CN1313471C - 美洛西林钠的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
美洛西林钠的制备工艺属于化合物的制备技术领域，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加入乙酸乙酯溶媒后进行酸化处理，取酯层，加入钠成盐剂进行成盐反应，析出结晶而制得，其特征在于：(1)向酯层中加入甲醇形成混合溶媒后，再添加钠成盐剂进行成盐反应；(2)钠成盐剂的加入要快速，保证加完成盐剂整个溶液应澄清，经过搅拌养晶后，再进行结晶析晶工艺处理。采用了混合溶媒，并调整了钠成盐剂的加入速度，有析晶缓冲，有较长的养晶过程，晶粒大，纯度高，质量稳定，收率高，且产品容易溶解。整个工艺操作简单，成本低，有机溶媒可循环使用，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种美洛西林钠的制备工艺，属于化合物的制备技术领域。
背景技术
美洛西林钠是新型半合成抗生素，现有的溶媒结晶工艺为乙酸乙酯的单一溶媒体系，具体的制备工艺是：由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加入乙酸乙酯溶媒后进行酸化处理，取酯层，加入钠成盐剂进行成盐反应，析出结晶而制得，一实施工艺参考如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15～18℃。开启搅拌后，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮(美洛西林氯甲酰物)到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其在6.5～7.0范围内。加完后，继续反应20分钟，测PH仍在范围之内。
酸化：向上述反应液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸至底层水液PH为1.8～2.2时，酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：将异辛酸钠溶于乙酸乙酯中过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯料液，搅拌下缓慢加入备用的成盐剂，随即析出结晶。
该制备工艺使用乙酸乙酯单一溶媒，没有缓冲直接析出结晶，又加上钠成盐剂的加入是缓慢进行的，没有养晶过程，结晶细小，为无定形粉末，容易包含杂质，其产品含量偏低，重量含量为86～87％，质量欠稳定，溶解较困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种美洛西林钠的制备新工艺，获得的产品结晶晶粒大，纯度高，质量稳定，收率高，且容易溶解。
本发明所述的美洛西林钠的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加入乙酸乙酯溶媒后进行酸化处理，取酯层，加入钠成盐剂进行成盐反应，析出结晶而制得，其特征在于：
(1)向酯层中加入甲醇形成混合溶媒后，再添加钠成盐剂进行成盐反应；
(2)钠成盐剂的加入要快速，保证加完成盐剂整个溶液应澄清无结晶出现，经过搅拌养晶后，再进行结晶析晶工艺处理。
反应方程式为：
产品质量稳定性比较：
6个月的留样考察证明：单一溶媒结晶的样品含量平均下降2％左右，比旋下降5-6个点；而采用混合溶媒结晶的样品含量平均下降了0.6％左右，比旋下降不明显，产品质量稳定。
产品溶解性比较：
单一溶媒结晶工艺制得的产品结晶细小或无定形，遇水后易形成包块，水很难渗入，剧烈震摇5-6分钟才能溶清；而本发明工艺制成的钠盐晶粒大，入水后即均匀分散于水中，0.6g/5ml水，一般2-3分钟即可溶解澄清。
制备工艺采用了混合溶媒，混合溶媒在析晶时缓冲空间大，有较长的养晶过程，晶粒大，纯度高：钠成盐剂的快速加入，形成了良好地搅拌养晶过程，促进了良好结晶，产品纯度高，可达95％以上，质量稳定，收率高，可达95％(以氨苄酸计)以上，且容易溶解。
本发明中：
将析晶后的溶液共沸除去甲醇，然后降温析晶，可提高收率，抽滤滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干、干燥得成品。
混合溶媒中甲醇占乙酸乙酯体积的15～25％较为适宜。
钠成盐剂选用异辛酸钠溶液，最好是异辛酸钠溶于乙酸乙酯中制成的溶液。
适宜的操作情况控制如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15～18℃。开启搅拌后，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其在6.5～7.0范围内。加完后，继续反应20分钟，测PH仍在范围之内。
酸化：向上述反应液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸至底层水液PH为1.8～2.2时，酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加入乙酸乙酯体积15～25％的甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：将异辛酸钠溶于乙酸乙酯中过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得粘稠。也可以加入美洛西林钠粉做晶种进行养晶处理。
将此料液转至共沸釜中，利用甲醇-乙酸乙酯低温共沸的原理，在0.06～0.09Mpa压力、40～45℃的温度下，共沸除去大部分的甲醇，以提高收率，最后降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.07～0.1Mpa、50～60℃真空干燥，得到高质量的美洛西林钠结晶成品。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应方程要求、养晶时间0.5～1小时、结晶的洗涤要求、干燥要求等。
本发明制备工艺采用了混合溶媒，并调整了钠成盐剂的加入速度，有析晶缓冲，有较长的养晶过程，晶粒大，纯度高，质量稳定，收率高，且产品容易溶解，尤其是有关物质一项明显好于单一溶媒体系工艺，有关物质单项(样品中最大杂质峰面积/对照品主峰面积)0.3以下，有关物质总项(杂质峰面积总和/对照品主峰面积)1.5以下。整个工艺操作简单，成本低，有机溶媒可循环使用。本发明使美洛西林钠的质量上了一个台阶，比现有工艺有明显优势，具有较大的实施价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的美洛西林钠的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸、水75ml，降温至16℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.8。加完后，继续反应20分钟，测PH6.84。
酸化：向上述反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为1.86酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加20ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠，继续滴加乙酸乙酯50ml。将此料液转至共沸釜中，抽真空在0.08Mpa压力下；温度45℃，共沸10分钟，降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，55℃真空干燥8h。产品收率95.45％，重量含量95.36％，有关物质0.19/0.54；其它项目均符合《中国药典》要求。
实施例2
本发明所述的美洛西林钠的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸，水75ml，降温至18℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.6。加完后，继续反应20分钟，测PH为6.7。
酸化：向上述反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为2时，酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加25ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌并加入美洛西林钠粉做晶种进行养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠。
将此料液转至共沸釜中，在0.08Mpa压力下；温度45℃，共沸15分钟，降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，60℃真空干燥8h。产品收率95.88％，重量含量95.32％，有关物质0.43/0.99；其他项目均符合《中国药典》要求。
实施例3
本发明所述的美洛西林钠的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸，水75ml，降温至15℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.7。加完后，继续反应20分钟，测PH为6.7。
酸化：向上述反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为1.9，酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加23ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠。
将此料液转至共沸釜中，在0.09Mpa压力下；温度45℃，共沸15分钟，最后降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，50℃真空干燥8h。产品收率：95.33％，重量含量：95.98％，有关物质：0.22/0.96；其他项目均符合《中国药典》要求。
实施例4
本发明所述的美洛西林钠的制备工艺如下：
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸，水75ml，降温至17℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为7。加完后，继续反应20分钟，测PH6.9。
酸化：向上述反应液中加入l00ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为2.02时，酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液.加26ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠。
将此料液转至共沸釜中，在0.07Mpa压力下；温度40℃，共沸20分钟，最后降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，56℃真空干燥8h。产品收率：96.04％，重量含量：96.12％，有关物质：0.23/1.01；其他项目均符合《中国药典》要求。
实施例5
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸、水75ml，降温至16℃。开启搅拌后，分次将11.8kg1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.8。加完后，继续反应20分钟，测PH6.84。
酸化：向上述反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为1.86酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加29ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠，继续滴加乙酸乙酯50ml。将此料液转至共沸釜中，抽真空在0.08Mpa压力下；温度45℃，共沸10分钟，降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，55℃真空干燥8h。产品收率95.45％，重量含量95.36％，有关物质0.19/0.54；其它项目均符合《中国药典》要求。
实施例6
酰化：室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入10g氨苄三水酸、水75ml，降温至16℃。开启搅拌后，分次将11.8kgl-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.8。加完后，继续反应20分钟，测PH6.84。
酸化：向上述反应液中加入100ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至底层水液PH为1.86酸化完毕，分层，取酯层。将水层再用20ml乙酸乙酯洗涤，合并乙酸乙酯液，加24ml甲醇过微孔滤膜备用。
成盐剂的制备：称取4.6g异辛酸钠溶于20ml乙酸乙酯过微孔滤膜备用。
成盐结晶：室温下，三颈瓶中加入上述备用的乙酸乙酯溶液，搅拌下快速加入备用的成盐剂，加完成盐剂整个溶液应澄清，添加美洛西林钠粉作晶种，进行搅拌养晶。溶液慢变混浊，析出大量结晶，最后变得比较粘稠，继续滴加乙酸乙酯50ml。将此料液转至共沸釜中，抽真空在0.08Mpa压力下；温度45℃，共沸10分钟，降温析晶，抽滤，并用乙酸乙酯洗涤料饼，抽干。于0.09Mpa，55℃真空干燥8h。产品收率95.45％，重量含量95.36％，有关物质0.19/0.54；其它项目均符合《中国药典》要求。
Claims (2)
1.一种美洛西林钠的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮进行酰化反应，加入乙酸乙酯溶媒后进行酸化处理，取酯层，加入钠成盐剂进行成盐反应，析出结晶而制得，其特征在于：
(1)向酯层中加入甲醇形成混合溶媒后，再添加钠成盐剂进行成盐反应，混合溶媒中甲醇占乙酸乙酯体积的15～25％；
(2)钠成盐剂的加入要快速，保证加完成盐剂整个溶液应澄清，经过搅拌养晶后，再进行结晶析晶工艺处理；
其中，钠成盐剂为异辛酸钠溶于乙酸乙酯中制成的溶液。
2.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于将析晶后的溶液共沸除去甲醇，然后降温析晶，抽滤滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干、干燥得成品。
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| 氯唑西林钠的合成 李忠华，山西大学学报(自然科学版)，第25卷第3，224-226期 2002 * |
| 氯唑西林钠的合成 李忠华，山西大学学报(自然科学版)，第25卷第3，224-226期 2002;浅谈结晶及其在医药生产中的应用 郝常明等，医药工程设计杂志，第24卷第3，1-4期 2003 * |
| 浅谈结晶及其在医药生产中的应用 郝常明等，医药工程设计杂志，第24卷第3，1-4期 2003 * |
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