CN1950325A - Atomoxetine氢氯化物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了在提高反应收率并有助于工业合成的反应条件下制备atomoxetine氢氯化物的改进方法。具体而言，本发明涉及通过在(R)－(－)－tomoxetine(S)－(+)－扁桃酸盐与有机溶剂，以及有或没有碱和水的混合物中加入HCl来合成atomoxetine HCl。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时专利申请号60/583641(2004年6月28日提交)、60/609716(2004年9月14日提交)、60/622065(2004年10月25日提交)、60/652330(2005年2月11日提交)、60/583644(2004年6月28日提交)、60/652332(2005年2月11日提交)、60/583643(2004年6月28日提交)、60/652331(2005年2月11日提交)、60/666666(2005年3月30日提交)、60/675369(2005年4月26日提交)、未知申请号的申请(代理人文档号12670/46803)(2005年6月9日提交)和未知申请号的申请(代理人文档号12670/47001)(2005年6月14日提交)的权益，所有这些专利申请的内容均引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及atomoxetine氢氯化物的制备方法。
发明背景
Atomoxetine HCl是选择性降肾上腺素重摄取抑制剂。在市场上以名称STRATTERA销售，用于治疗注意力缺失/多动症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)(ADHD)，可以10mg、18mg、25mg、40mg和60mg的剂型获得。
Atomoxetine，化学上称为(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，具有以下结构：
Atomoxetine，tomoxetine的(R)-(-)对映体，是芳氧基苯基丙胺。其有效性约为外消旋混合物的2倍，为(+)-对映体的约9倍多，如US 4018895(已转让给Eli Lilly and Co.)、EP 0052492(Eli Lilly andCo.)和EP 0721777(Eli Lilly and Co.)。
现有技术中已知几种3-芳氧基-3-苯基丙胺的合成方法。例如US4018895(已转让给Eli Lilly and Co.)公开了N-被保护的3-卤素-3-苯基丙胺通过酚类，接着通过N-脱保护进行的脂族亲核取代。US 4868344(已转让给Aldrich-Boranes，Inc.)涉及3-羟基-3-苯基丙基卤化物和酚类之间的Mitsunobu反应，然后将所得3-芳氧基-3-苯基丙基卤化物胺化。Tomoxetine还通过US 6541668和WO 00/58262(已转让给EliLilly and Co.)以及WO 94/00416(Richter Gedeon Vegyeszeti GyarRT)中公开的方法合成。这些文献公开了芳基卤化物在强碱性条件下通过3-羟基-3-苯基丙胺进行的芳族亲核取代。WO 00/58262中公开的亲核芳族取代方法包括N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与被保护的2-氟苯甲醛反应，在几个官能团互变步骤后制备tomoxetine。
EP 0052492公开了atomoxetine HCl的制备方法。在该方法中，先在水中碱化(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐，以消除扁桃酸盐，然后在二乙醚中萃取。将HCl气体鼓入该溶液中，得到(R)-(-)-tomoxetine(atomoxetine)氢氯化物。报导的收率约为77-90％。
类似地，US 6541668(已转让给Eli Lilly and Co.)公开了atomoxetine HCl的制备方法，该方法涉及碱化扁桃酸盐，接着用叔丁基甲醚萃取，通过共沸蒸馏除去水，并加入氯化氢。该方法是不经济的，因为它处理时间长、生产率低且使用有害溶剂，这是与大规模工业合成不相容的。
因此，本领域需要atomoxetine氢氯化物的制备方法，该方法将有更高的收率，并有助于工业生产。
发明概述
本发明提供了在反应条件下制备atomoxetine氢氯化物的改进方法，该方法提高了反应收率并有助于工业合成。具体而言，本发明涉及atomoxetine HCl的合成，包括：
a)将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，得到反应混合物；
b)将反应混合物与HCl混合，得到atomoxetine HCl；和
c)回收atomoxetine HCl。
在另一个方面，本发明提供了atomoxetine HCl的制备方法，包括：
a)在水和碱存在下，将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，得到反应混合物；
b)将反应混合物与HCl混合，得到atomoxetine HCl；和
c)回收atomoxetine HCl。
优选的是水的用量为每1g原材料约3-约7ml。最优选的是水的用量为每1g原材料约5ml。
在又一个方面，本发明提供了atomoxetine HCl的制备方法，包括在约0.1-约20mol DMSO和碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与2-氟代甲苯混合，得到tomoxetine外消旋物，以(S)-(+)-扁桃酸盐形式从(S)-(+)-tomoxetine中分离出期望的(R)-(-)-tomoxetine；和使该扁桃酸盐与HCl反应得到atomoxetine HCl。
发明详述
这里所用术语“芳族溶剂”是指诸如但不限于苯、二甲苯或甲苯的C6-10芳烃。
这里所用术语“室温”是指约18℃-25℃，优选约20℃-22℃的温度。
本发明提供了在反应收率提高并有助于该方法的反应条件下制备atomoxetine的改进方法。具体而言，本发明涉及通过将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐和有机溶剂的混合物与HCl混合来合成atomoxetine氢氯化物。
通过用盐酸直接取代(S)-(+)-扁桃酸制备atomoxetine HCl，相信本发明的方法比现有技术中公开的方法更有效。还可以相信本发明的方法可以高收率，例如约85-约95％的收率制备atomoxetine HCl。此外，对于以高于99∶1的对映体比例使用(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐的实施方案，希望多于所得atomoxetine HCl的对映体的量高于98％。本发明的方法优选避免了诸如醚和二氯甲烷的可能对环境有害的溶剂的使用，这些溶剂是诸如EP 0052492中公开的制备atomoxetine HCl的某些现有技术方法中所要求的。
在一个实施方案中，提供了atomoxetine HCl的合成方法，包括将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合得到反应混合物，然后将该反应混合物与作为气体或水溶液的HCl混合，得到浆料。优选当加入HCl时，保持温度在约15℃-约20℃。优选通过搅拌保持浆料足够时间，得到atomoxetine HCl，然后回收。
本发明另一个实施方案提供了atomoxetine氢氯化物的制备方法，包括提供包含(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐、有机溶剂和水的混合物，将该混合物与碱结合得到两相体系。优选水的用量为每1g原材料约3-约7ml。最优选水的用量为每1g原材料5ml。优选碱选自NaOH、KOH、Na2CO3和K2CO3。最优选的碱是NaOH。相分离后，加入气体或水溶液形式的HCl。优选在加入HCl前，有机相中水含量低于约1％。同样优选的是在加入HCl时将温度保持在约15℃-约20℃。
优选的是上述制备atomoxetine氢氯化物的方法中所用有机溶剂选自诸如C5-8链烷烃的脂族或芳族烃；甲苯和二甲苯；诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯的C1-4烷基酯；诸如丙酮、甲乙酮的酮；诸如甲醇、乙醇和异丙醇的直链或支化的C1-4醇，以及它们的混合物。最优选的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。
在一个具体实施方案中，本发明包括atomoxetine氢氯化物的制备方法，包括以下步骤：
a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)结合形成浆料；
b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到反应混合物；
c)加热所得反应混合物得到tomoxetine；
d)将所得tomoxetine与C1-4醇、芳族溶剂和(S)-(+)-扁桃酸结合；
e)将混合物加热到约60℃-约80℃；
f)从反应混合物中结晶出(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐；
g)向步骤f)的盐中加入有机溶剂、水和碱；
h)将步骤g)的混合物与HCl结合形成atomoxetine氢氯化物；和
i)回收该atomoxetine氢氯化物。
在优选实施方案中，将步骤c)中得到的混合物加热到约80℃-约145℃。优选当步骤a)中碱金属氢氧化物的加入量为每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3mol当量时，将所得混合物加热到约135℃-约145℃。优选当步骤a)中碱金属氢氧化物的加入量为每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约5mol当量时，将所得混合物加热到约80℃-约100℃。
优选每mol N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺用约0.1-约20mol DMSO，且优选的碱是KOH。优选通过加热步骤a)中得到的混合物而将该混合物保持在约80℃-约150℃，以得到外消旋tomoxetine。
作为选择，步骤g)可在仅存在有机溶剂的情况下进行。
在步骤g)前，可从包含芳族溶剂和C1-4醇的溶液中再结晶出得到的(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐。
步骤f)中得到的反应混合物可以是两相体系。在这种情况下，可将这两相分离，并在有机相中加入步骤h)中的HCl。
可通过诸如过滤等现有技术已知的技术从反应混合物中分离出atomoxetine HC。可用有机溶剂冲洗该产物。然后干燥该产物，优选在低压下干燥。
优选的C1-4醇是甲醇。优选的芳族溶剂是甲苯。
为了提高以上方法的产率，可通过将非质子传递偶极溶剂与带有高离子化抗衡离子的碱结合，将溶剂混合物(“母液”，可从中获得(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐)中的(S)-(+)-tomoxetine外消旋化。优选将该混合物加热。重复步骤d)以进一步溶解(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐。
此外，本发明提供了包含R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其药物可接受盐的药物组合物的制备方法，包括使R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其药物可接受盐与一种或多种药物可接受载体或赋形剂接触。
参考特别优选的优选实施方案和说明性实施例描述本发明后，本领域技术人员可根据描述和说明对本发明进行修改，而不脱离说明书中公开的本发明的精神和范围。实施例的提出有助于理解本发明，但不会也不应该以任何方式构成对本发明范围的限制。实施例不包括对传统方法的详细描述。这种方法是本领域普通技术人员公知的，并已在许多出版物中描述。这里提到的所有参考文献都全文参考引用。
实施例
非手性HPLC分析
仪器：HPLC惠普VWD探测器HP1100
柱：YMC ODS-AQ 250mm×4.6mm(i.d.)cod.AQ-303
流动相：NaH2PO4 0.02M pH 3
缓冲剂：乙腈梯度
流量：1.5ml/min
温度：40℃
波长：215nm
手性HPLC分析
仪器：HPLC惠普VWD探测器HP1100
柱：CHIRACEL OD-R纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)，250mm×4.60mm×10mm(Daicel Chemicals cat.N°DAIC 14625)
流动相：KPF6 100mM/乙腈-60/40
流量：0.8ml/min
温度：35℃
波长：紫外线，215nm
实施例1
(R，S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(tomoxetine合成)
在110℃下搅拌加热1100g(14.1mol)二甲亚砜、200g(1.21mol)N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺和221g(3.63mol)氢氧化钾(散装工业级，92.1％分析)。然后真空蒸馏浓缩该混合物，直至除去约130g溶剂。将混合物冷却到80℃，然后加入400g(3.63mol)2-氟代甲苯。加热混合物至回流(145-147℃)，保持1小时后冷却到约90℃。加入1000ml水和1000ml甲苯。搅拌混合物几分钟，然后进行相分离。用2×200ml甲苯萃取水相。收集有机相并用3×200ml水冲洗。最终有机相重量：1700g。tomoxetine含量：16.83％(重量)(HPLC分析)。收率：92.7％。
实施例2
(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐(tomoxetine光学拆分)
将根据实施例1中的描述制备的粗外消旋tomoxetine(276.13g，1.081mol，通过HPLC分析)的甲苯溶液真空浓缩脱水。用2025ml甲苯和26ml甲醇溶解残余物。在25℃下向所得溶液中加入94g(0.618mol)(S)-(+)-扁桃酸。加热到65℃-70℃以溶解所有固体。冷却结晶粗扁桃酸盐。在5℃-10℃下过滤离析固体，用约300ml甲苯冲洗并真空干燥。重量：178g。tomoxetine含量：63.2％(重量)(HPLC分析)。收率：43.15％。粗扁桃酸盐(R)-(-)-tomoxetine对映体比例：R/S约为95/5(通过手性HPLC分析)。
按如下方法从489ml甲苯和49ml甲醇中再结晶出163g所得的粗扁桃酸盐：将该盐加热到65℃-70℃溶解，然后冷却结晶(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐，在5℃-10℃下过滤离析，用约2×90ml甲苯冲洗并真空干燥。重量：153g。tomoxetine含量：63.97％(重量)(HPLC分析)。从外消旋tomoxetine获得的收率：38.7％。(R)-(-)-tomoxetine(atomoxetine)对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC分析)。
实施例3
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氢氯化物(atomoxetine氢氯化物)
将27.88g(0.0684mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与138ml乙酸乙酯和138ml水搅拌混合。加入10.89g(约0.08mol)30％氢氧化钠水溶液。然后进行相分离。用2×47ml水冲洗有机相，然后用Dean-Stark冷凝器回流(73℃-74℃)，直至含水量低于1％。通过冰-水浴冷却保持在18℃-20℃，在溶液中搅拌滴加7g(0.07mol)36％氯化氢水溶液。然后结晶氢氯化物。在18℃-20℃间搅拌所得悬浮液1小时，过滤收集固体，用2×10ml乙酸乙酯冲洗并真空干燥。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：16.75g(0.0575mol)。收率：84％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例4
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氢氯化物(atomoxetine氢氯化物)
将45g(0.110mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与225ml甲苯和225ml水搅拌混合。通过温和加热将温度保持在约40℃，加入21g(约0.16mol)30％氢氧化钠水溶液。然后进行相分离。用100ml 1％氢氧化钠水溶液冲洗有机相，然后用滤纸过滤并真空浓缩，得到含26.8g tomoxetine(通过HPLC分析)的29.67g油状物。
将23.5g该油状物搅拌溶解在211ml乙酸乙酯中，然后通过冰-水浴冷却保持在12-18℃的温度；将氯化氢气体鼓入该溶液中，直至石蕊试纸发生酸反应。然后结晶出氢氯化物。在约15℃下搅拌所得悬浮液1小时，然后过滤收集固体，用乙酸乙酯冲洗并真空干燥。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：24.3g(0.0832mol)。收率：95％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例5
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氢氯化物(atomoxetine氢氯化物)
室温下搅拌混合5.17g(0.01267mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与25.5ml乙酸正丁酯(和加入0.6ml甲苯以模拟使用湿的(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐)。通过冰-水浴冷却保持在18℃-20℃，在所得浆料中加入1.4g盐酸(36.4％w/w)。室温下搅拌浆料1小时，然后过滤收集固体，用6ml乙酸正丁酯冲洗并真空干燥。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：2.95g(0.01011mol)。收率：79.7％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例6
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氢氯化物(atomoxetine氢氯化物)
室温下搅拌混合7.0g(0.01718mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与70ml乙酸乙酯。通过冰-水浴冷却保持在15℃-20℃，在所得浆料中鼓入氯化氢气体，直至刚果红试纸变蓝。室温下搅拌浆料2小时，然后过滤收集固体，用3×10ml乙酸乙酯冲洗并真空干燥。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：4.86g(0.01665mol)。收率：97％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例7
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺(atomoxetine碱溶液)
搅拌混合40g(0.08697mol)(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐(电势分析为88.6％w/w)与177.2ml乙酸正丁酯和177.2ml水。保持温度在23℃，加入17.7g(约0.133mol)30％氢氧化钠水溶液。然后进行相分离。每次用35ml水冲洗有机相两次，然后用滤纸过滤并用于下一步。
实施例8
(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺氢氯化物(atomoxetine氢氯化物)
在搅拌下并借助水浴冷却保持在22℃-25℃，将10.07g(0.09945mol)盐酸(36％)滴加到177g(0.08648mol)实施例7中制备的atomoxetine碱溶液(乙酸正丁酯)中。然后结晶氢氯化物。在约25℃下搅拌所得悬浮液1小时。过滤收集固体并用乙酸正丁酯冲洗两次，每次用30ml。在70℃下真空干燥收集的固体18小时。Tomoxetine氢氯化物含量：＞99％(通过HPLC分析)。重量：25.18g(0.08629mol)。收率：99.8％。Atomoxetine氢氯化物对映体比例：R/S＞99/1(通过手性HPLC)。
实施例9
不需要的对映体的外消旋
用约50ml 2％氢氧化钠水溶液冲洗光学拆分(例如实施例2-4)的约310ml以甲苯为溶剂的混合物(“母液”)，然后真空浓缩。油状残余物重量为72.6g并含有51.29g(0.20mol)tomoxetine(HPLC分析)。在浓缩液中加入550g(7.03mol)DMSO和36.7g(0.60mol)氢氧化钾(散装工业级，92.1％分析)，并在85℃-90℃间加热混合物，直至混合物的旋光度降低到0.00(3小时)。停止加热，加入300ml水和300ml甲苯。搅拌混合物几分钟，同时进行相分离。用50ml甲苯萃取水相。收集有机相并用3×80ml水冲洗，然后真空浓缩。残余物重量：64.23g。tomoxetine含量：49.07g(0.19mol)(HPLC分析)。
用392ml甲苯和2.9ml甲醇溶解残余物，然后在25℃下向所得溶液中加入17.15g(0.115mol)(S)-(+)-扁桃酸。加热到65℃-70℃以溶解所有固体。冷却该溶液，结晶粗扁桃酸盐，在5℃-10℃下过滤离析固体，用约2×40ml甲苯冲洗并真空干燥。重量：33.6g。tomoxetine含量：62.9％(重量)(HPLC分析)。收率：41.2％。粗扁桃酸盐(R)-(-)-tomoxetine对映体比例：R/S约为95/5(通过手性HPLC分析)。
Claims (21)
1.制备atomoxetine氢氯化物的方法，包括：
a)将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，得到反应混合物；
b)将步骤a)的反应混合物与HCl混合；和
c)保持步骤b)的反应混合物，形成atomoxetine氢氯化物。
2.制备atomoxetine氢氯化物的方法，包括：
a)在水和碱存在下，将(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐与有机溶剂混合，得到反应混合物；
b)将步骤a)的反应混合物与HCl混合；和
c)保持步骤b)的反应混合物，形成atomoxetine氢氯化物。
3.权利要求1和2任何一项的方法，其中有机溶剂选自脂族和芳族烃、C1-4烷基酯、酮、直链或支化的C1-4醇，以及它们的混合物。
4.权利要求3的方法，其中有机溶剂选自C5-8链烷烃、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、异丙醇，以及它们的混合物。
5.权利要求4的方法，其中有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯。
6.权利要求1和2任何一项的方法，其中步骤b)在约15℃-约20℃下进行。
7.权利要求1和2任何一项的方法，其中步骤b)中混合的HCl是气体或水溶液。
8.权利要求2的方法，其中在步骤b)之前，从含水相分离有机相，并将HCl与分离出的有机相混合。
9.权利要求2的方法，其中水的加入量为每克(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐约3-约7ml。
10.权利要求9的方法，其中水的加入量为每克(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐约5ml。
11.权利要求2的方法，其中碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、Na2CO3和K2CO3。
12.权利要求11的方法，其中碱是氢氧化钠。
13.制备atomoxetine氢氯化物的方法，包括：
a)在碱金属氢氧化物存在下，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与二甲亚砜(DMSO)结合形成浆料；
b)在浆料中加入2-氟代甲苯得到混合物；
c)加热所得反应混合物得到tomoxetine；
d)将所得tomoxetine与C1-4醇、芳族溶剂和(S)-(+)-扁桃酸混合；
e)将混合物加热到约60℃-约80℃；
f)从反应混合物中结晶出(R)-(-)-tomoxetine(S)-(+)-扁桃酸盐；
g)向步骤f)的盐中加入有机溶剂、水和碱；
h)将步骤g)的混合物与HCl混合形成atomoxetine氢氯化物；和
i)回收atomoxetine氢氯化物。
14.权利要求13的方法，其中DMSO的存在量为每mol N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约0.1-约20mol。
15.权利要求13的方法，其中步骤a)中碱金属氢氧化物的结合量为每mol当量N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺约3-约5mol当量。
16.权利要求13的方法，其中将步骤c)中的混合物加热到约80℃-约145℃。
17.权利要求15的方法，其中用3mol当量所述碱金属氢氧化物，并将步骤c)中的混合物加热到约135℃-约145℃。
18.权利要求15的方法，其中用5mol当量所述碱金属氢氧化物，并将步骤c)中的混合物加热到约80℃-约100℃。
19.权利要求13的方法，其中加入步骤g)中的芳族溶剂，但不加入碱和水。
20.权利要求13的方法，其中步骤g)的反应混合物是有机相中添加了HCl的双相体系。
21.包含R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其药物可接受盐的药物组合物的制备方法，包括使根据权利要求1、2和13任何一项制备的R(-)-tomoxetine(atomoxetine)或其药物可接受盐与一种或多种药物可接受的载体或赋形剂接触。
Applications Claiming Priority (13)
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