CN101585845A - 美洛西林的制备方法 - Google Patents
美洛西林的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101585845A CN101585845A CNA2009100984635A CN200910098463A CN101585845A CN 101585845 A CN101585845 A CN 101585845A CN A2009100984635 A CNA2009100984635 A CN A2009100984635A CN 200910098463 A CN200910098463 A CN 200910098463A CN 101585845 A CN101585845 A CN 101585845A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mezlocillin
- water
- solution
- acetone
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明涉及美洛西林的制备方法，该方法采用氨苄西林三水酸与1－氯甲酰基－3－甲磺酰基－2－咪唑烷酮在碱性条件下在水相中反应，然后在丙酮/水，或乙醇/水，或异丙醇/水体系中酸化结晶、过滤、洗涤、干燥而制得美洛西林。本发明方法制备的美洛西林，摩尔收率可达95％～97％，美洛西林有机残留量为0.06％～0.4％，折干含量大于98.5％，单个杂质小于0.4％，总有关物质小于1.5％，质量好，特别适合于直接在水相成盐直接冻干而得高质量的药用产品注射用美洛西林钠，具有明显的经济效益和社会效益。
Description
(一)技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种美洛西林的制备方法。
(二)背景技术：
美洛西林，其化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-{3-(甲磺酰-2-氧代-1-咪唑烷碳酰胺)-2-苯乙酰胺基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.O]庚烷-2-甲酸。具有下述式I结构：
美洛西林(I)是新型半合成青霉素美洛西林钠(IV)的前体，其药用表现形式为注射用美洛西林钠，一般由美洛西林在水溶液中成盐、冻干或通过溶剂结晶而得，为半合成酰脲类青霉素，首先在德国开发上市。目前已收载入美国、日本以及欧洲药典。美洛西林钠具有广谱抗菌活性，对临床常见的革兰氏阴性和阳性菌均有较好的抗菌活性。目前美洛西林钠已列入我国医保目录，在我国临床上已广为应用。我国有多家企业生产。
查阅国内外文献发现近50年在美洛西林方面的研究主要集中在临床医学的应用上，在制备工艺方面上的文献报道极少，现有的与制备美洛西林相关的方法主要有以下几种：
1、Brit 1465355(1974)中制备美洛西林的典型例子如下：
实例一：204倍(重量比)的氨苄西林三水酸，加入3000倍(体积比)的水，搅拌，在冰浴冷却用2N的NaOH调pH8.5使氨苄西林溶解，123倍(重量比)的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮在15分钟内分批加入，同时滴加2N氢氧化钠溶液使pH值维持在7-8，反应液搅拌3小时，必要时滴加2N氢氧化钠溶液使pH值维持在7-8。在剧烈搅拌下，往反应液中滴加1N盐酸1小时，使pH值2.0，美洛西林酸析出，以冰降温继续搅拌30分钟，过滤，得到奶油状固体加入6000倍(体积比)水，剧烈搅拌15分钟，过滤，得到奶油状固体，再重复加水，搅拌，过滤得奶油状固体，该固体中含有大量的水，放在金属盘中在空气中使用风扇晾干，经常进行搅拌固体，在研钵中研细。在真空干燥箱中放置P2O5，真空干燥12小时至恒重。
重量收率：90.5％。
β-内酰胺含量：94％。
水份：3.6％。
在室温下储存2个月β-内酰胺含量不变。
上述方法是在水相中反应得到美洛西林钠溶液，然后在水溶液中酸化、过滤、洗涤而得，得到的固体很细并且无法过滤干，呈奶油状固体，含有大量的水分，而且杂质不易排除，含量较低，稳定性差，只有2个月的储存时间。
2、USP 4,229,349(1980)中典型的例子如下：
实例2(b)：12ml无水丙酮降温至-40℃，加入5.5ml氯甲酸乙酯，0.13ml 3-二甲氨基-1-丙醇和21g D-(3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮-1-甲酰胺基)苯乙酸，移去冷却系统将温度升至-30℃搅拌30分钟，再降温至-50℃，加入含有水和丙酮的6-APA的钠盐溶液(13.1g 6-APA加水37ml，降温至0℃，滴加2N氢氧化钠至PH 7.8，将该溶液加到53ml丙酮中，然后降温至-20℃搅拌，然后在-15℃～-10℃搅拌直至溶液澄清)，升温至0℃，加入200ml水，在20℃～30℃真空蒸馏除去丙酮。蒸馏后的浑浊溶液用氢氧化钠溶液调节pH7，过滤，滤液用1N盐酸调节pH2。将固体过滤，滤饼每次用100ml水洗涤，洗涤2次。固体在20℃、放置P2O5、真空干燥得产品25.2g，收率85％，含量90％。
上述方法在丙酮与水的混合溶剂中反应得到美洛西林钠溶液，然后除去丙酮，在水溶液中酸化、过滤、洗涤而得，其结晶方法与Brit 1465355(1974)中实例一相同。该方法得到美洛西林酸，固体很细并且无法过滤干，呈奶油状固体，含有大量的水分，而且杂质不易排除，含量较低，稳定性差。
3、USP 4,009,272(1977)中典型的例子如下：
实例一：17.5倍(重量比)氨苄西林，加入140倍80％的四氢呋喃水溶液，搅拌，在20℃滴加6.3倍(体积比)三乙胺至溶液澄清，此时pH在7.5～8.2，降温至0℃，7.6倍的1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮在30分钟内分批加入，同时滴加三乙胺使PH值维持在7-8，反应液在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌，必要时滴加2N氢氧化钠溶液使PH值维持在7-8。加入150倍(体积比)，在室温、真空蒸馏除去四氢呋喃。蒸馏后的溶液用250倍(体积比)乙酸乙酯提取一次，在冰的降温下用稀释的盐酸酸化至pH 1.5～2.0，分开有机相，有机相每次用50倍(体积比)的水洗涤，洗涤2次。放在冰箱中用无水硫酸镁干燥1小时，过滤，加入45倍的异辛酸钠的乙醚的甲醇溶液。反应液蒸馏浓缩至油状物产生，在剧烈搅拌下加入甲醇，将该溶液在剧烈搅拌下快速加入500倍(体积比)乙醚(含有10％甲醇)中，产生的固体静置30分钟，倒去溶液，加入乙醚再次悬浮，过滤，用无水乙醚洗涤。固体用P2O5真空干燥得美洛西林钠产品。
收率：95％。
β-内酰胺含量：84％。
上述方法是在四氢呋喃的水溶液中，以三乙胺作为碱性物质进行缩合，然后除去溶液中四氢呋喃，在水与乙酸乙酯的混合溶液中酸化，美洛西林在乙酸乙酯溶液与异辛酸钠的乙醚的甲醇溶液成盐，在甲醇与乙醚的混合溶剂中结晶而得。该方法要用到大量的乙醚，安全性隐患大，而且β-内酰胺含量低。
4、王太岭/山东沂蒙新华制药厂/美洛西林钠制备工艺路线//《山东医药工业》1992年第11卷第3期
在该篇文章中，与本发明相近的美洛西林的制备方法(文摘)如下：
(1、)美洛西林酸的合成有三条路线
从氨苄青霉素三水酸开始，与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基咪唑烷酮反应制得美洛西林酸。此法收率高，可达90％以上，关键是选择合适的温度和碱。美洛西林酸质量较好，制成钠盐后，质量可达到USP级标准。
该文献美洛西林酸的合成中采用在四氢呋喃与水的混合体系中反应、在水中结晶而得。其结晶方法与Brit 1465355(1974)中实例一相同。
5、陈凤英/浙江大学医学院/美洛西林钠的合成//《高校化学工程学报》No.4，Vol.17，Aug.2003
以6-APA为起始原料，在四氢呋喃、水、二氯甲烷等混合溶剂中生成美洛西林酸，然后转移到乙酸乙酯中与异辛酸钠成盐合成美洛西林钠，在甲醇与乙醚的混合溶剂中结晶，收率86％(文献收率84％)。
该方法中使用了四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚等毒性较大的溶剂，对产品溶剂残留的控制造成困难。本方法与本发明的工艺路线不同。
6、美洛西林钠的制备方法，中国专利CN1239717A
美洛西林钠的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：(1)在碱性(实例中用10％NaCO3)条件下，使氨苄西林与1-氯甲磺酰基咪唑烷酮在蒸馏水中反应制得美洛西林钠溶液，控制溶液至酸性(实例中加入HCl溶液)，析出美洛西林酸结晶；(2)将美洛西林酸结晶溶解，加入乙酸乙酯溶剂，控制溶液至酸性，静止分层，将酯层洗涤后脱水、脱色处理，然后与钠成盐剂作用析出美洛西林钠结晶，常规方法干燥得成品。
该方法在水相中酸化析出美洛西林酸。其结晶方法与Brit 1465355(1974)中实例一相同。该方法反应液在酸化后料液的形态呈奶油状，结晶很细，很难抽滤干，容易包裹有关杂质，含量为90％-93％，偏低。有关杂质较高。
7、美洛西林钠的制备工艺，中国专利CN1634929A
美洛西林钠的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加入乙酸乙酯溶剂后进行酸化处理，取酯层，加入钠成盐剂进行成盐反应，析出结晶而制得，其特征在于：(1)向酯层中加入甲醇形成混合溶媒后，再添加钠成盐剂进行成盐反应；(2)钠成盐剂的加入要快速，保证加完成盐剂整个溶液应澄清，经过搅拌养晶后，再进行结晶析晶工艺处理。
该方法采用溶媒结晶的方法制备美洛西林钠，在乙酸乙酯中结晶获得的美洛西林钠产品，乙酸乙酯的残留量偏高，很难达到ICH的要求(≤0.5％)。
8、美洛西林钠的制备工艺中国专利CN101328187A
美洛西林钠的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入，第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30～40分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的pH值调到1.6～2.0，降温析晶。收率高，获得的产品结晶晶粒大，纯度高，质量稳定。
该制备工艺在水/乙酸乙酯的混合溶剂中酸化、析晶制备美洛西林，该方法所得的美洛西林的质量要比单纯在水中酸化、析晶要好得多。但该制备工艺未报导美洛西林产品中乙酸乙酯的溶剂残留情况，通过我们按该方法实验所得的美洛西林产品中乙酸乙酯的溶剂残留高，高于ICH国际标准(≤0.5％)，通过实验由该方法所得的美洛西林，通过传统方法在水相中成盐、冻干而得的注射用美洛西林钠产品中的乙酸乙酯的溶剂残留仍然高于ICH国际标准(≤0.5％)(在冻干中乙酸乙酯除去很少)。(备注：在国内文献报道中有美洛西林酸和美洛西林，实际上是指同一物质，其结构式都是指本文中的式(I)。
(三)发明内容：
本发明的任务是提供一种方法简便，收率高，成品溶剂残留低(符合ICH标准)，质量好，且杂质低的美洛西林制备方法，用该方法制备得的美洛西林通过在注射用水介质中与碳酸氢钠(或氢氧化钠)水溶液成盐，直接用于冻干即可得到高质量的注射用美洛西林钠制剂。
本发明采用氨苄西林三水酸(II)与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)在碱性条件下在水相中反应，然后在丙酮/水，或乙醇/水，或异丙醇/水等体系中酸化结晶、过滤、洗涤、干燥而制得美洛西林(I)，其具体的工艺路线如下：
本发明合成美洛西林的具体步骤如下：
在已清洁的反应釜中加入1份(重量)氨苄西林三水酸(II)，15倍纯化水(纯化水的体积与氨苄西林三水酸重量比，L/kg)，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸(II)全部溶解，缓慢加入0.59份(重量)1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在滤液中加入4～6倍有机溶剂(有机溶剂的体积与氨苄西林三水酸的重量之比，L/kg)，温度控制在20-25℃，滴加稀盐酸酸化，析出固体，当pH值在2.0时，停止加稀盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％有机溶剂的水溶液分三次洗涤，滤干，干燥得(I)。
本发明所述的有机溶剂为乙醇，或丙酮，或异丙醇。
本发明所述的水相中反应产物在丙酮/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％丙酮水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
本发明所述的水相中反应产物在乙醇/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％乙醇水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
本发明所述的水相中反应产物在异丙醇/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％异丙醇水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
用本发明方法制备的美洛西林(I)，摩尔收率可达95％～97％，美洛西林有机残留量为0.06％～0.4％，折干含量大于98.5％，单个杂质小于0.4％，总有关物质小于1.5％。
本发明在廉价的反应体系(水相)中缩合，采用丙酮/水或乙醇/水或异丙醇/水的结晶体系，避开了直接在水中结晶(虽没有有机残留，但结晶很细，很难抽干，单个杂质及总杂质较高)体系和在乙酸乙酯/水中结晶(虽总杂质及单个杂质较低，但有机残留较高)体系。降低了中间体美洛西林中的溶剂残留(符合ICH标准)，提高了美洛西林的质量。
用该方法制得的美洛西林特别适合于直接在水相成盐、冻干而得高质量的药用产品注射用美洛西林钠，具有生产成本低，质量好等优点，具有明显的经济效益和社会效益。
(四)具体实施方案：
下面的实施例，用于进一步说明和描述本发明，但并不意味着本发明仅限于此。
实施例1：
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)进行缩合反应，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；缩合反应结束，反应产物过滤，在滤液中加入40L丙酮，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％丙酮水溶液(体积比，丙酮∶水＝1∶4)常规用量反复洗涤三次，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(丙酮)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 99.20 | 96.20 | 0.30 | 0.60 | 0.15 |
实施例2：
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在过滤后的滤液中加入60L丙酮，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％丙酮水溶液(体积比，丙酮∶水＝1∶4)反复洗涤三次，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(丙酮)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 99.35 | 95.01 | 0.28 | 0.51 | 0.15 |
实施例3
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在过滤后的滤液中加入55L乙醇，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％乙醇水溶液(体积比，乙醇∶水＝1∶4)常规用量反复洗涤三次，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(乙醇)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 98.50 | 95.80 | 0.06 | 1.40 | 0.35 |
实施例4
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在过滤后的滤液中加入50L乙醇，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％乙醇水溶液(体积比，乙醇∶水＝1∶4)常规用量反复洗涤三次，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(乙醇)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 98.61 | 95.25 | 0.06 | 1.50 | 0.40 |
实施例5
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在滤液中加入45L异丙醇，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；结晶产物过滤分离，固体用20％异丙醇水溶液(体积比，异丙醇∶水＝1∶4)洗涤三次，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(异丙醇)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 98.56 | 96.23 | 0.40 | 1.28 | 0.40 |
实施例6
在已清洁的反应釜中加入10kg氨苄西林三水酸(II)，150L纯化水，搅拌，冷却至0-5℃，滴加4％氢氧化钠溶液直到氨苄西林三水酸全部溶解，缓慢加入5.9kg 1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)，继续保持反应温度在0-5℃，同时滴加4％氢氧化钠溶液以控制溶液pH在7.0-7.5之间；反应产物过滤，在滤液中加入60L异丙醇，温度控制在20-25℃，滴加1N盐酸，析出固体，当pH值在2.0时，停止加1N盐酸，继续搅拌约30分钟；酸化结晶产物过滤，固体用20％异丙醇水溶液(体积比，异丙醇∶水＝1∶4)分三次洗涤，滤干，干燥得(I)。质量情况如下表：
| 名称 | 折干含量(％) | 收率(％) | 有机残留(异丙醇)(％) | 总杂质(％) | 单一杂质(％) |
| 美洛西林 | 98.61 | 95.00 | 0.38 | 1.30 | 0.33 |
。
Claims (5)
1.一种美洛西林的制备方法，采用氨苄西林三水酸(II)与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(III)在碱性条件下水相中反应，然后在有机溶剂/水体系中酸化结晶，再经过滤分离、洗涤、干燥而制得美洛西林，其特征在于所述有机溶剂/水体系为丙酮/水，或乙醇/水，或异丙醇/水体系。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂的体积与氨苄西林三水酸的重量之比，L∶kg，为4～6∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的水相中反应产物在丙酮/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％丙酮水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的水相中反应产物在乙醇/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％乙醇水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的水相中反应产物在异丙醇/水体系中酸化结晶，结晶产物经过滤分离，固体用20％异丙醇水溶液洗涤三次，干燥，制得美洛西林。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100984635A CN101585845B (zh) | 2009-05-08 | 2009-05-08 | 美洛西林的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009100984635A CN101585845B (zh) | 2009-05-08 | 2009-05-08 | 美洛西林的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101585845A true CN101585845A (zh) | 2009-11-25 |
| CN101585845B CN101585845B (zh) | 2011-06-22 |
Family
ID=41370297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009100984635A Active CN101585845B (zh) | 2009-05-08 | 2009-05-08 | 美洛西林的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101585845B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863905A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-20 | 湖北济生医药有限公司 | 美洛西林钠三水合物及其制备方法 |
| CN104739781A (zh) * | 2015-04-03 | 2015-07-01 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法 |
| CN104910182A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-16 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用美洛西林钠化合物实体及其制剂 |
| CN106932347A (zh) * | 2017-05-17 | 2017-07-07 | 浙江遂昌利民科技有限公司 | 一种美洛西林酸及其质量指标检测方法 |
| CN113121569A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-07-16 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种美洛西林钠的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2318955C2 (de) * | 1973-04-14 | 1982-12-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen |
| CN1239717A (zh) * | 1998-06-19 | 1999-12-29 | 山东沂蒙新华制药厂 | 美洛西林钠的制备方法 |
| CN1313471C (zh) * | 2004-10-27 | 2007-05-02 | 山东瑞阳制药有限公司 | 美洛西林钠的制备工艺 |
| CN101328187B (zh) * | 2007-06-20 | 2011-05-25 | 瑞阳制药有限公司 | 美洛西林的制备工艺 |
-
2009
- 2009-05-08 CN CN2009100984635A patent/CN101585845B/zh active Active
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101863905A (zh) * | 2010-06-10 | 2010-10-20 | 湖北济生医药有限公司 | 美洛西林钠三水合物及其制备方法 |
| CN101863905B (zh) * | 2010-06-10 | 2012-06-13 | 湖北济生医药有限公司 | 美洛西林钠三水合物及其制备方法 |
| CN104739781A (zh) * | 2015-04-03 | 2015-07-01 | 海南通用康力制药有限公司 | 一种注射用美洛西林钠无菌粉针剂的制备方法 |
| CN104910182A (zh) * | 2015-05-28 | 2015-09-16 | 浙江长典医药有限公司 | 一种小儿用美洛西林钠化合物实体及其制剂 |
| CN106932347A (zh) * | 2017-05-17 | 2017-07-07 | 浙江遂昌利民科技有限公司 | 一种美洛西林酸及其质量指标检测方法 |
| CN106932347B (zh) * | 2017-05-17 | 2019-04-12 | 浙江遂昌利民科技有限公司 | 一种美洛西林酸及其质量指标检测方法 |
| CN113121569A (zh) * | 2021-04-20 | 2021-07-16 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种美洛西林钠的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101585845B (zh) | 2011-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101585845B (zh) | 美洛西林的制备方法 | |
| CN102268019B (zh) | 一种头孢羟氨苄化合物及其制法 | |
| RU2583052C2 (ru) | Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения | |
| CN101613361A (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
| CN103319502B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN101619069A (zh) | 一种头孢替安酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN102161667B (zh) | 磺苄西林钠及注射用磺苄西林钠 | |
| CN105541870A (zh) | 一种原研制品质头孢唑啉钠的制备方法及其药物制剂 | |
| CN101229129A (zh) | 一种头孢替唑钠粉针及其合成方法 | |
| CN109608476B (zh) | 一种头孢类抗生素的生产废液处理方法及生产方法 | |
| CN109628541B (zh) | 一种酶法合成青霉素v盐的方法 | |
| CN100427489C (zh) | 阿洛西林钠制备方法 | |
| CN111471057A (zh) | 一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺 | |
| CN104130272A (zh) | 一种头孢氨苄合成工艺改进方法 | |
| CN101870704B (zh) | 一种头孢替坦酸粗品的纯化方法 | |
| US8871927B2 (en) | Method for purifying Ceftizoxime sodium | |
| CN109734724B (zh) | 一种哌拉西林酸的结晶方法 | |
| CN109912625B (zh) | 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法 | |
| CN105218562A (zh) | 一种d(-)-磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN113072565B (zh) | 一种哌拉西林的结晶方法 | |
| CN101585844B (zh) | 阿洛西林的制备工艺 | |
| CN102584855B (zh) | 一种改进的头孢噻呋的制备方法 | |
| CN102964356A (zh) | 一种氟氯西林钠的合成方法 | |
| CN108373475B (zh) | 一种磺苄西林钠的制备方法 | |
| CN101654457A (zh) | 溶媒法合成美洛西林钠的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |