CN107714697A - 药物组合物及其制备方法和负载该药物组合物的生物活性植骨材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和负载该药物组合物的生物活性植骨材料。所述药物组合物为替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物。其制备方法为：将质量比为15∶1的替卡西林钠和克拉维酸钾分别加入反应釜中，搅拌加热至完全溶解；依次加入中性氧化铝和活性炭进行除杂和脱色；析晶、过滤、真空干燥，获得成品。本发明获得的药物组合物具有溶解性好、颜色浅、纯度高、有关物质含量低、稳定性好、聚合物含量少，以及不良反应发生率低等优势。并可负载于生物活性植骨材料上，获得对耐药型革兰氏阴性菌具有理想抗菌效果的植骨材料，用于创伤性骨髓炎的治疗。

Description

药物组合物及其制备方法和负载该药物组合物的生物活性植 骨材料
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法和负载该药物组合物的生物活性植骨材料。
背景技术
替卡西林钠克拉维酸钾是一种可用于治疗多种细菌感染的抗生素类药物。其最早由葛兰素史克公司开发成功，是替卡西林钠与克拉维酸钾组成的复方制剂。
替卡西林是一种噻烯羧基青霉素，为半合成的抗假单胞菌青霉素，其抗菌谱和药理学特性与羧苄西林类似，通过干扰粘肽交叉联结而影响细菌细胞壁的合成，引起细胞壁的缺陷或薄弱，导致细菌畸形，继以迅速溶解死亡，从而达抗菌作用。
替卡西林对革兰氏阳性菌的抑菌作用低于青霉素G，对革兰氏阴性菌的抑菌作用较羧苄青霉素强数倍。由于革兰阳性菌和阴性菌都能产生β-内酰胺酶，此类酶能在青霉素类药物作用于病原体之前发挥作用并将其破坏，从而降低其疗效。
克拉维酸钾对多种β-内酰胺酶均是一种强有力的抑制剂，其可抑制这些酶类的作用，保护替卡西林钠不被β-内酰胺酶分解，将替卡西林钠的抗菌谱扩展到许多通常对替卡西林钠耐药的细菌，尤其是一些产β-内酰胺酶的耐药菌。因此，克拉维酸钾与替卡西林钠组成的复合剂型替卡西林钠克拉维酸钾的抗菌活性更强，抗菌谱更广。而且，两种成分在药代动力学方面的特征一致，两种成分合用时药代动力学特征没有明显的改变，且毒性没有增加。
替卡西林与克拉维酸的复方制剂已应用于临床，其对大部分耐替卡西林的金葡萄、嗜血流感杆菌、埃希氏大肠杆菌、肺炎球菌，奇异变形杆菌和脆弱杆菌都有活性。多年临床研究表明，替卡西林与克拉维酸的复方制剂对败血症、菌血症、腹膜炎、腹内脓毒症、特殊人群(继发于免疫系统抑制或受损)的感染、术后感染、骨及关节感染、皮肤及软组织感染、呼吸道感染，严重或复杂的泌尿道感染(如肾盂肾炎)、耳鼻喉感染等多种临床症状均具有良好的治疗效果。
公开号为CN102058583A的中国专利公开了一种替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉及其制剂和制备方法，该专利通过配制替卡西林钠水溶液，再加入克拉维酸钾，然后经过过滤、冻干、分装等步骤生产成品。然而，冻干法生产的粉针剂由于成品中的水分含量较高，水分的存在又能加速主药成分的降解，致使杂质的含量较高，给临床治疗带来安全风险。公开号为CN103142591A的中国专利公开了一种注射用替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。该药物组合物包括替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球，替卡西林钠克拉维酸钾与甲硝唑脂质微球的重量比为100∶1-100∶5，其中甲硝唑脂质微球的重量以甲硝唑计。该专利将替卡西林钠克拉维酸钾组合物制备成注射用粉针剂，其水溶液的pH值为7.0-9.0。然而，由于药物之间混合时的比例相差较大，致使该专利在混合时出现不均匀的技术问题，给临床治疗带来安全隐患。公开号为CN103030649A的中国专利公开了一种替卡西林钠化合物及其与克拉维酸钾化合物的组合物所述组合物含有以下重量份的组分：替卡西林钠30-90份、克拉维酸钾2-6份、乙二胺四乙酸二钠0.5-2份、亚硫酸钠1-6份、甘氨酸3-7份。该发明所述替卡西林钠化合物与克拉维酸钾化合物的组合物中含有的乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠和甘氨酸，三者之间产生协同作用，用以提高替卡西林钠与克拉维酸钾复合而成的组合物的稳定性。然而，其仍无法解决药物混合不均带来的临床风险，并且较高含量的杂质会对产品的性能与安全性带来一定的不利影响。综上，现有技术中的替卡西林钠克拉维酸钾仍存在着溶解性差、颜色较深、主药混合不均匀、有关物质偏高、聚合物较大及不良反应发生率高等诸多问题，致使药物品质较低。
骨髓炎是指化脓性细菌感染骨髓、骨皮质和骨膜而引起的炎症性疾病，有因血源性引起，也有因外伤或手术感染引起，还有因疖痈或其他病灶的化脓菌毒进入血液而达骨组织致病。其中，创伤性骨髓炎多为金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等革兰氏阳性、革兰氏阴性菌感染，这些耐药细菌可以在细胞表面产生多糖蛋白复合物，形成生物膜包裹细菌，保护细菌。近年来，随着现代医学的发展和广谱抗生素的普遍应用、以及外科治疗水平的提高，骨髓炎的治疗手段有了新的进展，但目前由于细菌菌种不断变异，机体的耐药性逐渐增高，骨髓炎治愈率低和复发率高的问题，仍然没有得到解决。要杀灭保护在生物蛋白膜内的细菌，到达骨髓炎病灶的抗生素必须对上述致病细菌敏感，而且病灶局部抗生素浓度必须高于致病菌最低抑菌浓度许多倍大，多数抗菌化疗药物全身用药(静脉或口服)，在骨中不能达到有效治疗浓度，在局部难以达到有效抑杀菌浓度。与此同时，骨髓炎病灶清除后，会残留空腔，需要植骨材料填充骨腔。
为了弥补全身用药的不足，以及同时达到植骨的作用。各国学者对载抗生素人工骨进行了多年研究。1970年Buchholz和Engelbrecht首先报道了应用载药庆大霉素的骨水泥(PMMA)治疗全髋成形术后感染并且效果显著，1974年Klemm第一个报道了应用庆大霉素药株来治疗慢性骨髓炎并取得了一定疗效，但发现药物在体内存在爆发式释放效应，药效周期短且易引起全身系列副作用。目前临床应用较多的载抗生素人工骨是医用型硫酸钙，它由全Wright骨科生物材料生产公司研制，其基础晶体是α-半水硫酸钙，水溶性抗生素能够和它结合成固体植入物，而不影响抗菌效果。临床上多将万古霉素或庆大霉素与α-半水硫酸钙混合，制成载万古霉素/载庆大霉素硫酸钙人工骨，广泛应用于治疗骨髓炎患者。
然而载万古霉素的硫酸钙人工骨只针对金黄色葡萄球等革兰氏阳性菌感染的骨髓炎具有较有的治疗效，载庆大霉素的人工骨也只对普通的非耐药革兰氏阴性菌感染骨髓炎有效。对于耐药型革兰氏阴性菌感染的骨髓炎，上述两种载抗生素人工骨并不敏感，因而现有技术中的载万古霉素和庆大霉素硫酸钙人工骨已经远远满足不了临床上治疗耐药型革兰氏阴性菌感染骨髓炎的需要。
因此，为了更有效治疗创伤性骨髓炎，本领域技术人员亟待研发一种针对耐药型革兰氏阴性菌具有优异抗菌抑菌性能的载抗生素生物活性植骨材料，从而真正达到骨缺损修复和药物治疗的双重目的、实现承载药物的持续、稳定和高效缓释的效果。
发明内容
为克服现有技术中存在的缺陷和不足，本发明公开了一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物及其制备方法和负载该药物组合物的生物活性植骨材料。
本发明通过以下技术方案实现：
一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1将质量比为15∶1的替卡西林钠和克拉维酸钾分别加入反应釜中，所述替卡西林钠的重量份是以游离的替卡西林重量份计算的，所述克拉维酸钾的重量份是以游离的克拉维酸重量份计算的，向所述反应釜中加入异丙醇，搅拌并加热，控制温度为45-50℃，直到固态的所述替卡西林钠和克拉维酸钾完全溶解；
S2向所述反应釜中加入中性氧化铝，搅拌30分钟后过滤，获得滤液I，其中，将所述滤液I的温度控制在45-50℃范围内；
S3向所述滤液I中加入活性炭，继续搅拌30分钟后除炭，并进行无菌过滤，获得滤液II；
S4将所述滤液II缓慢降温至0-5℃析晶，过滤，获得滤饼，将所述滤饼进行真空干燥。
进一步的，步骤S1中所述异丙醇的添加量为160重量份。
进一步的，步骤S2中所述中性氧化铝的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。
进一步的，步骤S3中所述活性炭的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。
进一步的，步骤S4中所述真空干燥的时间为6-8小时，干燥温度为40-45℃，真空度为-0.08Mpa。
一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，采用上述制备方法进行制备。
一种生物活性植骨材料，其特征在于，所述生物活性植骨材料负载有上述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物。
进一步的，所述生物活性植骨材料包括生物活性羟基磷灰石，并采用如下方法进行制备：
(A-1)将质量比为4∶12∶100的磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；
(A-2)加碱调节溶液pH值至10，加热搅拌后进行陈化，过滤、洗涤、烘干，获得生物活性羟基磷灰石；
(A-3)将质量比为(0.2-0.5)∶10∶100的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5-1％的聚乙烯醇P6000进行分散后静置，过滤、洗涤、烘干。
进一步的，所述生物活性植骨材料包括生物活性玻璃，并采用如下方法进行制备：
(B-1)将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，加酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量10％-12％的磷酸三乙酯和质量为正硅酸甲酯质量2％-4％的异辛酸锆，搅拌获得硅磷酸盐溶胶；
(B-2)将质量比为(5-10)∶100的硝酸钙和去离子水混合，混合均匀获得钙盐溶液；
(B-3)按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝8∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥；
(B-4)将质量比为(0.2-0.5)∶10∶100的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5-1％的聚乙烯醇P6000进行分散后静置，过滤、洗涤、烘干。
本发明与现有技术相比，其优点在于：
首先，本发明获得的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物对革兰氏阳性菌具有优异的杀菌和抑菌效果；
其次，本发明获得的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物具有溶解性好、颜色浅、纯度高、有关物质含量低、稳定性好、可长期贮存、聚合物含量少、有效成分降解少，以及不良反应发生率低等优势，有效提高了替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物在临床使用上的安全性与有效性；
最后，本发明通过将替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物负载于生物活性植骨材料上，获得了载抗生素生物活性植骨材料，其解决了现有技术中的载抗生素生物活性植骨材料针对耐药型革兰氏阴性菌的抗菌抑菌性能不佳的技术问题。
具体实施方式
本发明提供了一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1将质量比为15∶1的替卡西林钠和克拉维酸钾分别加入反应釜中，其中，所述替卡西林钠的重量份是以游离的替卡西林重量份计算的，所述克拉维酸钾的重量份是以游离的克拉维酸重量份计算的，向所述反应釜中加入异丙醇，搅拌并加热，控制温度为45-50℃，直到固态的所述替卡西林钠和克拉维酸钾完全溶解；
S2向所述反应釜中加入中性氧化铝，搅拌30分钟后过滤，获得滤液I，其中，将所述滤液I的温度控制在45-50℃范围内；
S3向所述滤液I中加入活性炭，继续搅拌30分钟后除炭，并进行无菌过滤，获得滤液I工；
S4将所述滤液II缓慢降温至0-5℃析晶，过滤，获得滤饼，将所述滤饼进行真空干燥，获得成品。
本发明通过将固态的所述替卡西林钠和克拉维酸钾完全溶解后再析晶的工艺，可有效去除原料中的杂质，提高主药纯度，从而提高产品性能。此外，溶解后再析晶的工艺可保证所述替卡西林钠和克拉维酸钾均匀混合，避免了传统制备方法中药物混合不均匀带来的安全隐患。此外，由于本发明采用析晶工艺获得了水分含量较低的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，因此所述药物组合物的稳定性较高，可安全长期贮存，有效成分降解少，并且其不良反应发生率较低。
优选的，步骤S1中所述异丙醇的添加量为160重量份。优选的，步骤S2中所述中性氧化铝的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。优选的，步骤S3中所述活性炭的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。优选的，步骤S4中所述真空干燥的时间为6-8小时，干燥温度为40-45℃，真空度为-0.08Mpa。
本发明还提供了一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物采用上述方法制备。
本发明还提供了一种生物活性植骨材料，所述生物活性植骨材料负载有上述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物。
所述生物活性植骨材料由于负载了所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，可有效治疗创伤性骨髓炎。可将负载了所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的生物活性植骨材料制备成可注射型的粉针剂。
可采用如下方法将替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物负载于生物活性植骨材料上：将质量比为(0.2-0.5)∶10∶100的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性植骨材料和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5-1％的聚乙烯醇P6000进行分散后静置，过滤、洗涤、烘干。
所述生物活性植骨材料可以为生物活性羟基磷灰石和生物活性玻璃中的任意一种。所述生物活性羟基磷灰石和生物活性玻璃的成分与人体骨骼中的主要无机成分相近，因而具有良好的生物相容性和生物活性。相比于硫酸钙植骨材料，具有更优的安全性。
具体的，可采用如下方法将替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物负载于生物活性羟基磷灰石上，获得替卡西林钠克拉维酸钾生物活性羟基磷灰石植骨材料：
(A-1)将磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；
(A-2)加碱调节溶液pH值，加热搅拌后进行陈化，过滤、洗涤、烘干，获得生物活性羟基磷灰石；
(A-3)将本发明的替卡西林钠克拉维酸钾和生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加聚乙烯醇P6000分散后静置，过滤、洗涤、烘干，从而获得载替卡西林钠克拉维酸钾的生物活性羟基磷灰石植骨材料。
具体的，可采用如下方法将替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物负载于生物活性玻璃上，获得替卡西林钠克拉维酸钾生物活性玻璃植骨材料：
(B-1)将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，加酸调节PH值，依次滴加磷酸三乙酯和异辛酸锆，搅拌后获得硅磷酸盐溶胶；
(B-2)将硝酸钙和去离子水混合，混合均匀获得钙盐溶液；
(B-3)向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，加碱调节PH值，静置后分离沉淀，过滤、洗涤、干燥，获得生物活性玻璃；
(B-4)将替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃粉和去离子水混合，添加聚乙烯醇P6000分散后静置，过滤、洗涤、烘干，从而获得载替卡西林钠克拉维酸钾的生物活性玻璃粉植骨材料。
优选的，所述生物活性羟基磷灰石为锶银掺杂生物活性羟基磷灰石，所述生物活性玻璃为锶银掺杂生物活性玻璃。锶的掺杂赋予生物活性植骨材料良好的骨诱导性，银的掺杂赋予生物活性植骨材料良好的抗菌抑菌性能。因此，采用锶银掺杂的生物活性羟基磷灰石和/或锶银掺杂的生物活性玻璃粉可进一步提高产品的安全性能、抗菌性能和生物活性。
具体的，可采用如下方法获得锶银掺杂的替卡西林钠克拉维酸钾生物活性羟基磷灰石植骨材料：在配制步骤(A-1)所述的钙磷溶液时，向所述钙磷溶液中添加硝酸锶和硝酸银。
具体的，可采用如下方法获得锶银掺杂的替卡西林钠克拉维酸钾生物活性玻璃植骨材料：在配制步骤(B-2)所述的钙盐溶液时，向所述钙盐溶液中添加硝酸锶和硝酸银。
优选的，所述生物活性羟基磷灰石和生物活性玻璃具有中空壳体结构。中空壳体结构可使得生物活性植骨材料能够负载更多的替卡西林钠克拉维酸钾，从而提高负载替卡西林钠克拉维酸钾的生物活性植骨材料的抗菌抑菌性能。
具体的，可采用如下方法获得具有中空壳体结构的载替卡西林钠克拉维酸钾的生物活性羟基磷灰石植骨材料：在配制步骤(A-1)所述的钙磷溶液时，向所述钙磷溶液中添加聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物作为模板剂，并在步骤(A-2)和步骤(A-3)之间，执行以下步骤，即：将生物活性羟基磷灰石进行煅烧。
具体的，可采用如下方法获得具有中空壳体结构的载替卡西林钠克拉维酸钾的生物活性玻璃粉植骨材料：在配制步骤(B-2)所述的钙盐溶液时，向所述钙盐溶液中添加聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物作为模板剂，并在步骤(B-3)和步骤(B-4)之间，执行以下步骤，即：将生物活性玻璃粉进行煅烧。
优选的，所述生物活性羟基磷灰石为蛋白质改性生物活性羟基磷灰石，所述生物活性玻璃粉为蛋白质改性生物活性玻璃粉。通过采用蛋白质进行改性，可进一步提高生物活性植骨材料与骨细胞的相容性。
具体的，可采用如下方法获得蛋白质改性生物活性羟基磷灰石：在执行步骤(A-3)之前，执行以下步骤，即：将生物活性羟基磷灰石和骨胶原蛋白混合，添加戊二醛搅拌均匀后静置。
具体的，可采用如下方法获得蛋白质改性生物活性玻璃：在执行步骤(B-4)之前，执行以下步骤，即：将生物活性玻璃和骨胶原蛋白混合，添加戊二醛搅拌均匀后静置。
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下，基于本发明所获得的所有其他实施例，均属于本发明保护的范围。
一、替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备
实施例1
处方：
替卡西林钠15kg(以游离的替卡西林计)；
克拉维酸钾1kg(以游离的克拉维酸计)。
制备方法：
将处方量的替卡西林钠、克拉维酸钾分别加入反应釜中，向所述反应釜中加入异丙醇160Kg，开启搅拌和加热装置，控制温度为45℃，待固体完全溶解后加入中性氧化铝160g，搅拌30分钟，过滤，滤液的温度控制在45℃范围内，加入活性炭160g，继续搅拌30分钟，药液经钛棒过滤器除炭，再经过微孔滤膜无菌过滤，滤液缓慢降温至0-5℃范围内析晶，过滤，滤饼真空干燥6小时，干燥温度为40℃，真空度维持在约-0.08Mpa左右，获得成品。
实施例2
处方：
替卡西林钠15kg(以游离的替卡西林计)；
克拉维酸钾1kg(以游离的克拉维酸计)。
制备方法：
将处方量的替卡西林钠、克拉维酸钾分别加入反应釜中，向所述反应釜中加入异丙醇160Kg，开启搅拌和加热装置，控制温度为48℃，待固体完全溶解后加入中性氧化铝240g，搅拌30分钟，过滤，滤液的温度控制在48℃范围内，加入活性炭240g，继续搅拌30分钟，药液经钛棒过滤器除炭，再经过微孔滤膜无菌过滤，滤液缓慢降温至0-5℃范围内析晶，过滤，滤饼真空干燥7小时，干燥温度为42℃，真空度维持在约-0.08Mpa左右，获得成品。
实施例3
处方：
替卡西林钠15kg(以游离的替卡西林计)；
克拉维酸钾1kg(以游离的克拉维酸计)。
制备方法：
将处方量的替卡西林钠、克拉维酸钾分别加入反应釜中，向所述反应釜中加入异丙醇160Kg，开启搅拌和加热装置，控制温度为50℃，待固体完全溶解后加入中性氧化铝320g，搅拌30分钟，过滤，滤液的温度控制在50℃范围内，加入活性炭320g，继续搅拌30分钟，药液经钛棒过滤器除炭，再经过微孔滤膜无菌过滤，滤液缓慢降温至0-5℃范围内析晶，过滤，滤饼真空干燥8小时，干燥温度为45℃，真空度维持在约-0.08Mpa左右，获得成品。
对比例1
参照公开号为CN103142591A的专利文献中实施例1的制备方法，制备替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针剂，以1000支计。
称取替卡西林钠克拉维酸钾1600g；甲硝唑脂质微球(以甲硝唑计)48g。将处方量的替卡西林钠克拉维酸钾、甲硝唑脂质微球(以甲硝唑计)按比例分别投入V型高效不对称混合机内，混合1.5小时后，通过放料口放入灭菌后的铝桶内；将铝桶轧盖、帖签、包装；将替卡西林钠克拉维酸钾和甲硝唑脂质微球混合原料加入分装机内，根据批生产指令调整装量，分装入西林瓶，扣上丁基胶塞，经轧盖、灯检、包装即得供注射用的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物粉针剂。
对比例2
参照公开号为CN102058583A的专利文献中实施例1的制备方法，制备替卡西林钠克拉维酸钾组合物粉针剂。
称取含量为20％(替卡西林含量)的替卡西林钠水溶液100Kg，向反应罐中加入活性炭5Kg，及含量为78％(克拉维酸钾含量，水分：0.9％)的克拉维酸钾1.78Kg，搅拌25min后，冲洗压料系统，扫线，除菌过滤，开启冻干机。迅速降温至-45℃使之固化，于10毫巴真空度下，6小时内升温至10℃，维持此温度冻干3小时，再于5小时升温至30℃，并维持此温度继续真空干燥8小时，得替卡西林钠克拉维酸钾冻干粉，测含量：替卡西林82.0％，卡拉维酸5.7％。
二、替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的性能测试
溶解性检测
检测方法：取每例样品各5支，分别加相同数量的冷注射用水溶解，轻微振摇并记录溶解完全所用的时间。结果见表1。
表1替卡西林钠克拉维酸钾溶解性对比表
样品 1 2 3 4 5 平均
实施例1 30秒 32秒 29秒 31秒 32秒 31秒
实施例2 31秒 31秒 33秒 28秒 29秒 30秒
实施例3 30秒 31秒 28秒 32秒 27秒 29秒
对比例1 50秒 52秒 53秒 51秒 54秒 52秒
对比例2 50秒 52秒 59秒 61秒 57秒 56秒
从表1中的结果可以看出，本发明所述药物组合物能在较短的时间内溶解完全，而对比例的产品溶解时间较长。
溶液颜色检测
检测方法：每组取样5瓶，每瓶加水溶解并稀释制成每1ml中含替卡西林0.15g的溶液，如显色，与黄色标准比色液(《中国药典》2015年版通则0901第一法)比较。结果见表2。
表2替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物溶液颜色对比表
样品 1 2 3 4 5 平均
实施例1 YG1 YG1 YG1 YG1 YG1 YG1号
实施例2 YG1 YG1 YG1 YG1 YG1 YG1号
实施例3 YG1 YG1 YG1 YGl YG1 YG1号
对比例1 ＜YG3 ＜YG3 ＜YG3 ＜YG3 ＜YG3 ＜YG3号
对比例2 ＜YG2 ＜YG2 ＜YG2 ＜YG2 ＜YG2 ＜YG2号
从表2中的结果可以看出，本发明所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物溶液颜色黄绿色1号，而其他对比例产品的溶液颜色大于黄绿色1号。
水分检测
检测方法：每组取样1瓶，照水分测定法(《中国药典》2015年版四部通则0832第一法)测定，结果见表3。
表3替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物水分测定对比表
样品 1 2 3 平均
实施例1 0.5％ 0.6％ 0.5％ 0.5％
实施例2 0.4％ 0.6％ 0.3％ 0.4％
实施例3 0.5％ 0.5％ 0.3％ 0.4％
对比例1 2.1％ 2.6％ 2.9％ 2.5％
对比例2 1.6％ 1.3％ 1.8％ 1.6％
从表3中的结果可以看出，本发明所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物水分含量较低，而其他对比例产品的水分含量较高。
有关物质检测
检测方法：有关物质临用新制。取本品适量，精密称定，加流动相A制成每1ml中约含替卡西林(按C15H16N206S2计)900μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液1ml，置50ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；取替卡西林对照品约11mg，加0.1mol/L的氢氧化钠溶液10ml，放置约15min，用0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至7.0后，加流动相A稀释至100ml，作为替卡西林钠杂质D溶液(含替卡西林杂质D及杂质D差向异构体)；另取克拉维酸对照品、替卡西林杂质A、替卡西林杂质B对照品及替卡西林杂质C对照品各约6mg，置于10ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀，作为混合对照品溶液；取替卡西林对照品约9mg，置10ml量瓶中，加1ml混合对照品溶液及5ml替卡西林杂质D溶液，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用COSMOSIL C18-AR-II，4.6×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸铵1.3g，加水1000ml使溶解，用稀磷酸调节pH值至7.2±0.2)为流动相A，以磷酸盐缓冲液-甲醇(50∶50)为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按表4进行梯度洗脱；检测波长为220nm。取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，替卡西林杂质C、替卡西林杂质D、克拉维酸、替卡西林杂质D差向异构体、替卡西林杂质B、替卡西林、替卡西林差向异构体及替卡西林杂质A依次出峰，各峰之间分离度均应符合规定。精密量取供试品溶液、对照溶液各20μ1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。从表5中的结果可以看出，本发明所述替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物有关物质含量较低，而其他对比例产品的有关物质含量较高。
表4替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物与流动相含量
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
45 25 75
55 25 75
56 100 0
63 100 0
表5替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物有关物质测定对比表
样品 检测结果
实施例1 杂质A：0.12％，总杂质：1.15％
实施例2 杂质A：0.10％，总杂质：1.20％
实施例3 杂质A：0.13％，总杂质：1.17％
对比例1 杂质A：0.40％，总杂质：2.30％
对比例2 杂质A：0.37％，总杂质：1.74％
稳定性评估
含量的测定方法：
照高效相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶(InertSustain 5μm，4.6×150mm，或效能相当的色谱柱)为填充剂；以磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钠3.9g，四丁基溴化铵0.80g，加水750ml，用磷酸调节pH值3.0后，加水至1000ml)-乙腈(80∶20)，混匀后加冰醋酸2ml为流动相；检测波长为230nm。柱温25℃。理论板数按替卡西林峰计算应不低于1000。
测定法取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加水制成每1ml中约含替卡西林900μg的溶液，作为供试品溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替卡西林(按C15H16N206S2计)和克拉维酸对照品各适量，精密称定，加水定量制成每1ml中约含替卡西林900μg和克拉维酸(按C8H9NO5计)60μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中C15H16N206S2和C8H9NO5的含量。
比较实施例1-3的注射用替卡西林钠克拉维酸钾组合物以及对比例1-2置于温度40±2℃的密闭容器中进行加速实验(6个月)以及置于温度25±2℃的密闭容器中进行长期实验(24个月)，以考察其稳定性，具体结果如表6和表7所示。
从上述加速6个月(40±2℃)和长期24个月(25±2℃)的结果来看，本发明提供的方法制备的替卡西林钠克拉维酸钾溶解后颜色浅，水分含量低，杂质含量小，且具有非常稳定的性质，避免了放样不稳定、制备过程中杂质多，以及长期存放出现降解杂质等导致的其它如安全性和有效性等问题。
表6加速试验
表7长期实验
三、载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的制备
实施例4
将质量比为4∶12∶100的磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；采用氨水调节pH值至10，在60℃条件下反应搅拌4小时，搅拌结束后在20℃条件下陈化8小时，过滤、洗涤、干燥获得生物活性羟基磷灰石；
将质量比为0.2∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例4的样品。
实施例5
将质量比为0.2∶0.2∶4∶12∶100的硝酸锶、硝酸银、磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；采用氨水调节pH值至10，在70℃条件下反应搅拌5小时，搅拌结束后在25℃条件下陈化9小时，过滤、洗涤、干燥获得生物活性羟基磷灰石；
将质量比为0.2∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例5的样品。
实施例6
将质量比为0.2∶0.2∶4∶12∶100的硝酸锶、硝酸银、磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；向钙磷溶液中添加质量为去离子水质量10％的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物；采用氨水调节pH值至10，在80℃条件下反应搅拌6小时，搅拌结束后在30℃条件下陈化10小时，过滤、洗涤、干燥获得生物活性羟基磷灰石；
将生物活性羟基磷灰石在600℃下煅烧4小时，冷却至室温后研磨粉碎，获得具有空心结构的生物活性羟基磷灰石。
将质量比为0.2∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例6的样品。
实施例7
将质量比为0.2∶0.2∶4∶12∶100的硝酸锶、硝酸银、磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；向钙磷溶液中添加质量为去离子水质量15％的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物；采用氨水调节pH值至10，在80℃条件下反应搅拌6小时，搅拌结束后在30℃条件下陈化10小时，过滤、洗涤、干燥获得生物活性羟基磷灰石；
将生物活性羟基磷灰石在650℃下煅烧6小时，冷却至室温后研磨粉碎，获得具有空心结构的生物活性羟基磷灰石。
将质量比为1∶10的生物活性羟基磷灰石和骨胶原蛋白混合，添加质量为骨胶原蛋白质量0.04％的戊二醛，搅拌均匀，静置24小时，过滤、洗涤、干燥获得蛋白质改性的生物活性羟基磷灰石
将质量比为0.2∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量1％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例7的样品。
实施例8
将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，用盐酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量10％和2％的磷酸三乙酯和异辛酸锆，搅拌2小时获得硅磷酸盐溶胶；将质量比为10∶100的硝酸钙和去离子水混合均匀获得钙盐溶液；
按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝8∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置4小时后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥，获得生物活性玻璃；
将质量比为0.5∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃粉和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例8的样品。
实施例9
将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，用盐酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量10％和2％的磷酸三乙酯和异辛酸锆，搅拌2小时获得硅磷酸盐溶胶；将质量比为10∶100的硝酸钙和去离子水混合均匀获得钙盐溶液；
向所述钙盐溶液中添加质量为硝酸钙质量0.03％的硝酸锶，和质量为硝酸钙总量0.03％的硝酸银，再次混合均匀；
按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝6∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置3小时后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥，获得生物活性玻璃；
将质量比为0.5∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃粉和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例9的样品。
实施例10
将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，用盐酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量12％和4％的磷酸三乙酯和异辛酸锆，搅拌1小时获得硅磷酸盐溶胶；将质量比为5∶100的硝酸钙和去离子水混合均匀获得钙盐溶液；
向所述钙盐溶液中添加质量为硝酸钙质量0.06％的硝酸锶，和质量为硝酸钙总量0.06％的硝酸银，并向所述钙盐溶液中添加质量为去离子水质量10％的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，再次混合均匀；
按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝4∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置4小时后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥，获得生物活性玻璃；
将生物活性玻璃在600℃下煅烧4h，冷却至室温后研磨粉碎，获得具有空心结构的生物活性玻璃粉；
将质量比为0.5∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃粉和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例10的样品。
实施例11
将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，用盐酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量12％和4％的磷酸三乙酯和异辛酸锆，搅拌1小时获得硅磷酸盐溶胶；将质量比为5∶100的硝酸钙和去离子水混合均匀获得钙盐溶液；
向所述钙盐溶液中添加质量为硝酸钙质量0.06％的硝酸锶，和质量为硝酸钙总量0.06％的硝酸银，并向所述钙盐溶液中添加质量为去离子水质量10％的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，再次混合均匀；
按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝4∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置4小时后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥，获得生物活性玻璃；
将生物活性玻璃在600℃下煅烧4h，冷却至室温后研磨粉碎，获得具有空心结构的生物活性玻璃粉；
将质量比为1∶10的生物活性玻璃粉和骨胶原蛋白混合，添加质量为骨胶原蛋白质量0.02％的戊二醛，搅拌均匀，静置24小时，过滤、洗涤、干燥获得蛋白质改性的生物活性玻璃粉；
将质量比为0.5∶10∶100的本发明实施例3制备的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃粉和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5％的聚乙烯醇P6000进行分散后混合均匀，在20℃条件下静置24h，过滤、洗涤、烘干，从而获得实施例11的样品。
四、载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的性能测试
抑菌性能测试
将实施例4-11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料放置在耐药型革兰氏阴性菌大肠杆菌的培养基中，表8为载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料周围形成抑菌圈的直径。通过表8可以看出，实施例5、6、7制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的抑菌性能明显优于实施例4制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料，而实施例9、10、11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的抑菌性能明显优于实施例8制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料。产生上述结果的原因在于，银元素的掺杂进一步提高了载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的抗菌抑菌性能。
表8实施例4-11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的抑菌性能
孔隙率、孔隙连通率和平均孔径测试
采用断层扫描分析仪，对实施例4-11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的孔隙率、孔隙连通率和平均孔径进行测试，测试结果详见表9。通过表9可知，实施例6、7、10、11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料形成了中空的壳体结构，所述壳体结构具有较高的孔隙率和孔隙连通率，并具有较低的平均孔径。因此，通过在原料中加入聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物作为模板剂，使得生物活性植骨材料附着于模板剂表面，并通过高温煅烧工艺将模板剂除去，可获得多孔的中空壳体结构的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料，该结构有助于加大替卡西林钠克拉维酸钾的药物负载量，从而增强杀菌抑菌效果。
表9实施例4-11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的孔隙率、孔隙连通率和平均孔径
生物相容性测试
采用白鼠骨髓间充质干细胞实施生物相容性测试，将长有细胞的实施例4-11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料放置于96孔板中，用PBS漂洗两次，用4％多聚甲醛固定后4℃下过夜。用0.1％的Triton X-100通透处理15min，通透结束后用PBS漂洗两次。将漂洗后的支架置于F-actin/FITC中避光处理1min。处理完毕后取出植骨材料，PBS漂洗两次，然后放置于激光共聚焦显微镜下观察。观测结果显示，粘附在实施例7和实施例11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料上的细胞明显较多，该测试结果表明，通过蛋白质改性，更加有利于细胞的增殖，从而提高了实施例7和实施例11制备的载替卡西林钠克拉维酸钾生物活性植骨材料的生物相容性。

Claims (9)

1.一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
S1将质量比为15∶1的替卡西林钠和克拉维酸钾分别加入反应釜中，所述替卡西林钠的重量份是以游离的替卡西林重量份计算的，所述克拉维酸钾的重量份是以游离的克拉维酸重量份计算的，向所述反应釜中加入异丙醇，搅拌并加热，控制温度为45-50℃，直到固态的所述替卡西林钠和克拉维酸钾完全溶解；
S2向所述反应釜中加入中性氧化铝，搅拌30分钟后过滤，获得滤液I，其中，将所述滤液I的温度控制在45-50℃范围内；
S3向所述滤液I中加入活性炭，继续搅拌30分钟后除炭，并进行无菌过滤，获得滤液II；
S4将所述滤液II缓慢降温至0-5℃析晶，过滤，获得滤饼，将所述滤饼进行真空干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述异丙醇的添加量为160重量份。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述中性氧化铝的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述活性炭的添加量为所述替卡西林钠和克拉维酸钾总重量的1-2％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4中所述真空干燥的时间为6-8小时，干燥温度为40-45℃，真空度为-0.08Mpa。
6.一种替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物，其特征在于，采用如权利要求1-5中任意一项所述的制备方法进行制备。
7.一种生物活性植骨材料，其特征在于，所述生物活性植骨材料负载有如权利要求6所述的替卡西林钠克拉维酸钾药物组合物。
8.根据权利要求7所述的生物活性植骨材料，其特征在于，所述生物活性植骨材料包括生物活性羟基磷灰石，并采用如下方法进行制备：
(A-1)将质量比为4∶12∶100的磷酸氢二铵、四水硝酸钙和去离子水混合，获得钙磷溶液；
(A-2)加碱调节溶液pH值至10，加热搅拌后进行陈化，过滤、洗涤、烘干，获得生物活性羟基磷灰石；
(A-3)将质量比为(0.2-0.5)∶10∶100的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性羟基磷灰石和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5-1％的聚乙烯醇P6000进行分散后静置，过滤、洗涤、烘干。
9.根据权利要求7所述的生物活性植骨材料，其特征在于，所述生物活性植骨材料包括生物活性玻璃，并采用如下方法进行制备：
(B-1)将正硅酸甲酯在丙三醇中溶解，加酸调节PH值至2，依次滴加质量为正硅酸甲酯质量10％-12％的磷酸三乙酯和质量为正硅酸甲酯质量2％-4％的异辛酸锆，搅拌获得硅磷酸盐溶胶；
(B-2)将质量比为(5-10)∶100的硝酸钙和去离子水混合，混合均匀获得钙盐溶液；
(B-3)按磷酸三乙酯∶硝酸钙＝8∶10的摩尔比，向硅磷酸盐溶胶中滴加钙盐溶液，混合均匀并添加氨水调节PH值至12，静置后离心分离沉淀，过滤、洗涤、干燥；
(B-4)将质量比为(0.2-0.5)∶10∶100的替卡西林钠克拉维酸钾、生物活性玻璃和去离子水混合，添加质量为去离子水质量0.5-1％的聚乙烯醇P6000进行分散后静置，过滤、洗涤、烘干。
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