CN110237032A - 一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种萘夫西林钠注射剂，包括如下重量份的组分：萘夫西林钠1000g‑1200g；乙二胺四乙酸二钠60g‑100g；柠檬酸钠155‑200g；氯化钠30‑75g；无菌注射用水40000ml。本发明还公开该萘夫西林钠注射剂的制备方法。本发明的萘夫西林钠注射剂，其有意效果是稳定性好，成本低。

Description

一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体地说，是关于一种萘夫西林钠注射剂及其制备方法。
背景技术
萘夫西林(Nafcillin)，一般指萘夫西林钠，别名：乙氧萘青霉素、新青霉素III。为6-氨基青霉素烷酸化学半合成的一个可口服又可注射的青霉素。白色或微黄白色粉末，微臭，易溶于水、氯仿、乙醇。有引湿性。对酸和青霉素酶稳定。临床上主要用于青霉素类耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素类敏感的细菌感染。
萘夫西林的化学名称为：(2S，5R，6R)-3，3-＝甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基) -7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐-水合物。
萘夫西林的分子式为：C21H23N2NaO6S
萘夫西林的化学结构式为：
萘夫西林钠盐为白色或微黄色的结晶性粉末，无臭，味微苦，有引湿性，露置空气中色渐变深。易溶于水或丙酮中，对酸稳定，萘夫西林钠在水溶液中不稳定。
上市的萘夫西林钠注射剂通过使用盐酸和氢氧化钠调节pH而产生的钠离子，或是溶液中存在的其他金属离子对萘夫西林具有促析出的作用，主要是由于“萘夫西林”结构式中有羰基和羧基容易与金属离子发生络合，加速了萘夫西林的分解，从而引发产品变色，澄清度不合格，有颗粒产生，生成沉淀等一系列药物稳定性问题。中国专利文献CN102198105B中提供了一种萘夫西林钠注射剂，其使用辅料乙二胺四乙酸二钠、甘露醇和注射用水。但由于乙二胺四乙酸二钠作为络合剂，容易络合血液中的钙离子，因此国家食品药品监督管理总局药品审评中心建议慎用乙二胺四乙酸二钠。另外，其注射剂中的甘露醇含量较大。当甘露醇的含量过大时，最为常见的现象为水和电解质紊乱，通常会出现如下症状：不适当的过度利尿导致血容量减少，加重少尿；量细胞内液转移至细胞外可致组织脱水，并可引起中枢神经系统症状。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种萘夫西林钠注射剂，以解决现有的一种萘夫西林钠注射剂稳定性不高、乙二胺四乙酸二钠含量高成本高的问题。本发明的第二个目的是提供一种萘夫西林钠注射剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
作为本发明的第一个方面，一种萘夫西林钠注射剂，包括如下重量份的组分：
根据本发明，所述萘夫西林钠注射剂，由如下重量份的组分组成：
作为本发明的第二个方面，一种萘夫西林钠注射剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
步骤一：量取40000ml无菌注射用水，将称好的70g乙二胺四乙酸二钠入到部分无菌注射用水中至完全溶解，加入1000g萘夫西林钠，搅拌至溶解，再加入剩余的无菌注射用水，制得萘夫西林钠溶液；
步骤二：将155g柠檬酸钠加入步骤一的萘夫西林钠溶液中，调节pH至8-9，然后再加入50g氯化钠；加入10g活性炭搅拌吸附30min。脱碳过滤后，再用0.22μm的滤膜过滤，得到萘夫西林钠溶液。
步骤三：将步骤二所得的溶液分装至西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，制得萘夫西林钠冻干制剂。
本发明的萘夫西林钠注射剂，其有意效果是，采用柠檬酸钠代替甘露醇，可以避免金属离子对萘夫西林敏感基团的干扰；同时，乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸钠的最佳配比约为3:7。采用柠檬酸钠，在不影响萘夫西林钠注射剂的同时，可以大大减少乙二胺四乙酸二钠的用量，降低成本。且柠檬酸为食用酸类，可增强体内正常代谢，适当的剂量对人体无害。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1-5
实施例1-5的萘夫西林钠注射剂见表1。
表1萘夫西林钠注射剂
成分 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5
萘夫西林钠(g) 1000 1100 1200 1000 1000
乙二胺四乙酸二钠(g) 70 60 100 70 70
柠檬酸钠(g) 155 180 200 155 80
氯化钠(g) 50 30 75 / 50
无菌注射用水(ml) 4000 4000 4000 4000 4000
实施例1-5的萘夫西林钠注射剂的制备方法的步骤如下：
步骤一：量取40000ml无菌注射用水，将称好的乙二胺四乙酸二钠入到无菌注射用水中至完全溶解，再加入称好的萘夫西林钠，搅拌至溶解，再加入剩余的无菌注射用水，制得萘夫西林钠溶液；
步骤二：将称好的柠檬酸钠加入步骤一的萘夫西林钠溶液中，调节pH至8-9，然后再加入称好的氯化钠；加入10g活性炭搅拌吸附30min。脱碳过滤后，再用0.22μm 的滤膜过滤。
步骤三：将步骤二所得的溶液分装至西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，制得萘夫西林钠冻干制剂。
其中，步骤三的冷冻干燥采用常规操作。即冷冻干燥分为预冻、升华和二次升华三个阶段，其中预冻阶段要重复两次完成：快速冷冻至温度-45℃，升温至-40℃，维持2-5小时，如此重复两次；升华温度-30—-25℃，干燥时间15-20小时；二次升华温度25℃，干燥时间5-10小时。
按国家局要求的加速度实验方法，可调温的烘箱，设定为温度40±2℃、相对湿度75±5％，对实施例1-5的萘夫西林钠注射剂进行加速试验研究。试验时间6个月，并设定相应指标，具体结果见表2。
表2实施例1-5的萘夫西林钠注射剂的加速试验结果
结果显示，实施例1-3的萘夫西林钠注射剂，可以有效地保持主要成分萘夫西林钠注射剂的活性，稳定性较好。其中，实施例3的稳定性最好。实施例1和实施例3 相比而言，效果相差不大，但实施例1的乙二胺四乙酸二钠笔实施例3的低很多，考虑到成本问题，优选实施例1用于实际工业生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种萘夫西林钠注射剂，其特征在于，包括如下重量份的组分：
2.如权利要求1所述的萘夫西林钠注射剂，其特征在于，由如下重量份的组分组成：
3.一种如权利要求1所述的萘夫西林钠注射剂，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：量取40000ml无菌注射用水，将称好的70g乙二胺四乙酸二钠入到部分无菌注射用水中至完全溶解，加入1000g萘夫西林钠，搅拌至溶解，再加入剩余的无菌注射用水，制得萘夫西林钠溶液；
步骤二：将155g柠檬酸钠加入步骤一的萘夫西林钠溶液中，调节pH至8-9，然后再加入50g氯化钠；然后加入活性炭过滤，得到萘夫西林钠溶液；
步骤三：将步骤二所得的萘夫西林钠溶液分装至西林瓶中，半加塞，放入冻干机中进行冷冻干燥，制得萘夫西林钠冻干制剂。
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