CN115521354A - 可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可见光氧化还原催化的碳‑氢胺化反应合成多肽化合物的方法，该方法以N‑酰氧基酞酰亚胺或N‑丁二酰亚胺作为氮自由基前体，可见光介导的氨基酸衍生物的直接碳‑氢胺化反应。本发明的合成多肽化合物的方法可以以优秀的产率产出了一系列功能化氨基酸衍生物和多肽。与现有技术的合成多肽化合物的方法相比，本发明的方法具有位点选择性、反应条件温和、功能基团耐受性高，以及能够在更为温和的反应条件下制备所需产物等优点，有望为非天然α‑氨基酸的制备及相应肽段的修饰提供合成途径。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成多肽化合物的方法，特别是以N-酰氧基酞酰亚胺或N-丁二酰亚胺作为氮自由基前体、可见光介导的氨基酸衍生物的直接碳-氢胺化反应。
背景技术
多肽作为生物分子中最重要的一类，在生命系统中发挥着广泛而重要的作用。几十年来多肽已被广泛用于治疗或诊断制剂。当天然氨基酸或多肽在新药开发中具有重要意义时，对含有非蛋白质原性氨基酸或多肽的生物制剂的需求迅速增加。这些修饰后的化合物在生物活性和药代动力学方面通常优于天然化合物。与从头合成相比，现有结构的位点特异性修饰策略可以为氨基酸和多肽的生物应用提供更方便的多样化途径。尽管近几十年来取得了重大进展，目前的多肽修饰方法主要局限于亲核残基(半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等)的反应或芳香残基(酪氨酸、色氨酸、组氨酸等)的碳-氢功能化。而天然氨基酸衍生物和多肽的碳(sp3)-氢键功能化主要集中在芳基化、炔基化、烯基化和烷基化来构建碳-碳键，以甘氨酸衍生物为例，构建碳-碳键、碳-磷键的反应过程如下式Ⅰ所示。到目前为止，通过碳(sp3)-氢键功能化氨基酸衍生物和多肽直接形成碳-氮键还很少见。
氨基酸的烷基化反应中，例如甘氨酸是最简单的蛋白氨基酸，甘氨酸衍生物或含有甘氨酸残基的多肽的直接碳(sp3)-氢功能化获得非天然氨基酸或相应的多肽在过去几年取得了巨大的成就。烷基化反应[a)W.Wang,M.M.Lorion,J.Shah,A.R.Kapdi,L.Ackermann,Angew.Chem.2018,130,14912-14930；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,14700-14717；b)A.F.M.Noisier,M.A.Brimble,Chem.Rev.2014,114,8775-8806.For selectedexamples,see:c)C.Wang,R.Qi,H.Xue,Y.Shen,M.Chang,Y.Chen,R.Wang,Z.Xu,Angew.Chem.2020,132,7531-7536；Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,7461-7466；d)C.Wang,M.Guo,R.Qi,Q.Shang,Q.Liu,S.Wang,L.Zhao,R.Wang,Z.Xu,Angew.Chem.2018,130,16067-16072；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,15841-15846；e)M.Bauer,W.Wang,M.M.Lorion,C.Dong,L.Ackermann,Angew.Chem.2018,130,209-213；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,203-207；f)W.Wang,M.M.Lorion,O.Martinazzoli,L.Ackermann,Angew.Chem.2018,130,10714-10718；Angew.Chem.Int.Ed.2018,57,10554-10558；g)T.Liu,J.X.Qiao,M.A.Poss,J.-Q.Yu,Angew.Chem.2017,129,11064-11067；Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,10924-10927]、芳基化反应、炔基化反应、烯基化反应[j)L.Zhao,O.Basle,C.-J.Li,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2009,106,4106-4111(arylation,alkynylation,alkenylation)]和磷酸化反应[h)H.Zhi,S.P.-M.Ung,Y.Liu,L.Zhao,C.-J.Li,Adv.Synth.Catal.2016,358,2553-2557(phosphorylation)；i)Z.-Q.Zhu,L.-J.Xiao,D.Guo,X.Chen,J.-J.Ji,X.Zhu,Z.-B.Xie,Z.-G.Le,J.Org.Chem.2019,84,435–442]等合成策略已被开发出来。然而，用氨基酸残基直接碳-氢胺化氨基酸和多肽的研究很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，该方法具有位点选择性、反应条件温和、功能基团耐受性高，以及能够在更为温和的反应条件下制备所需产物。
为达上述目的，本发明的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法是以N-酰氧基酞酰亚胺或N-丁二酰亚胺作为氮自由基前体，可见光介导的氨基酸衍生物的直接碳-氢胺化反应；所述氨基酸衍生物具有如下结构式：
其中，R＝1-萘基、2-萘基、苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲硫基苯基中的一种；R1＝甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基酸残基中的一种；R2＝H、苄基、2-甲基丁基、异丙基中的一种；Y＝O、NH中的一种。
本发明的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法具体包括：在LED蓝光照射下，将氮自由基前体、氨基酸衍生物、催化剂以及碱加入到脱气溶液，进行反应。
在本发明的实施方式中，所述的反应的温度包括但不限于为室温。
在本发明的实施方式中，所述氨基酸衍生物包括甘氨酸衍生物、丙氨酸衍生物、苯丙氨酸衍生物、和丝氨酸衍生物中的至少一种；所述甘氨酸衍生物为N-芳基甘氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基甘氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基甘氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述丙氨酸衍生物为N-芳基丙氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基丙氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基丙氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述苯丙氨酸衍生物为N-芳基苯丙氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基苯丙氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基苯丙氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述丝氨酸衍生物为N-芳基丝氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基丝氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基丝氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种。
在本发明的实施方式中，所述的芳基为1-萘基、2-萘基、苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲硫基苯基中的一种。
在本发明的实施方式中，所述的催化剂包括但不限于为[Ru(bpy)3]Cl2、DPZ和伊红Y(EosinY)中的至少一种。
在本发明的实施方式中，所述的碱包括但不限于为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碳酸铯(Cs2CO3)和碳酸钾(K2CO3)中的至少一种。
在本发明的实施方式中，所述的脱气溶液包括但不限于为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
本发明并不特别限制氮自由基前体、氨基酸衍生物、催化剂、碱、脱气溶液的添加量及浓度，其均可根据反应进行适应性调整。
本发明的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其反应过程如下式Ⅱ所示：
其中，R＝1-萘基、2-萘基、苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲硫基苯基中的一种；R1＝甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基酸残基中的一种；R2＝H、苄基、2-甲基丁基、异丙基中的一种；Y＝O、NH中的一种。
本发明的合成多肽化合物的方法可以以优秀的产率产出了一系列功能化氨基酸衍生物和多肽。与现有技术的合成多肽化合物的方法相比，本发明的方法具有位点选择性、反应条件温和、功能基团耐受性高，以及能够在更为温和的反应条件下制备所需产物等优点，有望为非天然α-氨基酸的制备及相应肽段的修饰提供合成途径。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。除非另有说明，否则所用试剂或仪器均可以通过市购获得。
本发明使用的[Ru(bpy)3]Cl2、DPZ、伊红Y(EosinY)以及反应底物2b的结构式如下：
实施例1、
将(3-溴苯基)甘氨酸乙酯(1e,0.2mmol,1.0当量)和酰氧基酞酰亚胺(2b,0.3mmol,1.5当量)作为反应底物，以市购[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)为催化剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2当量)为碱，在蓝色LED可见光照射下，室温下在2.0mL脱气乙腈中进行反应24h，反应顺利进行，产率为41％(结果列于表1)。
实施例2、
以与实施例1中相同的方法制备多肽化合物，不同之处在于，使用具有更多吸电子取代基(-C6F5)的酰氧基酞酰亚胺(2a)代替酰氧基酞酰亚胺(2b)，产率为97％(结果列于表1)。
实施例2的反应过程如下式Ⅲ所示：
比较例1、
以与实施例2中相同的方法制备多肽化合物，即使用2a替换2b作为氮自由基前体，不同之处在于，在此对照实验中，没有蓝色LED照射、且不使用[Ru(bpy)3]Cl2或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，结果显示这种转化反应不能进行(结果列于表1)。
实施例3-6、
以与实施例2中相同的方法制备多肽化合物，不同之处在于，使用其他光催化剂，如EosinY(实施例3)和DPZ(实施例4)，结果列于表1；或者使用其他碱，如碳酸铯(实施例5)和碳酸钾(实施例6)，结果列于表1。
比较例2-3
以与实施例1中相同的方法制备多肽化合物，不同之处在于，各个反应条件的参数有所差异。
如比较例2不加入Ru(phen)3Cl2，会大幅度降低产品产率，结果列于表1。
如比较例3不加入1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，会大幅度降低产品产率，结果列于表1。
实施例7-9
以与实施例1中相同的方法制备多肽化合物，不同之处在于，加入1.0当量的1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(实施例7)，结果列于表1；或者使用其他脱气溶液，如二甲基亚砜(实施例8)或N,N-二甲基甲酰胺(实施例9)，结果列于表1。
表1
表1中，产率是通过1H NMR分析的粗反应混合物。
实施例10-21、
在LED蓝光照射下，将化合物1(0.2mmol,1.0当量)、化合物2(0.3mmol,1.5当量)、[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2.0当量)加入2.0mL乙腈，室温下反应24h；计算经闪速柱层析纯化后的分离产物3a-3l的产率，实施例10-21的各化合物1、化合物2及产率分别列于表2。
实施例10-21的反应过程如下式Ⅳ所示：
表2
通过对3e(CCDC NO.:2042358)的X-射线分析证实了实施例10-21的产物的相对结构。
从表2中可以看出，甘氨酸酯芳基环上的吸电子取代基和供电子取代基均具有较好的耐受性，并能以较好的产率(56-97％)产出预期产物3a-3l。
实施例22-37、
在LED蓝光照射下，将化合物4(0.2mmol,1.0当量)、化合物2a(0.3mmol,1.5当量)、[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2.0当量)加入2.0mL乙腈溶液，室温下反应24h；闪速柱层析纯化后的分离产品5a-5p产率，实施例22-37的各化合物4、产物及产率分别列于表3。
实施例22-37的反应过程如下式Ⅴ所示：
表3
通过对5a(CCDC NO.:2042295)的x射线分析证实了实施例22-37的产物的相对结构。
由表3的结果可知，甘氨酸衍生的二肽与N-酰基氧酞酰亚胺顺利反应，获得了良好的偶联产物(5a-5f)，产率为48-89％。其中，含有蛋氨酸残基的二肽在反应中也能得到5f(65％的产率)。然后检测了三肽(5g-5h)、四肽(5i-5m)和多肽(5n-5p)，成功地得到了各种功能化肽的良好产率(51-71％)。结果表明，含脯氨酸残基的多肽可耐受，相应的产物分别为5l和5m(57％和51％产率)。
实施例38、
将(3-溴苯基)丙氨酸乙酯(6a,0.2mmol,1.0当量)和酰氧基酞酰亚胺(2a,0.3mmol,1.5当量)作为反应底物，以市售[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)为催化剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2当量)为碱，在蓝色LED可见光照射下，室温下在2.0mL脱气乙腈中进行反应24h，反应顺利进行，得到目标产物6b，产率为81％，反应式如下：
实施例39、
将(4-甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯(7a,0.2mmol,1.0当量)和酰氧基酞酰亚胺(2a,0.3mmol,1.5当量)作为反应底物，以市售[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)为催化剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2当量)为碱，在蓝色LED可见光照射下，室温下在2.0mL脱气乙腈中进行反应24h，反应顺利进行，得到目标产物7b，产率为80％，反应式如下：
实施例40、
将丝氨酸衍生物8a(0.2mmol,1.0当量)和酰氧基酞酰亚胺(2a,0.3mmol,1.5当量)作为反应底物，以市售[Ru(bpy)3]Cl2(0.006mmol,3mol％)为催化剂，1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.4mmol,2当量)为碱，在蓝色LED可见光照射下，室温下在2.0mL脱气乙腈中进行反应24h，反应顺利进行，得到目标产物8b，产率为82％，反应式如下：
综上所述，本发明提供了一种基于N-酰氧基酞酰亚胺或N-丁二酰亚胺作为氮自由基前体、可见光介导的氨基酸和多肽的直接碳-氢胺化反应。本发明中的所有的反应都顺利地与广泛的底物进行，并以优秀的产率产出了一系列功能化氨基酸衍生物和多肽。本发明的方法具有位点选择性、反应条件温和、功能基团耐受性高，以及能够在更为温和的反应条件下制备所需产物等优点，有望为非天然α-氨基酸的制备及相应肽段的修饰提供合成途径。
当然，本发明还可有其它多种实施例及其变形，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明权利要求的保护范围。
Claims (8)
1.一种可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，以N-酰氧基酞酰亚胺或N-丁二酰亚胺作为氮自由基前体，可见光介导的氨基酸衍生物的直接碳-氢胺化反应；所述氨基酸衍生物具有如下结构式：
其中，R＝1-萘基、2-萘基、苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-溴苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲硫基苯基中的一种；R1＝甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基酸残基中的一种；R2＝H、苄基、2-甲基丁基、异丙基中的一种；Y＝O、NH中的一种。
2.根据权利要求1所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，具体包括：在LED蓝光照射下，将氮自由基前体、氨基酸衍生物、催化剂以及碱加入到脱气溶液，进行反应。
3.根据权利要求1所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述反应的温度为室温。
4.根据权利要求1所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述氨基酸衍生物包括甘氨酸衍生物、丙氨酸衍生物、苯丙氨酸衍生物、和丝氨酸衍生物中的至少一种；所述甘氨酸衍生物为N-芳基甘氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基甘氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基甘氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述丙氨酸衍生物为N-芳基丙氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基丙氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基丙氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述苯丙氨酸衍生物为N-芳基苯丙氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基苯丙氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基苯丙氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种；所述丝氨酸衍生物为N-芳基丝氨酸乙酯、含有N-4-甲氧基苯基丝氨酸多肽化合物的甲酯和含有N-4-甲氧基苯基丝氨酸多肽化合物的乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述芳基为1-萘基、2-萘基、苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-溴-苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、3-甲硫基苯基中的一种。
6.根据权利要求2所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述催化剂为[Ru(bpy)3]Cl2、DPZ和伊红Y中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、Cs2CO3和K2CO3中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法，其特征在于，所述脱气溶液为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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