CN1634932A - 头孢噻肟钠的制备工艺 - Google Patents

头孢噻肟钠的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN1634932A
CN1634932A CN 200410155402 CN200410155402A CN1634932A CN 1634932 A CN1634932 A CN 1634932A CN 200410155402 CN200410155402 CN 200410155402 CN 200410155402 A CN200410155402 A CN 200410155402A CN 1634932 A CN1634932 A CN 1634932A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefotaxime sodium
sodium
organic solvent
preparation technology
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200410155402
Other languages
English (en)
Inventor
赵玉山
王龙科
康恒军
黄文涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG RUIYANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
SHANDONG RUIYANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG RUIYANG PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG RUIYANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN 200410155402 priority Critical patent/CN1634932A/zh
Publication of CN1634932A publication Critical patent/CN1634932A/zh
Priority to CNB2005101182351A priority patent/CN100361995C/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

头孢噻肟钠的制备工艺属于化合物的制备技术领域，在溶媒中，由7－ACA和AE－活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7－ACA与AE－活性酯的搅拌反应至澄清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。采用了混合溶媒，直接从7－ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，生产周期短，动力消耗少，生产成本低，产品收率高，并且溶媒使用量降低，危害小，利于工业上实施应用。

Description

头孢噻肟钠的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种头孢噻肟钠的制备工艺，属于化合物的制备技术领域。
背景技术
头孢噻肟钠属于第三代头孢菌素的衍生物，广泛应用于治疗敏感细菌引起的的败血症、化脓性脑膜炎及呼吸道、泌尿道、胆道、骨和关节、皮肤和软组织、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的感染。现有的头孢噻肟钠制备工艺分两步操作，在二氯甲烷单一溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物(即缩合剂)的作用下进行反应，然后加入盐酸进行酸化，再降温析晶获取头孢噻肟；第二步再将头孢噻肟溶解，加入成盐剂进行成盐反应，用丙酮将结晶物析出。两步工艺操作，结晶情况不好，影响产品质量，溶媒使用量大，污染严重，劳动强度大，生产周期长，动力消耗大，生产成本高，产品收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢噻肟钠的制备新工艺，溶媒使用量少，劳动强度小，生产周期短，生产成本低，产品收率高，质量好。
本发明所述的头孢噻肟钠的制备工艺，在溶媒中，由7-ACA(化学名称：7-氨基头孢烷酸)和AE-活性酯(化学名称：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在胺类中间反应物(即缩合剂)的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
反应方程式为：
Figure A20041015540200051
本发明工艺由于采用了混合溶媒，可以不需要首先制作成头孢噻肟，再进行成盐反应制备头孢噻肟钠，而是直接从7-ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，结晶情况好，生产周期短，缩短一半的时间，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高含量2％，收率达88％以上(以7-ACA计)，并且溶媒使用量降低，仅为原来的75％，减少了溶媒对操作人员的危害。
本发明中：
混合溶媒的组成体积比为：
苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.85)。
苯类有机溶剂为甲苯、二甲苯等。
醇类有机溶剂为甲醇等。
胺类中间反应物为三乙胺等。
成盐剂为异辛酸钠溶液，异辛酸钠溶液使用异辛酸钠溶于混合溶媒中制成的溶液，相同的溶媒，处理方便。
头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇等，可择一使用。
洗涤溶液可以使用乙酸乙酯和无水乙醇或甲醇，也可用二氯甲烷和无水乙醇或甲醇的混合液，混合体积比可以为10∶(1～2)。
使用异辛酸钠溶液作为成盐剂，析晶滤饼被洗涤后，最好再用占丙酮体积2～5％的水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理，异构结构的转化，保证产品质量。
产品的生产要符合行业要求，并且其它未详细提及的工艺情况同常规操作，如反应物的配料情况符合反应方程要求、胺类中间反应物与7-ACT用量配比关系、反应温度4～10℃、养晶时间0.5～1小时、结晶的洗涤要求、干燥温度40～50℃、真空干燥的真空度控制为0.095～0.099MPa，等等。
本发明工艺采用了混合溶媒，直接从7-ACA制备头孢噻肟钠，一步工艺操作，简化了工艺过程，结晶情况好，生产周期短，劳动强度小，动力消耗少，生产成本低，还能提高产品收率，并且溶媒使用量降低，减少了溶媒对操作人员的危害，利于工业上实施应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本发明所述的头孢噻肟钠的制备工艺如下：
向三颈瓶中加入120ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5℃反应60分钟，反应澄清后室温下加入异辛酸钠溶液成盐剂，和0.1g亚硫酸氢钠抗氧剂，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加甲苯150ml，滴加甲苯过程可适当降温为20℃，1.5小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到140ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗30分钟后放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料在50℃、真空度为-0.097MPa的条件下干燥3小时。收干品头孢噻肟钠31克，产品收率为88.36％(以7-ACA计)。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
实施例2
向三颈瓶中加入130ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到6℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持6℃反应65分钟，反应澄清后室温下加入成盐剂，0.1g亚硫酸氢钠抗氧剂，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加甲苯130ml，滴加甲苯过程可降温为22℃，控制在2小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到140ml丙酮和6ml水的混合液中搅洗30分钟放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50℃真空干燥3小时，收干品头孢噻肟钠31.5克，收率89.79％。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
实施例3
向三颈瓶中加入130ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到7℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持8℃反应60分钟，反应澄清后室温下加入成盐剂，0.09g亚硫酸氢钠抗氧剂，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加甲苯140ml，滴加甲苯过程可降温为18℃，控制在1.7小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和5ml甲醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到120ml丙酮和3ml水的混合液中搅洗30分钟放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50℃真空干燥3小时，收干品头孢噻肟钠31.7克，收率90.36％。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和15ml甲醇的混合液中制成。
实施例4
向三颈瓶中加入135ml体积比为1∶0.95的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到5℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5℃反应60分钟，反应澄清后室温下加入成盐剂，0.1g亚硫酸氢钠，再滴加甲苯至微浊时养晶35分钟，然后再滴加甲苯150ml，滴加甲苯过程可降温为24℃，控制在1.6小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml乙酸乙酯和8ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到120ml丙酮和5ml水的混合液中搅洗30分钟放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50℃真空干燥3小时，收干品头孢噻肟钠31.2克，收率88.94％
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入12ml甲苯和12ml甲醇的混合液中制成。
实施例5
向三颈瓶中加入135ml体积比为1∶085的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到6℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持7℃反应60分钟，反应澄清后室温下加入成盐剂，0.1g亚硫酸氢钠抗氧剂，再滴加甲苯至微浊时养晶30分钟，然后再滴加甲苯150ml，滴加甲苯过程可降温为24℃，控制在1.8小时滴完，滴完后养晶30分钟放料，用50ml二氯甲烷和5ml无水乙醇的混合液洗涤料饼，然后再将料饼加到120ml丙酮和4水的混合液中搅洗30分钟放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50℃真空干燥3小时。收干品头孢噻肟钠31.4克，收率89.51％。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入12ml甲苯和10ml甲醇的混合液中制成。
实施例6
向三颈瓶中加入135ml体积比为1∶1的甲苯与甲醇组成混合溶媒、20ml三乙胺，降温到7℃，加入20克7-ACA，28克AE-活性酯，保持5℃反应60分钟，反应澄清后室温下加入成盐剂，0.1g亚硫酸氢钠抗氧剂，再滴加甲苯至微浊时进行养晶30分钟，然后再滴加甲苯160ml，滴加甲苯过程可降温为20℃，控制在2小时滴完，滴完后养晶35分钟放料，用50ml乙酸乙酯洗涤料饼，然后再将料饼加到130ml丙酮和3水的混合液中搅洗30分钟放料，料饼再用少量丙酮洗涤料饼，湿品料50℃真空干燥3小时。收干品头孢噻肟钠31.8克，收率90.65％。
其中：成盐剂由13克异辛酸钠溶入15ml甲苯和13ml甲醇的混合液中制成。
实施例7～12
将混合溶媒中的甲苯换为二甲苯，其它情况分别同实施例1～6。
实施例13～18
将混合溶媒中的甲苯换为乙酸乙酯，其它情况分别同实施例1～6。
实施例19～24
将混合溶媒中的甲苯换为丙酮，其它情况分别同实施例1～6。
实施例25～32
将结晶后用于析晶的头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂甲苯换为丙酮，其它情况分别同实施例1～6。
实施例33～40
将结晶后用于析晶的头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂甲苯换为乙酸乙酯，其它情况分别同
实施例1～6。
实施例41～48
将混合溶媒中的甲苯换为二甲苯、将结晶后用于析晶的头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂甲苯换为丙酮，其它情况分别同实施例1～6。
实施例49～56
将结晶后用于析晶的头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂甲苯换为异丙醇，其它情况分别同实施例1～6。
实施例57～64
将混合溶媒中的甲苯换为乙酸乙酯、将结晶后用于析晶的头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂甲苯换为丙酮，其它情况分别同实施例1～6。

Claims (9)

1.一种头孢噻肟钠的制备工艺，在溶媒中，由7-ACA和AE-活性酯在胺类中间反应物的作用下进行反应，然后再加入钠成盐剂进行反应析出结晶而制得，其特征在于溶媒是由苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮与醇类有机溶剂组成的混合溶媒，7-ACA与AE-活性酯的搅拌反应至澄清，直接加入钠成盐剂进行成盐反应，待反应变混浊时，进行养晶处理，然后用头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂把结晶析出，最后经过常规的结晶后处理得头孢噻肟钠成品。
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于混合溶媒的组成体积比为：苯类有机溶剂、乙酸乙酯或丙酮∶醇类有机溶剂＝1∶(1～0.85)。
3.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于苯类有机溶剂为甲苯、二甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于酵类有机溶剂为甲醇。
5.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于胺类中间反应物为三乙胺。
6.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于成盐剂为异辛酸钠溶液
7.根据权利要求6所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于异辛酸钠溶液为异辛酸钠溶于混合溶媒中制成的溶液。
8.根据权利要求1或2所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于头孢噻肟钠的不溶性有机溶剂为甲苯、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种。
9.根据权利要求6所述的头孢噻肟钠的制备工艺，其特征在于析晶滤饼被洗涤后，再用占丙酮体积2～5％的水的丙酮溶液进行搅拌洗涤处理。
CN 200410155402 2004-10-27 2004-10-27 头孢噻肟钠的制备工艺 Pending CN1634932A (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410155402 CN1634932A (zh) 2004-10-27 2004-10-27 头孢噻肟钠的制备工艺
CNB2005101182351A CN100361995C (zh) 2004-10-27 2005-10-21 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410155402 CN1634932A (zh) 2004-10-27 2004-10-27 头孢噻肟钠的制备工艺

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1634932A true CN1634932A (zh) 2005-07-06

Family

ID=34848220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200410155402 Pending CN1634932A (zh) 2004-10-27 2004-10-27 头孢噻肟钠的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1634932A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042775A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Nectar Lifesciences Ltd. Process for preparation of cefotaxime acid
CN102093391A (zh) * 2009-12-09 2011-06-15 上海华理生物医药有限公司 头孢噻呋钠的一种制备新方法
CN102584854A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟钠无水结晶的制备工艺
CN102816229A (zh) * 2012-05-06 2012-12-12 烟台昊清生物科技有限公司 两种头孢噻肟钠-牛血清白蛋白偶联物及其制备方法
CN103804395A (zh) * 2014-01-16 2014-05-21 天津大学 头孢噻肟钠n,n-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法
CN105646535A (zh) * 2016-01-24 2016-06-08 哈尔滨合佳制药有限公司 头孢噻肟钠的合成方法
CN112480145A (zh) * 2020-12-09 2021-03-12 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢噻肟钠的制备方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011042775A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Nectar Lifesciences Ltd. Process for preparation of cefotaxime acid
CN102093391A (zh) * 2009-12-09 2011-06-15 上海华理生物医药有限公司 头孢噻呋钠的一种制备新方法
CN102584854A (zh) * 2012-02-02 2012-07-18 瑞阳制药有限公司 头孢噻肟钠无水结晶的制备工艺
CN102816229A (zh) * 2012-05-06 2012-12-12 烟台昊清生物科技有限公司 两种头孢噻肟钠-牛血清白蛋白偶联物及其制备方法
CN103804395A (zh) * 2014-01-16 2014-05-21 天津大学 头孢噻肟钠n,n-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法
CN103804395B (zh) * 2014-01-16 2015-12-02 天津大学 头孢噻肟钠n,n-二甲基甲酰胺溶剂化合物及制备方法
CN105646535A (zh) * 2016-01-24 2016-06-08 哈尔滨合佳制药有限公司 头孢噻肟钠的合成方法
CN112480145A (zh) * 2020-12-09 2021-03-12 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢噻肟钠的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100335485C (zh) 注射级无菌头孢曲松钠的一步法制备工艺
CN1765901A (zh) 注射级无菌头孢噻肟钠的一步法制备工艺
CN1845917A (zh) 3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亚氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 h－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作为药物的用途
CN1634932A (zh) 头孢噻肟钠的制备工艺
CN1634933A (zh) 头孢曲松钠的制备工艺
CN1990461A (zh) 3－氨基－2,2－双甲基丙酰胺的工业化制备方法
CN1305843C (zh) 3－氯－2－甲基苯甲硫醚的制备方法
CN1950325A (zh) Atomoxetine氢氯化物的制备方法
CN101220040A (zh) 一种头孢克肟的制备及精制方法
CN1305874C (zh) 一种阿洛西林钠的制备方法
CN101031574A (zh) 头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备
CN1015263B (zh) 3-丙烯基头孢菌素溶剂化物的制备方法
CN101050203A (zh) 新型杀菌剂异噻唑啉酮的制备方法
CN1209364C (zh) 头孢硫脒胺盐、制备方法及应用
CN88101541A (zh) 新的苯并嗪衍生物及其制备方法
CN1313471C (zh) 美洛西林钠的制备工艺
CN1778936A (zh) 氯吡格雷新生产工艺
CN1911917A (zh) 一种制备荧光素的化合物及其制备方法
CN1098273C (zh) 高立体选择性的合成24r,25－和24s,25－二羟基甾体化合物
CN1495187A (zh) 结晶头孢硫脒及其制造方法
CN1222528C (zh) 提纯克拉布兰酸盐的方法
CN101065387A (zh) 含磷酰胆碱基的化合物及其制备方法
CN1958591A (zh) 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法
CN103333180A (zh) 一种阿扑西林的制备方法
CN1288160C (zh) 邻氯苄星青霉素合成工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication