另一个目的是提供一种头孢尼西钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球，该制品平均粒径小于120 nm，pH值在6.5-6.8之间，ζ-电位的绝对值大于20 mV，包封率在80%以上。

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和头孢尼西钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

所述头孢尼西钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.0g/瓶，质量以头孢尼西计。

本发明的药物组合物制备工艺简单，很好地保证了活性成分的稳定性和成品存储中有关物质的增长。

本发明针对临床上治疗含厌氧菌的复合感染而提出，提供一种注射用头孢尼西钠组合物粉针剂。临床上头孢尼西钠单品制剂成人每日用量为1g，甲硝唑单品制剂成人每日的用量为2g左右。本发明提供的头孢尼西钠药物组合物中，头孢尼西钠、甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计）重量比（W/W）为100:3-100:10，因此头孢尼西钠每日用量为1g，一次给药时，甲硝唑每日的用量为30mg-100mg，每次用量为30mg-100mg，按正常成人血液总量为4000ml计算，每次给药后血药浓度为7.5-25μg/ml，而甲硝唑有效血药浓度为2-8μg/ml，甲硝唑脂质微球具有缓释作用，在体内有效血药浓度时间能维持12小时以上。所以说本发明提供的药物组合物粉针不但有高的疗效，而且能减少甲硝唑用量（少用80%以上），从而大大减轻或避免了甲硝唑的毒副作用，特别是消化道反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹部绞痛和神经毒性，更降低了不良反应的发生率。

具体实施方式：

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。

为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备供注射用的头孢尼西钠药物组合物粉针。

实施例一、注射用头孢尼西钠组合物粉针，以1000支计

处方（规格：1.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和头孢尼西钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

实施例二、注射用头孢尼西钠组合物粉针，以1000支计

处方（规格：1.0g/瓶）：

制备工艺：

将处方量的甲硝唑脂质微球（以甲硝唑计），直接加到适量的注射用水中；搅拌溶解后加入pH调节剂调节溶液的pH值使其在6.5-6.8范围；再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑无菌冻干粉，粉碎过筛；将粉碎过筛后的甲硝唑冻干粉和头孢尼西钠无菌粉末混合后，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需样品。

临床资料

在确诊厌氧菌与需氧菌（对头孢尼西钠敏感的需氧菌）混合感染的患者中，使用A方案（注射用头孢尼西钠组合物粉针（1.0g/瓶）1瓶/日）和B方案（头孢尼西钠1.0g/日+甲硝唑2g/日）分组治疗，各组每日1次静脉输注，其临床综合疗效， A方案组总例数123例，有效116例，总有效率为94.3%，B方案组总例数125例，有效114例，总有效率为91.2%。 药物不良反应：其中A方案组4例患者出现胃肠道反应，副作用发生率为3.25%，B方案组共8例出现程度不等的不良反应，副作用发生率为6.30%、表现为胃烧灼感，恶心，呕吐和皮疹。A方案组不良反应发生率和程度均低于B方案组。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (4)

1.一种头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括头孢尼西钠和甲硝唑脂质微球，头孢尼西钠与甲硝唑脂质微球的重量比为100:3-100:10，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物制备成注射用粉针剂，该药物组合物的水溶液的pH值为6.5-7.0。

2.根据权利要求1所述的头孢尼西钠药物组合物，其特征在于，该药物组合物中头孢尼西钠与甲硝唑脂质微球的优选重量比为100:5，甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计，该药物组合物的水溶液的优选pH值为6.5-6.8。

3.一种权利要求1或2所述的药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：

（1）制备甲硝唑脂质微球

制备甲硝唑脂质微球的原料药组分为：

制备甲硝唑脂质微球的步骤为：

a）将处方量的注射用甘油和泊洛沙姆F-68溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中80℃搅拌至全部溶解，制成混合物A，注射用水量可将注射用甘油和泊洛沙姆F-68充分溶合即可；

b）将处方量油酸加入至由长链脂肪酸甘油酯和中链脂肪酸甘油酯构成的油相中，组成混合油相；

c）将处方量的豆磷脂和甲硝唑加入无水乙醇200ml中，80℃下搅拌至豆磷脂和甲硝唑全部溶解后，减压挥干无水乙醇，然后加入混合油相，搅拌均匀制成混合物B；

d）将混合物A加入混合物B中，置于高速组织捣碎机中8000r/min搅拌3次，每次3min；

e）调节pH值至6.5-6.8，注射用水定容至1000ml，加至高压均质机中，70MPa均质8次；

f）装瓶，压盖，100℃灭菌30min，冰水浴迅速降温即得，备用；

（2）将处方量的甲硝唑脂质微球，直接加到处方量的注射用水中，注射用水量能完全溶解甲硝唑脂质微球即可；

（3）搅拌溶解后调节溶液的pH值在6.5-6.8范围内；

（4）然后再通过0.45μm、0.22μm滤膜进行除菌循环过滤，时间30分钟；

（5）取样检验符合要求后，将溶液分装至不锈钢托盘中，进入冻干箱，进行冷冻干燥处理，得到甲硝唑脂质微球无菌冻干粉，粉碎过筛；

（6）将粉碎过筛后的甲硝唑脂质微球冻干粉和头孢尼西钠无菌粉末按比例混合，取样检验符合要求后，按照标示量进行分装，即得所需注射用粉针剂。

4.根据权利要求3所述的头孢尼西钠药物组合物制备成注射用粉针剂的方法，其特征在于：所述头孢尼西钠药物组合物制备成注射用粉针剂的规格为1.0g/瓶，质量以头孢尼西计。