CN101328187B - 美洛西林的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种美洛西林的制备工艺，属于药物化合物的制备技术，由氨苄三水酸与1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入，第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30～40分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的pH值调到1.6～2.0，降温析晶。收率高，获得的产品结晶晶粒大，纯度高，质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及一种美洛西林的制备工艺，属于药物化合物的制备技术。
背景技术
美洛西林是新型半合成抗生素美洛西林钠的前体，原有的制备工艺是酰化完成后直接酸化结晶，其常规的制备工艺是：由氨苄三水酸与1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化处理，析出结晶而制得，实施工艺参考如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15——18℃。开启搅拌后，分次加入1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其在6.5-7.0范围内，加完后，继续反应，测PH仍在范围之内。
酸化：向上述反应液中加入盐酸，将料液PH值调到1.6-2.0后，降温析晶。
该制备工艺酰化液中由于没加乙酸乙酯，滴加酸化剂时，没有缓冲直接析出结晶，没有养晶过程，结晶细小，为无定形粉末，容易包含杂质，其产品含量偏低，含量为90—93％质量不稳定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美洛西林的制备工艺，收率高，获得的产品结晶晶粒大，纯度高，质量稳定。
本发明所述的美洛西林的制备工艺，由氨苄三水酸与1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入乙酸乙酯后再进行酸化析出结晶而制得，其主要改进特点在于在酸化前向酰化溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入。
最好控制条件为：
第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30～40分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的PH值调到1.6～2.0，降温析晶。
乙酸乙酯加入量为酰化液体积的15～35％适宜，酸化剂选用1.2M的盐酸。
(接下页)
反应方程式为：
适宜的操作情况控制如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15-18℃。开启搅拌后，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其在6.5-7.0范围内。加完后，继续反应20～30分钟，测PH仍在范围之内。
酸化：向上述反应液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸至料液微浊(PH4.5左右)，养晶30分钟后再第二次滴加盐酸调PH1.6-2.0范围内，降温析晶30～40分钟，放料，料饼用纯化水洗涤甩干，真空干燥，得到高质量的美洛西林结晶成品。
产品质量稳定性及质量指标比较：
原工艺生产的产品含量在90-93％之间，本发明工艺生产的产品含量在97-99％之间。
6个月的留样考察证明：原工艺的产品含量平均下降2％，比旋下降5—6个点，而采用本发明工艺生产的产品含量平均下降了0.6％，比旋下降不明显，产品质量稳定。
本发明工艺由于在滴加酸化剂前向酰化液中加入了适量的乙酸乙酯，并调整了酸化剂的加入方式，有很好的析晶缓冲，晶体缓慢成长，晶体大且均匀，产品纯度高，可达97％以上，质量稳定，收率高，可达95％(以氨苄酸计)以上，尤其是有关物质一项有明显降低，整个工艺操作简单，成本低，有机溶媒可循环使用。本发明使美洛西林钠的质量上了一个台阶，比现有工艺有明显优势，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的美洛西林的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸、水150ml，降温至16℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.8。加完后，继续反应20分钟，测PH6.84。
酸化结晶：向上述反应液中加入40ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至料液显浊后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1.2M盐酸至PH1.8，降温析晶30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率95.5％，含量(干)98.5％，有关物质0.19/0.54.其它项目均符合企业内控要求。
实施例2
本发明所述的美洛西林的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至18℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.6。加完后，继续反应20分钟，测PH为6.7。
酸化结晶：向上述反应液中加入30ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至料液显浊后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1.2M盐酸至PH1.7，降温析晶30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率94.5％，含量(干)99％，有关物质0.15/0.50.其它项目均符合企业内控要求。
实施例3
本发明所述的美洛西林的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至15℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.7。加完后，继续反应20分钟，测PH为6.7。
酸化结晶：向上述反应液中加入50ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至料液显浊后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1.2M盐酸至PH1.9，降温析晶30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率95.5％，含量(干)98％，有关物质0.25/0.70.其它项目均符合企业内控要求。
实施例4
本发明所述的美洛西林的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至18℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1—氯甲酰基—3—甲磺酰基—2—咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为7。加完后，继续反应20分钟，测PH6.9。
酸化结晶：向上述反应液中加入45ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至料液显浊后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1.2M盐酸至PH1.8，降温析晶30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率95％，含量(干)98.5％，有关物质0.26/0.65.其它项目均符合企业内控要求。
注意实施例中的参数组合应当调整一下，如加入乙酸乙酯不能全是40ml，需要满足“溶媒加入量为酰化液体积的15～35％”条件吗？应当在给出的范围内取数值点进行组合举例说明，其它参数也是一样，可以多列举几个实施例。
Claims (2)
1.一种美洛西林的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入，第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30～40分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的pH值调到1.6～2.0，降温析晶。
2.根据权利要求1所述的美洛西林的制备工艺，其特征在于乙酸乙酯加入量为酰化液体积的15～35％。
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