CN112920134B - 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用 - Google Patents

一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN112920134B
CN112920134B CN202110128918.4A CN202110128918A CN112920134B CN 112920134 B CN112920134 B CN 112920134B CN 202110128918 A CN202110128918 A CN 202110128918A CN 112920134 B CN112920134 B CN 112920134B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
chiral
catalytic
formula
asymmetric
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110128918.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112920134A (zh
Inventor
刘琦
张斌智
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Turier Biotech Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Turier Biotech Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Turier Biotech Co ltd filed Critical Shenzhen Turier Biotech Co ltd
Priority to CN202110128918.4A priority Critical patent/CN112920134B/zh
Publication of CN112920134A publication Critical patent/CN112920134A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112920134B publication Critical patent/CN112920134B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0231—Halogen-containing compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0231—Halogen-containing compounds
    • B01J31/0232—Halogen-containing compounds also containing elements or functional groups covered by B01J31/0201 - B01J31/0228
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
    • B01J2231/4277—C-X Cross-coupling, e.g. nucleophilic aromatic amination, alkoxylation or analogues

Abstract

本发明属于有机合成‑不对称催化氟化技术领域，具体涉及一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用，本发明提供的新型不对称催化氟化反应体系包括手性碘试剂和醚合三氟化硼，应用于烯烃的催化不对称亲核氟化反应中，以反应体系中的手性碘试剂作为催化剂，醚合三氟化硼作为亲核氟试剂，对烯烃进行催化不对称亲核氟化反应，经反应后处理得到具有高度化学选择性和立体选择性的氟代化合物。与金属催化的不对称氟化反应体系相比，本发明的催化反应具有以下优势：醚合三氟化硼作为氟试剂，廉价易得；反应条件温和；手性碘催化剂制备简单，不需要复杂配体；环境友好，无重金属污染和贵金属浪费；反应的化学选择性和立体选择性好，产率和光学纯度高。

Description

一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用
技术领域
本发明属于有机合成-不对称催化氟化技术领域，具体涉及一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用。
背景技术
在化合物中引入一个或者多个氟原子(含氟基团)，能够极大改变化合物的物化性质。氟代分子往往比原分子表现出更强的亲脂性，更高的热稳定性和代谢稳定性，相应的极性和分子间作用力减弱。含氟化合物在生物医药、材料化学和农业科学领域有着举足轻重的应用。但是天然产物中含氟有机化合物却极少(大约只有十余种)，因此有机分子的氟化，成为近年来的研究热点且热度持续不减。
鉴于不对称催化合成在有机化学中的重要作用以及手性化合物在药物化学领域的独特应用，使得不对称合成氟代分子(手性氟化)成为有机氟化学中最引人注目，也是最具挑战且在诸多领域有巨大应用潜力的研究方向。由于氟原子的特殊性，使得有机分子的手性氟(单氟或全氟)化的发展相对缓慢。
手性氟化学的发展，尤其是手性含氟化合物的催化合成，依赖于催化体系即氟试剂和催化体系的发展。就不对称催化氟化本身来说，其亲电氟化的发展远远成熟于亲核氟化。当前，不对称催化氟化反应主要采用金属催化体系，但随着绿色化学和可持续化学的概念逐渐深入人心，金属催化体系由于在使用过程中存在诸如贵金属浪费、重金属毒性、需要复杂配体从而使使用成本增高等问题，日趋成为研究者们讨论的重要问题之一。因此，发展非金属参与的不对称催化氟化，具有重要的意义。
近年来，出现了一批应用于不对称催化氟化反应的非金属催化体系，比如NFSI，Select-F，Et3N·HF,Py·HF等，虽然这些非金属催化体系在手性氟化反应中成果丰硕，但是在制备或使用这些试剂过程中仍然存在制备复杂，原子利用率低，毒性大等问题。因此，发展新的不对称催化体系，从而通过手性氟化特别是不对称亲核氟化反应取得理想氟化产物，已成为该研究领域当前重要且富有意义的挑战。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种新型不对称催化氟化反应体系，涉及手性高价碘碘催化剂和醚合三氟化硼组合，通过该反应体系对烯烃进行催化不对称亲核氟化反应，可以生成手性氟代苯并N,O-杂环化合物，该反应具有反应条件温和，催化剂制备简单，无重金属污染和贵金属浪费，催化效率高，选择性好，对生产装置的腐蚀性低，且催化剂可以重复使用等优点。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种新型不对称催化氟化反应体系，包括手性碘试剂和醚合三氟化硼。
优选地，所述手性碘试剂包括但不限于如式Ⅰ所示的具有中心对称结构的芳香碘化合物，如式Ⅱ所示的螺环手性碘化合物：
Figure BDA0002924482140000021
其中，R1＝甲基、异丙基、苄基；R2＝乙基、苄基、叔丁基、薄荷醇基、1-四氢萘酚基、金刚烷基等；R3＝氢，乙基等。
进一步的，所述手性碘试剂为式II所示的螺环手性碘化合物(标记为CIC1)，其中，R3＝乙基。
进一步的，所述手性碘试剂可参考文献(Dohi T,TakenagaN,Nakae T,etal.Asymmetric dearomatizing spirolactonization of naphthols catalyzed byspirobiindane-based chiral hypervalent iodine species.[J].Journal oftheAmerican Chemical Society,2013,135(11):4558)合成。具体合成流程如下图：
Figure BDA0002924482140000031
优选地，所述醚合三氟化硼包括但不限于三氟化硼乙醚。
本发明还提供上述的一种新型不对称催化氟化反应体系在烯烃的催化不对称亲核氟化反应中的应用。
本发明还提供一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，即以上述的新型不对称催化氟化反应体系中的手性碘试剂作为催化剂，醚合三氟化硼作为亲核氟试剂，对烯烃进行催化不对称亲核氟化反应，经反应后处理得到具有高度化学选择性和立体选择性的氟代化合物。
优选地，所述烯烃具有如下的结构式：
Figure BDA0002924482140000032
其中，Ar1＝苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氧亚甲基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、萘基等芳环；Ar2＝苯基、2或3或4位单取代基(氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、硝基、氰基、乙酰基、苯基等)苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基，3,5-二三氟甲基苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、(苯并)-2-呋喃基、(苯并)-2-噻吩基、1-萘基、2-萘基等芳环体系。
进一步地，底物烯烃可以通过简单的合成方法制备。
具体地，底物烯烃的合成方法根据参考文献(Wang Y M,Wu J,Hoong C,etal.Enantioselective Halocyclization Using Reagents Tailored for Chiral AnionPhase-Transfer Catalysis[J].Journal oftheAmerican Chemical Society,2013,44(9).)的方法进行，具体为：
向干燥、有磁力搅拌子的圆底烧瓶中，加入甲基三苯基溴化鏻(5.36g,15mmol,1.5equiv.)和叔丁醇钾(2.24g,20mmol,2.0equiv.)，抽换气，0℃且在N2保护条件下向其中加入10mL超干THF(四氢呋喃)，在室温下继续搅拌30分钟后，向其中加入邻氨基苯乙酮(1.35g,10mmol,1.0equiv.)，反应混合液于50℃搅拌12小时后，降至室温，旋蒸除去溶剂后，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3次)。合并有机相并使用饱和NaCl溶液洗涤(50mL×3次)，有机相使用无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，粗产物经过柱分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝25:1)得到目标产物2-(prop-1-en-2-yl)aniline(92％产率)。
上述Wittig反应得到的产物(2-(prop-1-en-2-yl)aniline，266mg,2.0mmol,1.0equiv.)加入到干燥的带有磁力搅拌子的圆底烧瓶中，氮气保护下，向其中加入三乙胺(4.0mmol,2.0equiv)和5mL超干THF后，在0℃搅拌10分钟。然后向其中缓慢加入对甲氧基苯甲酰氯(2.2mmol,1.1equiv.)，反应在室温下搅拌，通过薄层色谱(TLC)监测反应。反应完毕后，反应混合液倾入30mL水中，然后使用乙酸乙酯萃取水相(30mL×3次)。合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥。过滤滤掉硫酸钠，滤液经减压出去溶剂，粗产物经柱分离得到目标产物1a，即底物烯烃(白色固体，90％产率)。
其他底物的合成如无特殊说明，一概按照本领域常规方法进行。
具体的，所述底物烯烃的反应浓度范围为0.0125mol/L-0.2mol/L，最佳的反应浓度为0.025mol/L。
优选地，所述氟代化合物具有如下的结构式：
Figure BDA0002924482140000041
所得氟代化合物具有高产率、高度化学选择和立体选择性，产品的光学活性高，可达到90％ee和90％分离产率。
优选地，所述烯烃包括但不限于N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide，4-methoxy-N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide，3,5-di-tert-butyl-N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide。
优选地，所述氟代化合物包括但不限于手性氟代苯并N,O-杂环化合物。所得到手性氟代苯并N,O-杂环化合物的绝对构型是S型(通过X射线单晶衍射确定)。
本发明中，以手性碘试剂(CIC)和醚合三氟化硼组合构成催化体系，实现对烯烃的催化、不对称亲核氟化反应；该过程中，手性碘试剂作为催化剂，醚合三氟化硼被首次应用于不对称亲核氟化反应中；底物烯烃经过该催化体系，可以以高的化学选择性、高的分离产率(可达90％)和高的对映选择性(可达90％ee)得到手性氟代苯并N,O-杂环化合物；该过程的化学选择性主要表现在：经过该催化体系，烯烃底物只生成单一的苯并七元杂环手性氟代产物，而不会生成六元环产物；本发明中，所用到的手性碘试剂是参考相关文献直接合成，通过LC-MS，NMR表征后使用，并且在固定其他条件下，对催化剂进行了筛选以得到最佳催化剂。本发明的催化不对称亲核氟化反应的化学选择性如以下的反应通式所示：
Figure BDA0002924482140000051
优选地，加入催化剂(手性碘试剂)的量为5-20mol％(相对于反应底物烯烃)，最佳的加入量为10mol％(相对于反应底物烯烃)。
优选地，加入亲核氟试剂(醚合三氟化硼)的量为反应底物(烯烃)摩尔量的10倍。
优选地，反应所用到的溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、乙酸乙酯。
进一步的，反应所用到的溶剂为氟苯。
优选地，反应过程中还需加入氧化剂。进一步的，所加入的氧化剂为间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。具体的，所加入的氧化剂的量为反应底物(烯烃)的0.8-1.5倍，最佳加入量为1.2倍。
优选地，反应的温度为室温(25℃)到-42℃，进一步的，反应温度为-42℃。
优选地，反应的时间为0.08-24h，进一步的，反应的时间为24h。
优选地，所述反应后处理是将反应后的混合体系倒入饱和碳酸氢钠溶液溶，然后用萃取柱进行分离，分离所用的洗脱液为石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝100:1-20:1。
优选地，反应完毕后，对于螺环手性碘催化剂可以经过简单的分离回收(使用小极性洗脱液如石油醚、正己烷等作为洗脱液)，然后再重复使用。本发明的手性碘催化剂重复使用10次以上，仍然具有很好的催化活性和催化选择性。
作为本发明的一个优选实施例，以底物N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide(1a)为例，本发明的一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，具体操作方法如下：
15mL反应管中，加入1a(0.2mol)，催化剂CIC1(10mol％)和8mL氟苯，降温至-42℃并保持在该温度10分钟，然后向其中加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,0.24mol)并缓慢滴入BF3·Et2O(2mol,10.0equiv.)；滴加完毕后，旋紧反应管塞子，继续在-42℃搅拌48小时；反应完毕后，将反应液倾入10mL饱和碳酸氢钠溶液，于分液漏斗中震荡静置分层，有机相继续使用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤；有机相使用无水硫酸钠干燥后，快速柱层析分离(洗脱液：PE/EA(V/V)＝50:1,0.5％Et3N)，得到白色固体(产率90％，70％ee)。
其他烯烃底物的不对称氟化反应，如无特殊说明，均按照以上操作条件进行。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供一种新型不对称催化氟化反应体系，包括手性碘试剂和醚合三氟化硼，该反应体系，首次使用廉价易得的醚合三氟化硼作为亲核氟试剂，降低了生产成本，拓宽了催化不对称亲核氟化反应的催化体系和反应类型；同时，该反应体系无重金属污染和贵金属浪费，环境友好，反应条件温和，化学选择性和立体选择性高，后处理简单，对生产装置的腐蚀性低。
将上述反应体系应用于烯烃的催化不对称亲核氟化反应中，以反应体系中的手性碘试剂作为催化剂，醚合三氟化硼作为亲核氟试剂，对烯烃进行催化不对称亲核氟化反应，经反应后处理得到具有高度化学选择性和立体选择性的氟代化合物。与金属催化的不对称氟化反应体系相比，本发明的催化反应具有以下优势：醚合三氟化硼作为氟试剂，廉价易得，是目前市面最便宜的氟试剂；反应条件温和；手性碘催化剂制备简单，不需要复杂配体；环境友好，无重金属污染和贵金属浪费；反应的化学选择性(只得到单一氟代产物)和立体选择性好(可达到90％ee)，产率和光学纯度高(可达到90％分离产率和90％ee)。此外，对于螺环骨架的手性碘化合物，反应完毕后可以经过简单的柱层析分离回收(极性小，最先被洗脱下来)，实现了催化剂的重复使用，符合绿色可持续化学发展的理念和要求，进一步降低了生产成本，节约了资源。
附图说明
图1为产物1b的消旋体和手性产物的HPLC图谱；
图2为产物2b的消旋体和手性产物的HPLC图谱；
图3为产物3b的消旋体和手性产物的HPLC图谱；
图4为产物3b的X射线单晶衍射图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为可通过常规的商业途径购买得到的。
实验材料和仪器：
低温反应仪，HPLC，LC-MS，NMR，2-氨基苯乙酮，醚合三氟化硼，间羟基苯甲醛，间苯二酚，碘，L-乳酸，L-苯丙氨酸，氟苯，石油醚(PE)，乙酸乙酯(EA)，三乙胺(Et3N)。
实施例1新型不对称催化氟化反应体系的建立
该新型不对称催化氟化反应体系包括螺环手性碘催化剂CIC1和三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)。
其中，螺环手性碘催化剂CIC1的制备方法如下：
参考文献(Dohi T,Takenaga N,Nakae T,et al.Asymmetric dearomatizingspirolactonization of naphthols catalyzed by spirobiindane-based chiralhypervalent iodine species.[J].Journal oftheAmerican Chemical Society,2013,135(11):4558)合成。
核磁表征：1H NMR ofCIC1:(CDCl3,400MHz)δ7.15-7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-7.06(d,J＝8.0Hz,2H),3.06-3.02(m,4H),2.77-2.70(m,4H),2.49-2.41(q,J＝10.0Hz,2H),2.24-2.18(m,4H),1.19-1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR ofCIC1:(CDCl3,101MHz)δ149.5,145.2,143.8,126.8,124.5,100.4,68.3,37.0,34.4,30.1,15.1。
实施例2 N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide(1a)的催化不对称亲核氟化反应生成手性氟代苯并N,O-杂环化合物
本实施例的催化不对称亲核氟化反应按照下列反应式进行：
Figure BDA0002924482140000081
具体操作方法为：
(1)往15mL反应管中加入1a(47.4mg,0.2mmol,1.0equiv.)，催化剂CIC1(20mol％)和8mL氟苯，降温至-42℃并保持在该温度10分钟，然后向其中加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,0.24mmol,1.2equiv.)，并缓慢滴入BF3·Et2O(2mmol,10.0equiv.)。滴加完毕后，旋紧反应管塞子，继续在-42℃搅拌48小时。反应完毕后，将反应液倾入10mL饱和碳酸氢钠溶液中，于分液漏斗中震荡静置分层，有机相继续使用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相使用无水硫酸钠干燥后，快速柱层析分离(洗脱液：PE/EA(V/V)＝50:1,0.5％Et3N)，得到白色固体产物1b(产率90％，70％ee)。
(2)产物1b的表征(LC-MS,HPLC,NMR)
HPLC：经过条件筛选，对得到的产物1b进行HPLC测试，具体表征结果如下：
1b的HPLC测试结果是：70％ee；
测试的条件为：色谱柱：phenomenex LuxAmylose-1，洗脱液：i-PrOH/Hexanes(V/V)＝98:2，1.0mL/min，tr(major)＝5.700min，tr(minor)＝5.163min。消旋体和手性产物如图1所示，其中，左图为消旋体的HPLC出峰，右图为手性催化条件下得到的具有对映选择性的氟代产物，且右图两个出峰的积分面积相减可以看出对映体过量为70％，即70％ee。
核磁、质谱表征：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20-8.19(d,2H,J＝8.0Hz),7.52-7.19(t,1H,J＝8.0Hz),7.47-7.44(t,2H,J＝8.0Hz),7.38-7.352(t,1H,J＝8.0Hz),7.30-7.29(d,1H,J＝8.0Hz),7.23-7.22(d,1H,J＝8.0Hz),7.19-7.16(t,1H,J＝8.0Hz),3.25-3.20(dd,1H,J＝9.5Hz,14.0Hz),3.10-3.07(dd,1H,J＝2.0Hz,14.5Hz),1.71-1.68(d,3H,J＝17.6Hz)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ153.3,144.3,133.7,131.4,129.1,128.9,128.4,128.3,127.5,125.7,122.9(d,J＝229.0Hz),42.3(d,J＝31.1Hz),24.6(d,J＝30.0Hz)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-2.21.LC-MS(ESI)Calc’d for C16H15FNO[M+H]+:256.1；found 256.1。
(3)催化剂CIC1的回收再使用：催化剂经柱分离回收(使用正己烷作为洗脱液)后，再次按照本实施例反应条件投入催化循环，实验结果表明，使用10次以后，催化剂仍然具有一定的催化活性。
实施例3 4-methoxy-N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide(2a)的催化不对称亲核氟化反应生成手性氟代苯并N,O-杂环化合物
本实施例的催化不对称亲核氟化反应按照下列反应通式进行：
Figure BDA0002924482140000091
具体操作方法为：
(1)往15mL反应管中加入2a(53.4mg,0.2mmol,1.0equiv.)，催化剂CIC1(20mol％)和8mL氟苯，降温至-42℃并保持在该温度10分钟，然后向其中加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,0.24mmol,1.2equiv.)，并缓慢滴入BF3·Et2O(2mmol,10.0equiv.)。滴加完毕后，旋紧反应管塞子，继续在-42℃搅拌48小时。反应完毕后，将反应液倾入10mL饱和碳酸氢钠溶液中，于分液漏斗中震荡静置分层，有机相继续使用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相使用无水硫酸钠干燥后，快速柱层析分离(洗脱液：PE/EA(V/V)＝20:1,0.5％Et3N)，得到白色固体产物2b(产率92％，85％ee)。
(2)产物2b的表征(LC-MS,HPLC,NMR)
HPLC:经过条件筛选，对得到产物2b进行HPLC测试，具体表征结果如下：
2b的HPLC测试结果是：85％ee；
测试的条件是：
色谱柱：phenomenex LuxAmylose-1,洗脱液：i-PrOH/Hexanes(V/V)＝98:2,1.0mL/min；tr(major)＝18.730min,tr(minor)＝22.327min。消旋体和手性产物如图2所示，其中，左图为消旋体的HPLC出峰，右图为手性催化条件下得到的具有对映选择性的氟代产物，且右图两个出峰的积分面积相减可以看出对映体过量为85％，即85％ee。
(3)核磁、高分辨质谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(d,2H,J＝9.2Hz),7.29-7.25(d,1H,J＝8.0Hz),7.19-7.17(d,1H,J＝8.0Hz),7.14-7.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.08-7.05(t,1H,J＝8.0Hz),6.88-6.86(d,2H,J＝8.8Hz),3.78(s,3H),3.16-3.10(dd,1H,J＝9.5Hz,14.0Hz),2.98-2.94(dd,1H,J＝2.0Hz,14.5Hz),1.62-1.57(d,3H,J＝17.6Hz)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.5,153.5,144.6,130.8,129.0,128.4,127.5,127.4,126.1,125.4,125.2,124.3-122.0(d,J＝229.0Hz),113.7,55.4,42.4-42.1(d,J＝31.1Hz),24.6-24.3(d,J＝30.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-77.04.HRMS(ESI-TOF)Calc’d for C17H16FNO2[M+H]+:286.1238；found 286.1237。
(4)催化剂的回收再使用：同实施例2。
实施例4 3,5-di-tert-butyl-N-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)benzamide(3a)的催化不对称亲核氟化反应生成手性氟代苯并N,O-杂环化合物
本实施例的催化不对称亲核氟化反应按照下列反应通式进行：
Figure BDA0002924482140000101
具体操作方法为：
(1)往15mL反应管中加入3a(70.0mg,0.2mmol,1.0equiv.)，催化剂CIC1(20mol％)和8mL氟苯，降温至-42℃并保持在该温度10分钟，然后向其中加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,0.24mmol,1.2equiv.)并缓慢滴入BF3·Et2O(2mmol,10.0equiv.)。滴加完毕后，旋紧反应管塞子，继续在-42℃搅拌48小时。反应完毕后，将反应液倾入10mL饱和碳酸氢钠溶液，于分液漏斗中震荡静置分层，有机相继续使用10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相使用无水硫酸钠干燥后，快速柱层析分离(洗脱液：PE/EA(V/V)＝50:1,0.5％Et3N)，得到白色固体产物3b(产率92％，90％ee)。
(2)产物3b的表征(LC-MS,HPLC,NMR及X射线单晶衍射图)
HPLC:经过条件筛选，对得到的产物3b进行HPLC测试，具体表征结果如下：
3b的HPLC测试结果是：90％ee；
测试的条件是:
色谱柱：phenomenex Cellulose-1,洗脱液：i-PrOH/Hexanes(V/V)＝99.9:0.1,0.5mL/min；tr(major)＝10.577min,tr(minor)＝13.407min)。消旋体和手性产物如图3所示，其中，左图为消旋体的HPLC出峰，右图为手性催化条件下得到的具有对映选择性的氟代产物，且右图两个出峰的积分面积相减可以看出对映体过量为90％，即90％ee。
(3)核磁、高分辨质谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.51(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.13-7.12(d,1H,J＝8.0Hz),7.08-7.05(t,1H,J＝8.0Hz),3.16-3.11(dd,1H,J＝9.5Hz,14.0Hz),3.00-2.97(d,1H,J＝14.5Hz),1.62-1.58(d,3H,J＝17.5Hz),1.30(s,18H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.4,150.8,144.7,132.9,129.0,128.3,127.5,125.9,125.5,123.3,125.4-122.1(d,J＝229.2Hz),42.4-42.1(d,J＝31.1Hz),35.0,31.5,24.7-24.4(d,J＝30.0Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-72.23.HRMS(ESI-TOF)Calc’d for C24H30FNO[M+H]+:368.2384；found 368.2384。
(4)催化剂的回收再使用：同实施例2。
(5)产物3b的X射线单晶衍射图如图4所示，由图可以看出产物分子的立体构型。
以上对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，其特征在于，以手性碘试剂作为催化剂，醚合三氟化硼作为亲核氟试剂，以间氯过氧苯甲酸为氧化剂，对烯烃进行催化不对称亲核氟化反应，经反应后处理得到具有高度化学选择性和立体选择性的氟代化合物；所述醚合三氟化硼为三氟化硼乙醚，所述手性碘试剂为CIC1，所述CIC1具有如下的结构式：
Figure 565770DEST_PATH_IMAGE001
；
所述烯烃具有如下的结构式：
Figure 288876DEST_PATH_IMAGE002
；
所述氟代化合物具有如下的结构式：
Figure 837669DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，Ar1=苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二氧亚甲基苯基、萘基；Ar2=苯基、2或3或4位单取代基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二叔丁基苯基，3,5-二三氟甲基苯基、2,3,4,5,6-五氟苯基、1-萘基、2-萘基。
2.根据权利要求1所述的一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，其特征在于，所述烯烃的结构式分别如式1a、式2a、式3a所示：
Figure 253607DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求1所述的一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，其特征在于，所述氟代化合物为手性氟代苯并N,O-杂环化合物，所述手性氟代苯并N,O-杂环化合物为如式1b、式2b、式3b所示的氟代化合物：
Figure 989482DEST_PATH_IMAGE005
。
4.根据权利要求1所述的一种催化烯烃的不对称亲核氟化反应生成氟代化合物的方法，其特征在于，反应所用到的溶剂选自二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、苯、氟苯、氯苯、三氟甲苯、乙酸乙酯。
CN202110128918.4A 2021-01-29 2021-01-29 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用 Active CN112920134B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110128918.4A CN112920134B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110128918.4A CN112920134B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112920134A CN112920134A (zh) 2021-06-08
CN112920134B true CN112920134B (zh) 2022-11-22

Family

ID=76168755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110128918.4A Active CN112920134B (zh) 2021-01-29 2021-01-29 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112920134B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115521354A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 深圳市图微安创科技开发有限公司 可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113105408B (zh) * 2021-04-12 2022-10-04 深圳市图微安创科技开发有限公司 一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系及其在手性非天然氨基酸模块合成中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112920134A (zh) 2021-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Adly et al. Design and synthesis of novel chiral dirhodium (II) carboxylate complexes for asymmetric cyclopropanation reactions
Zhang et al. Synergizing palladium with Lewis base catalysis for stereodivergent coupling of 1, 3-dienes with pentafluorophenyl acetates
Suzuki et al. Chiral N-heterocyclic carbenes as asymmetric acylation catalysts
Zhong et al. New β-amino alcohols with a bicyclo [3.3. 0] octane scaffold in an asymmetric Henry reaction
Johansson et al. New chiral amine ligands in the desymmetrization of prochiral phosphine boranes
Huang et al. Cobalt-catalyzed asymmetric cross-coupling reaction of fluorinated secondary benzyl bromides with lithium aryl boronates/ZnBr2
Shirakawa et al. Catalytic asymmetric synthesis of axially chiral 2-amino-1, 1′-biaryl compounds by phase-transfer-catalyzed kinetic resolution and desymmetrization
CN112920134B (zh) 一种新型不对称催化氟化反应体系及其应用
Hou et al. Asymmetric synthesis of oxindole-derived vicinal tetrasubstituted acyclic amino acid derivatives by the Mannich-type reaction
Kurose et al. Metal-free direct trifluoromethylthiolation of aromatic compounds using triptycenyl sulfide catalyst
Hill et al. Development of a large-scale route to glecaprevir: synthesis of the side chain and final assembly
Muthukrishnan et al. Concise synthesis of β-blockers (S)-metoprolol and (S)-betaxolol using hydrolytic kinetic resolution
Furukawa et al. Visible-light-driven direct 2, 2-difluoroacetylation using an organic pigment catalyst
Zhang et al. Pd-Catalyzed Atroposelective C–H Acyloxylation Enabling Access to an Axially Chiral Biaryl Phenol Organocatalyst
JP5271503B2 (ja) 有機ホウ素化合物の製造方法
Han et al. Chiral N‐phosphonyl imine chemistry: asymmetric additions of ester enolates for the synthesis of β‐amino acids
Paramanik et al. Catalytic nucleophilic fluorination by an imidazolium ionic liquid possessing trialkylphosphine oxide functionality
Richardson et al. Development of a scalable synthesis of mevidalen (LY3154207), an orally available positive allosteric modulator of the human dopamine D1 receptor
CN113105408B (zh) 一种新型不对称催化亲核氟杂环化反应体系及其在手性非天然氨基酸模块合成中的应用
Du et al. Novel chiral dibenzo [a, c] cycloheptadiene bis (oxazoline) and catalytic enantioselective cyclopropanation of styrene
Lu et al. Primary-secondary diamines catalyzed Michael reaction to generate chiral fluorinated quaternary carbon centers
Wang et al. Diastereoselective Michael reaction of chiral nickel (II) glycinate with nitroalkenes for asymmetric synthesis of β-substituted α, γ-diaminobutyric acid derivatives in water
Roeder et al. Absolute configuration of the four stereoisomers of valnoctamide (2-ethyl-3-methyl valeramide), a potentially new stereospecific antiepileptic and CNS drug
Donnoli et al. Synthesis and stereochemical characterization of optically active 1, 2‐diarylethane‐1, 2‐diols: useful chiral controllers in the Ti‐mediated enantioselective sulfoxidation
CN108821995B (zh) 手性席夫碱配体、金属复合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant