CN104739781A - 一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法 - Google Patents

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王志涛
曹俊
林小雪
王海树
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Abstract

本发明提供了一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法，将美洛西林酸和枸橼酸钠加入到注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至10-20℃；缓慢滴加碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌至少20min；脱色；过滤除菌；脱水干燥，即得。本发明通过优化制备工艺，获得低聚合物含量的美洛西林钠产品，经HPLC方法测定，产品的聚合物含量均小于0.3％，显著地提高了产品质量，大大降低了产品导致过敏的可能性，同时降低了生产成本。

Description

一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法。
背景技术
美洛西林钠(mezlocilln sodium)的化学名称为(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.O]-庚烷-2-甲酸钠盐，是一种半合成青霉素类抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用。
目前美洛西林钠的制备方法主要有反应结晶法和冷冻干燥法。
在反应结晶法中，美洛西林酸加入乙酸乙酯中进行酸化处理，再取乙酸乙酯层加入甲醇形成混合溶媒，然后加入成盐剂异辛酸钠的乙酸乙酯溶液，结晶，得到美洛西林钠成品。然而这种方法中反应结晶混合溶剂难于回收，乙酸乙酯残留量偏高，很难达到ICH国际标准(≤0.5％)。
传统的冷冻干燥法是将美洛西林酸化合物悬浮在水中，加入氢氧化钠使其溶解，通过冷冻干燥分离出钠盐。然而传统的冷冻干燥法获得的产物中聚合物和杂质的含量较高，易引发过敏反应。
青霉素类抗生素引发的过敏反应长期以来一直困扰着其在临床中的应用。根据国内外临床研究报道，青霉素类品种药物的致敏源主要是本身所含有的聚合物。因而，降低青霉素类药物中聚合物的含量成为降低其过敏性的重要途径。中国药典规定聚合物的限度是≤0.3％。现有技术中，常常需要对美洛西林钠产品进行层析纯化才能使产品满足药典规定的聚合物限度要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法，直接获得低聚合物含量的美洛西林钠产品，无需进一步的层析纯化操作，直接获得满足国家药典要求的注射用美洛西林钠无菌粉针剂。
本发明的第一个方面是提供一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
将美洛西林酸和枸橼酸钠加入到注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至10-20℃；
步骤2，缓慢滴加碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌至少20min；
步骤3，脱色；
步骤4，过滤除菌；
步骤5，脱水干燥，即得。
其中，步骤1获得的混合物中，美洛西林酸的含量为10-30wt％，枸橼酸钠的含量为0.01-0.5wt％，水和丙酮的体积比为50-100∶1。
其中，步骤2中，碳酸氢钠的水溶液中碳酸氢钠的浓度为5-10wt％。
优选地，步骤3为：加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭。
优选地，步骤4具体为：用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
优选地，步骤5中脱水干燥采用冷冻干燥。
本发明的第二个方面是提供一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂，采用本发明第一个方面所述的制备方法制备而成。
本发明通过优化制备工艺，获得低聚合物含量的美洛西林钠产品，经HPLC方法测定，产品的聚合物含量均小于0.3％，显著地提高了产品质量，大大降低了产品导致过敏的可能性，同时降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，以更好地理解本发明。
实施例1
将美洛西林酸10g和枸橼酸钠0.1g加入到89.9g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至20℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为50∶1。
缓慢滴加浓度为5wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.08％，远小于国家药典的0.3％。
实施例2
将美洛西林酸30g和枸橼酸钠0.5g加入到69.5g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至20℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为100∶1。
缓慢滴加浓度为10wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.09％，远小于国家药典的0.3％。
实施例3
将美洛西林酸30g和枸橼酸钠0.1g加入到69.9g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至10℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为50∶1。
缓慢滴加浓度为10wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.12％，远小于国家药典的0.3％。
实施例4
将美洛西林酸20g和枸橼酸钠0.3g加入到79.7g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至10℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为80∶1。
缓慢滴加浓度为6wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.10％，远小于国家药典的0.3％。
实施例5
将美洛西林酸25g和枸橼酸钠0.4g加入到74.6g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至15℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为60∶1。
缓慢滴加浓度为8wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.09％，远小于国家药典的0.3％。
实施例6
将美洛西林酸15g和枸橼酸钠0.2g加入到84.8g注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至20℃，其中，所述混合溶液中注射用水和丙酮体积比为90∶1。
缓慢滴加浓度为9wt％的碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌30min。
加入针用活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm微孔滤膜除菌过滤；冷冻干燥，即得。采用HPLC检测聚合物含量为0.08％，远小于国家药典的0.10％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (7)

1.一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将美洛西林酸和枸橼酸钠加入到注射用水和丙酮的混合溶液中，搅拌均匀，降温至10-20℃；
步骤2，缓慢滴加碳酸氢钠的水溶液，控制pH保持在5.5-6.8，搅拌至完全澄清和pH值稳定，继续搅拌至少20min；
步骤3，脱色；
步骤4，过滤除菌；
步骤5，脱水干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1获得的混合物中，美洛西林酸的含量为10-30wt％，枸橼酸钠的含量为0.1-0.5wt％，水和丙酮的体积比为50-100∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，碳酸氢钠的水溶液中碳酸氢钠的浓度为5-10wt％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3为：加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4具体为：用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤5中脱水干燥采用冷冻干燥。
7.一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂，其特征在于，采用权利要求1-5中任意一项所述的制备方法制备而成。
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