CN101654457A - 溶媒法合成美洛西林钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于青霉素类药物制备，特别涉及一种溶媒法合成美洛西林钠的方法。即将美洛西林酸溶解在酮类溶剂中，异辛酸钠溶解在醚类和酮类的复合溶剂中，采取两种反应物同时滴加在反应容器中的合成方法，析出结晶后过滤干燥而成。本发明反应平和，产品收率高、稳定性好、含量高、溶媒残余低和水溶解速度快等优点，且生产时不产生废水，溶媒回收后可以循环套用。
Description
(一)技术领域
本发明属于青霉素类药物制备，特别涉及一种溶媒法合成美洛西林钠的方法。
(二)背景技术
美洛西林钠是一种新型广谱半合成青霉素类抗生素，它耐酸、耐碱、耐酶，对革兰阳性菌及大肝杆菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰氏阳性杆菌有较强的抗菌作用；临床上对铜绿假单胞菌、肺炎棵雷伯杆菌、链球菌等细菌感染均有较好的疗效。
目前美洛西林钠的生产方法主要为冷冻干燥法，即将美洛西林酸化合物悬浮于水中，加入氢氧化钠溶液使其溶解，通过冷冻干燥分离出钠盐，该生产法无法在成盐时对产品进行纯化，产品为无定形粉末，并且反应过程中的杂质都存留在该产品中，具有产品含量低，降解产物高，易产生过敏，溶解速度较慢等方面的缺点。
另一种方法是溶媒法，该法弥补了前种方法的不足，该溶媒结晶生产方法生产产品具有含量高，质量稳定等优点；关于溶媒结晶法制备美洛西林钠的方法，目前据有关资料显示主要为：即美洛西林酸溶解在酯类溶媒中，或溶解在酯类和醇类等多种混合溶媒中，再和溶有异辛酸钠的酯类或醇类溶液反应结晶的方法。这些方法虽然在产品质量上较冻干法有了很大的提高，但该合成方法还存在着存在着不少的缺陷，特别是在产品质量和收率上，还有一定的提升空间。
(三)发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品质量好、收率高、操作简便、晶形均匀、溶解速度快的溶媒法合成美洛西林钠的方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)成盐剂的制备：将异辛酸钠溶解在异丙醚与丙酮组成的混合溶媒中；
(2)美洛西林酸溶液的制备：将美洛西林酸溶解在丙酮中；
(3)成盐反应方法：将成盐剂和美洛西林酸溶液同时滴加在反应容器中，析出结晶并养晶后再进行同时滴加，结晶完全析出后过滤干燥得到产品。
本发明在混合溶媒配置中，异丙醚与丙酮的体积配比为1～3∶1；异辛酸钠和混合溶媒的重量配比为1∶5～10；步骤(2)中，美洛西林酸与丙酮的重量配比为1∶1.5～3；同时滴加成盐过程中，美洛西林酸与异辛酸钠的摩尔比为1∶1～1.2；产品的干燥条件为-0.08～-0.09Mpa，40～45℃干燥3～4h；析出的结晶为棒状结晶。
本发明所述方法各因素的选择对比如下：
1、选择合适的溶媒
我们首先对常规溶媒进行筛选，又进行了专类溶媒的筛选，使其满足：(1)对美洛西林酸有良好的溶解性；(2)对美洛西林钠的溶解性应尽可能的小，以保证收率。我们针对卤代烷类、醇类、腈类、酮类、醚类和酯类溶剂进行逐个验证实验。实验结果显示选用丙酮和异丙醚的混合溶媒结晶最好。产品收率最高，质量指标最好，且水分易控制。选择的混合溶媒中丙酮和异丙醚的的体积比以：1∶2.5为最佳配比。
2、溶解反应条件的筛选
美洛西林酸易溶于丙酮，在保证美洛西林酸和异辛酸钠充分反应的前提下尽量降低丙酮的水分。
3、成盐剂的选择
常用的成盐剂有乳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠等几种成盐剂。与美洛西林酸的反应结果情况显示，乳酸钠、醋酸钠价格比较便宜，但在醚类和酮类溶媒中溶解度太小，乳酸钠须用水或醇类溶解，回收溶剂成本太高。异辛酸钠反应所得成品水溶解速度快，质量好，晶形均匀，稳定性较好；因此选择异辛酸钠做成盐剂。
4、产品合成方式的选择
滴加合成方式对产品的质量影响特别大，特别是异辛酸在产品中的包裹。实验结果显示采取两种物料同时滴加在反应体系中效果最好。溶媒残余低，晶形均匀。
5、干燥条件的选择
考察温度及干燥时间对成品水分及含量的影响，确定干燥条件为-0.08～-0.09Mpa，40～45℃干燥3～4h。
本发明反应平和，产品收率高、稳定性好、含量高、溶媒残余低和水溶解速度快等优点，且生产时不产生废水，溶媒回收后可以循环套用。
(四)具体实施方式
实施例1：
A成盐剂：异辛酸钠3.5g溶解在异丙醚25ml和丙酮5ml的混合溶媒中，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
B美洛西林酸溶液：美洛西林酸10g溶解在丙酮30ml中，加入活性炭0.3g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
C丙酮：10ml微孔过滤；
20℃下将成盐剂A和美洛西林酸溶液B同时缓慢滴加在盛有C的反应容器中，控制滴加速度0.4ml/min，滴加约1/3左右，析出结晶后养晶1h，再以同样的速度进行第二次同时滴加，滴完后搅拌养晶2h，降温3℃抽滤，5ml异丙醚洗涤，真空-0.08Mpa，40℃真空干燥3h得美洛西林钠棒状结晶9.4克。
质量指标：含量95.5％、单一杂质0.21％、总杂质0.50％、丙酮0.35％，异丙醚0.08％。浊度＜1#，其他指标均符合《中国药典》要求。
实施例2：
A成盐剂：异辛酸钠3.3g溶解在异丙醚25ml和丙酮10ml的混合溶媒中，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
B美洛西林酸溶液：美洛西林酸10g溶解在丙酮30ml中，加入活性炭0.3g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
C丙酮：5ml经微孔过滤；
25℃下将成盐剂A和美洛西林酸溶液B同时缓慢滴加在盛有C的反应容器中，控制滴加速度0.4ml/min，滴加约1/3左右，析出结晶后养晶1h，再以同样的速度进行第二次同时滴加，滴完后搅拌养晶2h，降温5℃抽滤，用5ml异丙醚洗涤，真空-0.09Mpa，45℃真空干燥4h得美洛西林钠棒状结晶9.3克。
质量指标：含量95.7％、单一杂质0.19％、总杂质0.49％、丙酮0.35％，异丙醚0.13％。浊度＜1#，其他指标均符合《中国药典》要求。
实施例3：
A成盐剂：异辛酸钠3.2g溶解在异丙醚20ml和丙酮10ml的混合溶媒中，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
B美洛西林酸溶液：美洛西林酸10g溶解在丙酮30ml，加入活性炭0.3g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
C丙酮5ml和异丙醚5ml混合溶剂经微孔过滤；
25℃下将成盐剂A和美洛西林酸溶液B同时缓慢滴加在盛有C的反应容器中，控制滴加速度0.4ml/min，滴加约1/3左右，析出结晶后养晶1h，再以同样的速度进行第二次同时滴加，滴完后搅拌养晶2h，降温3℃抽滤，5ml异丙醚洗涤，真空-0.085Mpa，42℃真空干燥3.5h得美洛西林钠棒状结晶9.3克。
质量指标：含量95.6％、单一杂质0.19％、总杂质0.45％、丙酮0.36％，异丙醚0.06％。浊度＜1#，其他指标均符合《中国药典》要求。
实施例4：
A成盐剂：异辛酸钠3.2g溶解在异丙醚25ml和丙酮10ml的混合溶媒中，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
B美洛西林酸溶液：美洛西林酸10g溶解在丙酮30ml，加入活性炭0.3g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
C丙酮5ml和异丙醚5ml混合溶剂经微孔过滤；
20℃下将成盐剂A和美洛西林酸溶液B同时缓慢滴加在盛有C的反应容器中，控制滴加速度0.4ml/min，滴加约1/3左右，析出结晶后养晶1h，再以同样的速度进行第二次同时滴加，滴完后搅拌养晶2h，降温3℃抽滤，5ml异丙醚洗涤，真空-0.09Mpa，45℃真空干燥3h得美洛西林钠棒状结晶9.5克。
质量指标：含量95.6％、单一杂质0.20％、总杂质0.49％、丙酮0.34％，异丙醚0.09％。浊度＜1#，其他指标均符合《中国药典》要求。
实施例5：
A成盐剂：异辛酸钠3.4g溶解在异丙醚15ml和丙酮10ml的混合溶媒中，加入活性炭0.1g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
B美洛西林酸溶液：美洛西林酸10g溶解在丙酮25ml，加入活性炭0.3g，搅拌脱色30min，微孔过滤；
C丙酮5ml和异丙醚15ml混合溶剂经微孔过滤；
25℃下将成盐剂A和美洛西林酸溶液B同时缓慢滴加在盛有C的反应容器中，控制滴加速度约0.3ml/min，滴加约1/3左右，析出结晶后养晶1h，再以同样的速度进行第二次同时滴加，滴完后搅拌养晶2h，降温3℃抽滤，5ml异丙醚洗涤，真空-0.085Mpa，40℃真空干燥4h，得美洛西林钠棒状结晶9.7克。
质量指标：含量95.1％、单一杂质0.23％、总杂质0.62％、丙酮0.37％，异丙醚0.08％。浊度＜1#，其他指标均符合《中国药典》要求。
Claims (7)
1.一种溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)成盐剂的制备：将异辛酸钠溶解在异丙醚与丙酮组成的混合溶媒中；
(2)美洛西林酸溶液的制备：将美洛西林酸溶解在丙酮中；
(3)成盐反应方法：将成盐剂和美洛西林酸溶液同时滴加在反应容器中，析出结晶并养晶后再进行同时滴加，结晶完全析出后过滤干燥得到产品。
2.根据权利要求1所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(1)中，异丙醚与丙酮的体积配比为1～5∶1。
3.根据权利要求1或2所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(1)中，异辛酸钠和混合溶媒的重量配比为1∶5～10。
4.根据权利要求1或2所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(2)中，美洛西林酸与丙酮的重量配比为1∶1.5～3。
5.根据权利要求1或2所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(3)中，同时滴加的美洛西林酸与异辛酸钠的摩尔比为1∶1～1.2。
6.根据权利要求1或2所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(3)中，产品的干燥条件为在-0.08～-0.09Mpa下，温度保持40～45℃干燥3～4h。
7.根据权利要求1或2所述的溶媒法合成美洛西林钠的方法，其特征在于：步骤(3)中，析出的结晶为棒状结晶。
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