CN100400541C - 美洛西林钠溶媒结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种美洛西林钠的溶媒结晶工艺，是将美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇组成的混合溶媒中，然后加入到异辛酸钠的乙酸乙酯溶液或异丙醇溶液中，析出结晶而制得。该工艺方法操作简便，反应条件温和，产品收率高，纯度高，溶解度大。本发明对生产过程中产生的三废处理简便、环保。
Description
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体说是提供了一种美洛西林钠的溶媒结晶制备工艺。
背景技术
美洛西林钠(硫苯咪唑青霉素)，其化学结构式如(a)所示，为半合成广谱青霉素，对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、淋球菌、脑膜炎球菌、链球菌和拟杆菌属抗菌作用较强，并且对β-内酰胺酶较稳定。
有关美洛西林钠的合成，目前已经报道了两种合成路线，即以6-氨基青霉烷酸为起始原料和以氨苄西林为起始原料的两种路线。在以氨苄西林为原料的溶媒结晶制备工艺中，如中国专利申请(公开号CN1634929A)报道步骤如下：由氨苄西林与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在反应体系温度为15～18℃，pH值为6.5～7.0的条件下进行酰化反应制得美洛西林酸钠，反应液中加入乙酸乙酯后用盐酸酸化至水层pH值为1.8～2.2，取乙酸乙酯层，加入占乙酸乙酯体积15％～20％的甲醇形成混合溶媒，搅拌下快速加入钠成盐剂使美洛西林酸成盐，析出结晶得美洛西林钠。
由于生产美洛西林钠的原料美洛西林酸的合成已成为普通工艺，已有商品出售，原料易得。但对美洛西林钠结晶过程的条件控制却影响到最终产品的质量如晶形、纯度、溶解度等。本发明的研究人员经过对不同条件的比较和摸索，完成了本发明。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种成本低、操作方便、产品收率高、质量好的制备美洛西林钠结晶的工艺。
本发明的美洛西林钠溶媒结晶工艺，包括以下步骤：
(1)成盐剂的制备：将异辛酸钠溶于乙酸乙酯或异丙醇中，加入4～6％活性炭，搅拌30min后，0.22微米微孔滤膜过滤备用。其中异辛酸钠的重量与乙酸乙酯或异丙醇的体积比为1∶6～9，优选比例为1∶8。维持体系反应温度31±10℃。
(2)美洛西林酸溶液的制备：将美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇组成的混合溶媒中，以活性炭脱热源及杂质后备用。其中乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇按体积配比为1∶1∶0.08～0.2，优选比例为1∶1∶0.12。维持体系反应温度31±10℃。
(3)将成盐剂置反应器中，维持反应器内温度为31±10℃，并调解搅拌速度120转/分，然后将美洛西林酸的混合溶剂压入成盐剂中，压入速度快慢根据反应液不出结晶为准，如出现结晶则要放慢速度，不出结晶则可正常压入，使其在压入全部料液后10分钟后出现结晶，30分钟后加入0.2％的无菌碳酸钠，再搅拌结晶40～60分钟，即可出料。
(4)将所得结晶甩滤，并用乙酸乙酯洗涤，用量是美洛西林酸投料量的3.5倍重量，然后将所得结晶在80℃常压干燥4小时，或在真空度0.085Mpa下，50～60℃干燥5小时，即得。
反应方程式为：
本发明所得美洛西林钠结晶质量优于冷冻干燥及喷雾干燥法所得产品，全部符合中国药典标准，含量高达95％以上(中国药典规定含量在86％以上)。本品极易溶于水，溶解速度在10～25秒内，解决了目前市场上美洛西林钠的难溶解问题，使用极其方便。
生产工艺采用混合溶媒溶解美洛西林酸后，直接脱热源并过滤膜后，加入到钠成盐剂中，反应完全、固纯度高、晶粒大、易溶解，且收率高达92％以上。因原料易得，故而易于生产，成本很低，无三废污染，有较大的社会经济效益。
具体实施方式
实施例1
称取异辛酸钠7.5g置200ml烧杯中，溶于45ml乙酸乙酯中，加入767针剂炭0.4g，搅拌半小时后，过滤，置200ml烧杯中，并加热至31℃，作为成盐剂备用；
同时另将乙酸乙酯68ml，乙酸甲酯68ml，无水乙醇5.5ml，美洛西林酸13.5g置200ml烧杯中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠乙酸乙酯溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入0.02g无水碳酸钠，再继续养晶40分钟后过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤，滤干后于80℃干燥4小时，得成品11.3g，收率80％，含量95.6％，比药典高9.6％，其它均符合药典规定。
实施例2
称取异辛酸钠7.5g置200ml烧杯中，溶于60ml异丙醇中，加入767针剂炭0.4g，搅拌半小时后，过滤，置200ml烧杯中，并加热至31℃，备用；
同时另将乙酸甲酯68ml，乙酸乙酯68ml，无水乙醇6.2ml，美洛西林酸13.5g置200ml烧杯中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠异丙醇溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入0.02g无水碳酸钠，再继续养晶60分钟后过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤，滤干后于真空度0.085Mpa下，50℃干燥6小时，得成品12.2g，收率86.9％，含量95％，比药典高9％，其它均符合药典规定。
实施例3
称取异辛酸钠375g置3000ml三口烧瓶中，溶于2650ml乙酸乙酯中，加入767针剂炭20g，搅拌半小时后，过滤，置10000ml三口烧瓶中，并加热至31℃，备用；
同时另将乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，无水乙醇410ml，美洛西林酸675g置10000ml三口烧瓶中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠乙酸乙酯溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入2g无水碳酸钠，再继续养晶60分钟后过滤，用2000ml乙酸乙酯洗涤，滤干后0.085Mpa下，55℃干燥5小时，得成品632g，收率90％，含量95.1％，比药典高9.1％，其它均符合药典规定。
实施案例4：
称取异辛酸钠375g置3000ml三口烧瓶中，溶于3400ml异丙醇中，加入767针剂炭20g，搅拌半小时后，过滤，置10000ml三口烧瓶中，并加热至31℃，备用；
同时另将乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，无水乙醇510ml，美洛西林酸675g置10000ml三口烧瓶中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠异丙醇溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入2g无水碳酸钠，再继续养晶50分钟后过滤，用2000ml乙酸乙酯洗涤，滤干后于0.085Mpa下，55℃干燥4小时，得成品645g，收率92％，含量95％，比药典高9％，其它均符合药典规定。
实施案例5：
称取异辛酸钠375g置3000ml三口烧瓶中，溶于3000ml乙酸乙酯中，加入767针剂炭20g，搅拌半小时后，过滤，置10000ml三口烧瓶中，并加热至31℃，备用；
同时另将乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，无水乙醇680ml，美洛西林酸675g置10000ml三口烧瓶中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠乙酸乙酯溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入2g无水碳酸钠，再继续养晶40分钟后过滤，用2000ml乙酸乙酯洗涤，滤干后于0.085Mpa下，60℃干燥4小时，得成品640g，收率91.1％，含量95.3％，比药典高9.3％，其它均符合药典规定。
实施案例6：
称取异辛酸钠375g置3000ml三口烧瓶中，溶于2250ml异丙醇中，加入767针剂炭20g，搅拌半小时后，过滤，置10000ml三口烧瓶中，并加热至31℃，备用；
同时另将乙酸甲酯3400ml，乙酸乙酯3400ml，无水乙醇400ml，美洛西林酸675g置10000ml三口烧瓶中，搅拌溶解后，加767针剂炭，脱热源后，过滤，滤液调解温度至31℃，加入到已备好的异辛酸钠异丙醇溶液中，搅拌为120转/分，加入后反应液澄清，10分钟后变浊，快速搅拌下，结晶逐步析出，结晶半小时后加入2g无水碳酸钠，再继续养晶40分钟后过滤，用2000ml乙酸乙酯洗涤，滤干后于80℃干燥4小时，得成品654g，收率93.3％，含量95.5％，比药典高9.5％，其它均符合药典规定。
Claims (6)
1.一种美洛西林钠的溶媒结晶工艺，包括以下步骤：
(1)成盐剂的制备：将异辛酸钠溶于乙酸乙酯或异丙醇中，加入4～6％的活性炭脱热源及杂质用，搅拌30分钟后，0.22微米微孔滤膜过滤备用；
(2)美洛西林酸溶液的制备：将美洛西林酸溶解在由乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇组成的混合溶媒中，以活性炭脱热源及杂质后备用；
(3)将成盐剂置反应器中，将美洛西林酸溶液压入成盐剂中结晶，将美洛西林酸溶液全部加入后30分钟再加入0.2％的无水碳酸钠，继续搅拌结晶40～60分钟；
(4)将所得结晶甩滤，并用乙酸乙酯洗涤，干燥即得，
其中，在步骤(1)、(2)和(3)中维持体系反应温度为31±10℃。
2.权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(2)中混合溶媒中乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇按体积配比为：1∶1∶0.08～0.2。
3.权利要求1所述的制备工艺，其中步骤(2)中混合溶媒中乙酸乙酯、乙酸甲酯和无水乙醇按体积配比为：1∶1∶0.12。
4.权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其中步骤(1)中异辛酸钠的重量与乙酸乙酯或异丙醇的体积比为1∶6～9。
5.权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其中步骤(1)中异辛酸钠的重量与乙酸乙酯或异丙醇的体积比为1∶8。
6.权利要求1～3任一项所述的制备工艺，其中步骤(4)中干燥是指在80℃常压干燥4小时，或在真空度0.085Mpa下，50～60℃干燥5小时。
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| CN1634929A (zh) * | 2004-10-27 | 2005-07-06 | 山东瑞阳制药有限公司 | 美洛西林钠的制备工艺 |
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| 美洛西林. 王荣耕等.精细与专用化学品，第15期. 2001 |
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