JP5266485B2 - 光学活性テトラアミノホスホニウム塩、不斉合成反応用触媒、不斉合成反応、及び四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法 - Google Patents
光学活性テトラアミノホスホニウム塩、不斉合成反応用触媒、不斉合成反応、及び四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法 Download PDFInfo
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び該塩を含む不斉合成反応用触媒に関する。また、本発明は、該塩を用いた不斉合成反応及び四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法に関する。
非特許文献１には、トルエン−炭酸カリウム水溶液の二相溶媒中、特定の四級アンモニウム塩を用いて、アズラクトンのカルボニル基のα炭素をアルキル化する方法が記載されている（下記式参照）。
今日、単に目的とする化合物を得るだけでなく、特定の立体構造を有する化合物を得る方法、即ち、立体選択的な合成方法の開発が望まれている。例えば、生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、化学変換が必要である等、効率が悪い。そこで、種々の化合物において、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法及び該方法に用いる触媒の開発が進められている。
例えば、非特許文献２には、特定の光学活性テトラアミノホスホニウム塩を用いて、光学活性β−ニトロアルコールを製造する方法が記載されている（下記式参照。「＊」は不斉炭素原子である。）。
アミノ酸がペプチド結合により重合したペプチドは、種々の機能を有する。一般的なペプチドの合成方法として、ペプチド鎖のＣ末端のカルボキシル基を活性化し、次いで、この活性化されたペプチドとアミノ酸とを反応させることにより、ペプチド結合を形成する方法が挙げられる。
ペプチドを構成するアミノ酸は、通常、天然アミノ酸（三置換α−アミノ酸）である。しかし、今日、新たな機能を有するペプチドとして、非天然アミノ酸を含むペプチドの研究が進められている。非天然アミノ酸含有ペプチドとしては、例えば、四置換α−アミノ酸（例えば、α，α−ジアルキル−α−アミノ酸）含有ペプチドが挙げられる。非天然アミノ酸含有ペプチドの製造方法として、非特許文献３には、ペプチドのＮ末端をシッフ塩基化し、次いで、触媒として光学活性アンモニウムを用いてα炭素をアルキル化することにより、光学活性な四置換α−アミノ酸含有ペプチドを得る方法が記載されている。
Synthesis 763-765 (1984).
J. AM. CHEM. SOC. 2007, 129, 12392-12393.
Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 4222.
上記のように、今日、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。よって、できる限り広く応用することができる不斉合成反応及び不斉合成反応用触媒が求められている。一方、非特許文献１に開示されているのは、単にアズラクトンのカルボニル基のα炭素をアルキル化する方法に過ぎない。非特許文献１には、不斉合成反応に関する技術的知見は存在しない。
四置換α−アミノ酸含有ペプチドの合成方法として、上記の一般的なペプチドの合成反応において、アミノ酸として四置換α−アミノ酸を用いる方法が考えられる。しかし、この方法では、得られるペプチドのラセミ化が生じ、得られるペプチドの機能が大幅に変化する可能性がある。一方、非特許文献３記載の方法では、ペプチド鎖中の所望の位置に、光学活性な四置換α−アミノ酸を導入できるとは必ずしも言い難い。また、非特許文献３記載の方法では、シッフ塩基形成や脱保護等の他の工程が必要となる。従って、現状では、ペプチド鎖中の所望の位置に四置換α−アミノ酸が導入された四置換α−アミノ酸含有ペプチドを、立体選択的に且つ収率よく合成する手法が見当たらないのが実情である。
本発明の目的は、収率及び立体選択性に優れ、不斉合成反応用触媒として有用な新規な光学活性テトラアミノホスホニウム塩を提供することである。本発明の他の目的は、高い活性及び立体制御能を有する不斉合成反応用触媒を提供することである。本発明の他の目的は、優れた収率及び立体選択性で、カルボニル基含有化合物のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成する不斉合成反応（アルキル化反応及びマンニッヒ反応等）を提供することである。更に、本発明の他の目的は、優れた収率及び立体選択性で、ペプチド鎖中の所望の位置に四置換α−アミノ酸が導入された四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法を提供することである。
本発明の光学活性テトラアミノホスホニウム塩（以下、「本発明の塩」という。）は、下記一般式（１）で表される。一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ９ａ〜Ｒ９ｄはそれぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基であり、この一価の炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、Ｒ １ 〜Ｒ ８ のうちの４つ以上が、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、Ｒ １ 〜Ｒ ４ のうち少なくとも１つは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、Ｒ ５ 〜Ｒ ８ のうち少なくとも１つは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基である。但し、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの少なくとも２つはアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基である。上記置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種であり、上記アルキル基の炭素数は１〜１０であり、上記アルケニル基の炭素数は２〜１０であり、上記置換基を有していてもよいアリール基、上記置換基を有していてもよいアリールアルキル基及び置換基を有していてもよいアリールアルケニル基の炭素数は６〜１５である。Ｘ−は対アニオンである。
本発明の不斉合成反応用触媒（以下、「本発明の触媒」という。）は、本発明の塩を含む。
本発明の不斉合成反応（以下、「本発明の反応」という。）は、本発明の塩の存在下、カルボニル基含有化合物と炭素−炭素結合形成剤とを反応させ、上記カルボニル基含有化合物のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成する反応である。
本発明の四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法（以下、「本発明のペプチド合成方法」という。）は、水系及び非水系からなる二相溶媒中、本発明の塩の存在下、下記一般式（７）で表されるアズラクトン（以下、アズラクトン（７）という。）と下記一般式（８）で表される化合物（以下、化合物（８）という。）とを反応させて、下記一般式（９）で表される化合物（以下、化合物（９）という。）を得る工程（Ａ）と、上記化合物（９）とアミノ基含有化合物とを反応させる工程（Ｂ）と、を有する下記一般式（１０）で表される四置換α−アミノ酸含有ペプチド（以下、ペプチド（１０）という。）の不斉合成方法である。尚、下記各式中、Ａ１ 、Ａ２ 及びＲ １４ は、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、上記置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種であり、上記アルキル基の炭素数は１〜１０であり、上記アルケニル基の炭素数は２〜１０であり、上記置換基を有していてもよいアリール基、上記置換基を有していてもよいアリールアルキル基及び上記置換基を有していてもよいアリールアルケニル基の炭素数は６〜１５である。Ｒ１３は水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、上記置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種であり、上記アルキル基の炭素数は１〜１０であり、上記アルケニル基の炭素数は２〜１０であり、上記置換基を有していてもよいアリール基、上記置換基を有していてもよいアリールアルキル基及び上記置換基を有していてもよいアリールアルケニル基の炭素数は６〜１５である。Ｌは脱離基である。＊は不斉炭素原子である。
本発明の塩は、従来の不斉合成反応用触媒と異なる新規な化合物である。本発明の塩及び触媒は、様々な不斉合成反応（例えば、マンニッヒ反応及びアルキル化反応）において、高い活性及び立体制御能を有する。本発明の反応によれば、高い活性及び立体制御能を発揮することができる。本発明のペプチドの合成方法によれば、優れた収率及び立体選択性で、ペプチド鎖中の所望の位置に四置換α−アミノ酸が導入されたペプチドを得ることができる。
（１）光学活性テトラアミノホスホニウム塩
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ９ａ〜Ｒ９ｄは、それぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基である。後述のように、本発明の塩は不斉合成反応用触媒に用いることができる。よって、上記一価の炭化水素基は、かかる不斉合成反応を阻害しない基が好ましい。上記一価の炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、及び置換基を有していてもよいアリールアルケニル基である。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８及びＲ９ａ〜Ｒ９ｄは、それぞれ独立に水素原子又は一価の炭化水素基である。後述のように、本発明の塩は不斉合成反応用触媒に用いることができる。よって、上記一価の炭化水素基は、かかる不斉合成反応を阻害しない基が好ましい。上記一価の炭化水素基は、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、及び置換基を有していてもよいアリールアルケニル基である。
上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、分岐状でもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。
上記アルキル基等は、炭素原子及び水素原子で構成されていてもよく、その構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。例えば、上記アルキル基等は、置換基として、炭素原子及び水素原子以外の原子を含む置換基を１種又は２種以上有していてもよい。また、上記アルキル基等は、鎖状構造中又は環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子の１種又は２種以上が挙げられる。
上記アルキル基の炭素数は、１〜１０であり、好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３である。また、上記アルケニル基の炭素数は、２〜１０であり、好ましくは２〜８、更に好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４〜１２、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。
上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。
上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、無置換（Ｃ６Ｈ５−）でもよく、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。芳香環上の上記他の置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記他の置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子等）、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、置換アミノ基、アルキルシリル基（トリアルキルシリル基等）、及びアルコキシ基の１種又は２種以上である。
上記アリール基等の炭素数には特に限定はない。上記アリール基等の炭素数（但し、芳香環上の置換基に含まれる炭素は除く。）は６〜１５であり、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。
上記アリール基として具体的には、例えば、無置換のアリール基（Ｃ６Ｈ５−）、トリフルオロメチル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）含有アリール基（ＣＦ３−Ｃ６Ｈ４−）、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、１−ナフチル基、２−ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる 。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）含有ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ −、ｍ−、及びｐ−）、エトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立に水素原子又は上記一価の炭化水素基である。本発明の塩では、Ｒ１〜Ｒ８のうちの少なくとも４個以上は上記一価の炭化水素基である。本発明の塩では、特に好ましくは４〜６個が上記一価の炭化水素基である。Ｒ１〜Ｒ８の２以上が上記一価の炭化水素基である場合、上記一価の炭化水素基は全て同一の基でもよく、異なる基でもよい。
本発明の塩では、Ｒ１〜Ｒ８のうち、例えば、少なくともＲ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７を上記一価の炭化水素基とすることができる。この塩として例えば、下記一般式（１−１）で表される塩が挙げられる。一般式（１−１）中、少なくともＲ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ７が上記一価の炭化水素基である。
後述のように、本発明の塩は通常、２分子の１，２−ジアミン化合物とハロゲン化リン化合物（ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３等 ）との反応を経て得ることができる。よって、本発明の塩は、下記一般式（１−２）で表される塩でもよい。更に、本発明の塩として、下記一般式（１−３）又は（１−４）で表されるＣ２対称なＰ−スピロ型の塩でもよい。
一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士（例えば、Ｒ１及びＲ２）は、同一の基でもよく、異なる基でもよい。該基同士が異なる場合、即ち、上記炭素原子が不斉炭素原子の場合、当該箇所の立体構造には特に限定はない。該立体構造はＲ体でもよく、Ｓ体でもよい。
一般式（１）中、Ｐ−スピロ環中の窒素原子が無置換の窒素原子の場合（即ち、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの一部が水素原子の場合）、Ｒ１〜Ｒ８のうち、該窒素原子に隣接する炭素原子に結合している基は、いずれも上記一価の炭化水素基とすることができる。例えば、一般式（１）中、Ｒ９ｃが水素原子の場合、Ｒ５及びＲ６を上記一価の炭化水素基とすることができる。この塩として例えば、下記一般式（１−５）で表される塩が挙げられる。一般式（１−５）中、少なくともＲ３〜Ｒ６は上記一価の炭化水素基である。
本発明の塩では、Ｒ１〜Ｒ８のうち少なくとも２個が上記アリール基等であることが好ましい。該アリール基等として好ましくはアリール基及びアリールアルキル基（例えば、フェニルメチル基）である。上記アリール基は、無置換のアリール基でもよく、置換基を有するアリール基でもよい。例えば、本発明の塩として、一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４のうち少なくとも１個が上記アリール基等であり、Ｒ５〜Ｒ８のうち少なくとも１個が上記アリール基等である塩が挙げられる。より具体的には、本発明の塩として、一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４のうち少なくとも２個が上記アリール基等であり、Ｒ５〜Ｒ８のうち少なくとも２個が上記アリール基等である塩が挙げられる。
この塩としてより具体的には、例えば、（Ａ）一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士が共に上記アリール基等であり、Ｒ５〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士が共に上記アリール基等である塩（下記一般式（１−６）参照）及び（Ｂ）一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士の一方が上記アリール基等である塩（下記一般式（１−７）参照）が挙げられる。尚、下記一般式（１−６）及び（１−７）中、「Ａｒ」は上記アリール基等である。
一般式（１）中、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄはそれぞれ独立に水素原子又は上記一価の炭化水素基である。但し、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの少なくとも２個は上記一価の炭化水素基である。Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、全て上記一価の炭化水素基でもよい。また、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは、その一部が上記一価の炭化水素基であり、残部が水素原子でもよい。本発明の塩では、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄのうち好ましくは１〜４個、更に好ましくは２〜４個が上記一価の炭化水素基である。
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの２以上が上記一価の炭化水素基である場合、上記一価の炭化水素基は全て同一の基でもよく、異なる基でもよい。例えば、一般式（１）中、Ｒ９ａ及びＲ９ｂを同じ基とし、且つＲ９ｃ及びＲ９ｄを同じ基とすることができる。また、Ｒ９ａ及びＲ９ｄを同じ基とし、且つＲ９ｂ及びＲ９ｃを同じ基とすることができる（一般式（１−２）及び（１−４）参照）。更に、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの全てが上記一価の炭化水素基の場合、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄは全て同じ基とすることができる。
一方、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの２個が水素原子の場合、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのうちの少なくとも一方を水素原子とし、且つＲ９ｃ及びＲ９ｄのうちの少なくとも一方を水素原子とすることができる。例えば、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのうちの一方を水素原子とし、且つＲ９ｃ及びＲ９ｄのうちの一方を水素原子とすることができる（一般式（１−５）参照）。
Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの一部が上記一価の炭化水素基であり、残部が水素原子である場合、該一価の炭化水素基の炭素数は通常１〜１０、好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４である。この場合、該一価の炭化水素基として好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられる。
一方、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの全てが上記一価の炭化水素基の場合、該一価の炭化水素基として上記アリール基等が好ましく、アリールアルキル基がより好ましい。上記アリール基等がアリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びアリールアルキニル基の場合、窒素原子と芳香環とを結ぶ炭化水素鎖の炭素数には特に限定はない。該炭素数はアリールアルキル基では通常１〜５、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２であり、アリールアルケニル基及びアリールアルキニル基では通常２〜５、好ましくは２〜３である。
上記アリール基等に含まれる芳香環は、無置換でもよく、置換基を有していてもよい。上記アリール基等として好ましくは、芳香環に置換基を有するアリール基等が挙げられる。特に、上記アリール基等として、ｍ位に置換基を１又は２個有する上記アリール基等が好ましい。該置換基は、立体的に傘高い基であることが好ましい。該置換基として具体的には、例えば、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。上記アリール基等としてより具体的には、芳香環に置換基を有するアリールアルキル基が好ましく、特にｍ位に置換基を１又は２個有するアリールアルキル基が好ましい。
本発明の塩は、Ｐ−スピロキラリティーを有していてもよく、有していなくてもよい。本発明の塩がＰ−スピロキラリティーを有する場合、本発明の塩はＭ体でもよく、Ｐ体でもよい（下記一般式（１Ａ）及び（１Ｂ）参照）。尚、本発明の塩は光学活性テトラアミノホスホニウム塩である。よって、本発明の塩には「メゾ体」は含まれない。
一般式（１）中、Ｘ−（対イオン）の種類及び価数には特に限定はない。Ｘ−として、一般的な一価又は多価の陰イオンを用いることができる。後述のように、本発明の塩は、例えば、１，２−ジアミン化合物とハロゲン化リン化合物との反応を経て得ることができる。よって、Ｘ−は通常、ハロゲンイオン（Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−等）である。 また、本発明では、必要に応じて適宜イオン交換をすることが可能である。例えば、イオン交換により、Ｘ−を各種塩基性アニオン（例えば、共役酸のｐＫａが１〜１０、好ましくは１〜８である塩基）に交換することができる。よって、Ｘ−は、例えば、硫酸イオン、硫酸水素イオン、カルボン酸イオン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、フェノキシド、ホウ酸イオン、テトラアリールホウ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、又はヘキサフルオロリン酸イオンでもよい。
本発明の塩として具体的には、例えば、下記一般式（１−８）及び（１−９）で表される塩又はその鏡像異性体が挙げられる。尚、下記一般式（１−８）及び（１−９）中、「Ａｒ」は上記アリール基等である。
本発明の塩の製造方法には特に限定はない。本発明の塩は、例えば、１，２−ジアミン化合物とハロゲン化リン化合物（ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３等 ）との反応を経て得ることができる（下記式参照）。上記１，２−ジアミン化合物は光学活性体でもよく、ラセミ体でもよい 。上記１，２−ジアミン化合物としてラセミ体を用いた場合、合成後、光学分割等を行うことにより、本発明の塩を得ることができる。上記１，２−ジアミン化合物は、例えば、容易に入手できるアミノ酸から得ることができる。該アミノ酸はＤ体でもよく、Ｌ体でもよい。
（２）不斉合成反応用触媒
本発明の触媒は、本発明の塩を含む。Ｐ−スピロ環中の窒素原子が無置換の窒素原子の場合（即ち、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの一部が水素原子の場合）、「本発明の塩」には、本発明の塩の「共役塩基」を含む。該「共役塩基」とは、 本発明の塩を脱プロトン化したイミノホスホラン化合物である。本発明の触媒によれば、金属錯体でなくても、不斉合成反応を進めることができる。
本発明の触媒は、本発明の塩を含む。Ｐ−スピロ環中の窒素原子が無置換の窒素原子の場合（即ち、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの一部が水素原子の場合）、「本発明の塩」には、本発明の塩の「共役塩基」を含む。該「共役塩基」とは、 本発明の塩を脱プロトン化したイミノホスホラン化合物である。本発明の触媒によれば、金属錯体でなくても、不斉合成反応を進めることができる。
本発明の触媒は、本発明の塩を含む限り、その組成には特に限定はない。本発明の触媒は、本発明の塩のみからなる構成でもよく、他の成分を含んでいてもよい。本発明の触媒は、一般式（１）で表される塩又はその共役塩基のいずれか一方のみでもよく、両方を含んでいてもよい。本発明の塩は、１種の立体異性体のみでもよく、２以上の異なる立体異性体を含んでいてもよい。
本発明の触媒は、溶媒中に存在していてもよく、該溶媒を留去した残渣として存在していてもよい。本発明の触媒は、必ずしも触媒として単離する必要はない。例えば、本発明の触媒は、調製した状態でそのまま不斉合成反応に用いてもよい。より具体的には、例えば、適宜の溶媒中で本発明の触媒を生成した後、本発明の触媒を含む溶液を不斉合成反応の反応溶媒に添加してもよい。また、適宜の溶媒中で本発明の触媒を生成し、次いで、当該溶媒に出発物質を添加して、そのまま引き続き不斉合成反応を行ってもよい。
本発明の触媒が溶媒中に分散又は溶解している場合、該溶媒の種類には特に限定はない。上記のように、本発明の触媒は、調製した状態でそのまま不斉合成反応に用いることができる。よって、上記溶媒は、不斉合成反応の溶媒と同じ又は同様の性質を有する溶媒が好ましい。上記溶媒としては、極性有機溶媒でもよく、非極性有機溶媒でもよい。また、上記溶媒は１種でもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。
上記極性有機溶媒は、プロトン性極性有機溶媒でもよく、非プロトン性極性有機溶媒でもよい。上記極性有機溶媒として好ましくは、非プロトン性極性有機溶媒である。上記極性有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アニソール、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、 エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、アミド系溶媒（ＤＭＦ及びＮＭＰ等）、ウレア系溶媒（ＤＭＰＵ等）、リン酸アミド系溶媒（ＨＭＰＡ等）、ニトリル系溶媒（プロピオニトリル等）、及びニトロアルカン系溶媒（ニトロメタン及びニトロエタン等）が挙げられる。
上記非極性溶媒は、脂肪族有機溶媒でもよく、芳香族有機溶媒でもよい。該脂肪族有機溶媒としては、例えば、アルカン及びシクロアルカン（例えば、炭素数４以上、好ましくは５以上）並びにハロゲン化アルキルが挙げられる。上記脂肪族有機溶媒として具体的には、例えば、ジクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、及びオクタンが挙げられる。更に、上記芳香族有機溶媒としては、例えば、ベンゼン及びトルエンが挙げられる。
本発明の触媒は、一相系の溶媒で使用することができるが、二相系（例えば、水系溶媒及び非水系溶媒からなる二相系、固体塩基（例えば炭酸カリウム粉末等）及び非水系溶媒を用いる固液二相系）の溶媒で使用することもできる。即ち、本発明の触媒は、相間移動触媒として用いることができる。
上記不斉合成反応の種類には特に限定はない。上記不斉合成反応として具体的には、例えば、カルボニル基含有化合物（アズラクトン等）のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成する反応が挙げられる。上記不斉合成反応としてより具体的には、例えば、マンニッヒ反応及びアルキル化反応が挙げられる。上記不斉合成反応についての詳細は後述する。
（３）不斉合成反応
上記カルボニル基含有化合物は、「−ＣＯ−」構造を持ち、且つカルボニル基のα炭素が水素原子を有する化合物である限り、その種類及び構造に限定はない。上記カルボニル基含有化合物としては、例えば、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、アミド基、エステル基、及びカルボン酸無水物基を有する化合物が挙げられる。上記カルボニル基含有化合物は、鎖状構造でもよく、環状構造でもよい。また、上記カルボニル基含有化合物は、飽和化合物でもよく、不飽和化合物でもよい。上記カルボニル基含有化合物として具体的には、例えば、下記一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」という。）が挙げられる。
上記カルボニル基含有化合物は、「−ＣＯ−」構造を持ち、且つカルボニル基のα炭素が水素原子を有する化合物である限り、その種類及び構造に限定はない。上記カルボニル基含有化合物としては、例えば、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、アミド基、エステル基、及びカルボン酸無水物基を有する化合物が挙げられる。上記カルボニル基含有化合物は、鎖状構造でもよく、環状構造でもよい。また、上記カルボニル基含有化合物は、飽和化合物でもよく、不飽和化合物でもよい。上記カルボニル基含有化合物として具体的には、例えば、下記一般式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２）」という。）が挙げられる。
一般式（２）中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは水素原子又は一価の基である。上記一価の基は水酸基、アミノ基、アルコキシ基、又は、炭素原子及び水素原子以外の原子を含んでもよく且つ置換基を有していてもよい炭化水素基であり、例えば、本発明の塩の項で説明した上記一価の炭化水素基が挙げられる。更に、一般式（２）中、Ｒｘ及びＲｙ又はＲｙ及びＲｚは結合して環状構造を形成していてもよい。上記Ｒｚとして具体的には、例えば、アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等）及びアリールアルキル基（フェニルメチル基等）が挙げられる。
上記カルボニル基含有化合物としてより具体的には、エステル化合物（例えば、上記一般式（２）において、Ｒｘがアルコキシ基である化合物）が挙げられる。上記エステル化合物としては、例えば、下記一般式（２−１）で表されるアズラクトンが挙げられる。上記アズラクトンは通常、下記一般式（２ａ）で表される化合物を加熱又は脱水剤（ジシクロヘキシルカルボジイミド〔ＤＣＣ〕及び水溶性カルボジイミド〔ＷＳＣＤ〕等）で処理することにより得ることができる。
一般式（２−１）中、Ｒａ及びＲｂは、水素原子又は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の種類及び構造は、本発明の塩の項における上記一価の炭化水素基の説明が妥当する。また、Ｒａ及び／又はＲｂが上記一価の炭化水素基の場合、該基は、アミノ酸残基でもよく、ペプチド又はポリペプチド等のオリゴマー又はポリマーでもよい。上記Ｒａとして好ましくは、上記アリール基等である。上記アリール基等として具体的には、例えば、アリール基及びアリールアルキル基（ベンジル基）が挙げられる。これらの基に含まれる芳香環は、無置換でもよいが、置換基（例えば、メトキシ基等のアルコキシ基）を有する方が好ましい。
上記炭素−炭素結合形成剤（以下、「Ｃ−Ｃ形成剤」という。）は、上記カルボニル基含有化合物のα炭素（カルボニル基に隣接する炭素原子）上に不斉炭素−炭素結合を形成することができる限り、その種類及び構造には特に限定はない。上記Ｃ−Ｃ形成剤としては、例えば、上記一価の炭化水素基を構成する炭素原子とヘテロ原子とが結合し、両者の電気陰性度の差から該炭素原子がカチオン性を帯びる物質が挙げられる。上記Ｃ−Ｃ形成剤として具体的には、例えば、下記一般式（３）及び（５）で表される化合物（以下、「化合物（３）」及び「化合物（５）」という。）が挙げられる。
一般式（３）及び（５）中、Ｒ１０は炭素数が１〜１０のアルキル基、アルケニル基、炭素数が６〜１５のアリール基及びアリールアルキル基から選ばれ、上記炭素原子及び水素原子以外の原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種であり、上記置換基はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種である。Ｒ１１は水素原子、アルキル基、アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、上記置換基はハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種であり、上記アルキル基の炭素数は１〜１０であり、上記アルケニル基の炭素数は２〜１０であり、上記置換基を有していてもよいアリール基、上記置換基を有していてもよいアリールアルキル基及び置換基を有していてもよいアリールアルケニル基の炭素数は６〜１５である。
一般式（５）中、Ｒ１２はヘテロ原子を有する一価の炭化水素基である。Ｒ１２が上記構造であると、反応性及び立体選択性を高めることができる。
Ｒ１２は、−ＳＯ２Ｒ２基及び−ＣＯ−ＯＲ基である。該Ｒは、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアリールアルキル基又は置換基を有していてもよいアリールアルケニル基であり、上記置換基はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アルキルシリル基及びアルコキシ基から選ばれる少なくとも１種である。上記置換基の位置には限定はない。上記Ｒとして具体的には、例えば、トルイル基（４−トルイル基等）、メシチル基、及びキシリル基（２，４−キシリル基及び２，５−キシリル基等）が挙げられる。
一般式（３）中、Ｌは脱離基である。該脱離基は、Ｒ１０を構成する炭素原子と結合する基又は原子であって、且つＲ１０から脱離し、Ｒ１０のカルボカチオンを生じさせる基であるか、又は上記炭素原子が正に帯電したＲ１０と上記カルボキシル基含有化合物のα炭素との結合形成の際に脱離する基である。Ｌは、上記機能を有する限り、その種類及び構造には限定がない。Ｌとして例えば、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素等）が挙げられる。
本発明の反応は、本発明の塩の存在下で行う限り、具体的な手順に限定はない。例えば、本発明の塩を合成した後、本発明の塩を単離せず、そのまま本発明の塩を含む溶液に出発物質を添加して、本発明の反応を行うことができる。また、別途用意した溶媒に、本発明の塩及び出発物質を添加して、本発明の反応を行うことができる。尚、「本発明の塩の存在下」とは、本発明の塩が反応系に存在する状態であればよい。よって、「本発明の塩の存在下」は、本発明の塩を用いる場合と、本発明の触媒を用いる場合の両方を含む。
本発明の反応において、溶媒の種類には特に限定はない。該溶媒は水系溶媒でもよく、非水系溶媒でもよい。また、上記溶媒は、極性有機溶媒を用いてもよく、非極性有機溶媒を用いてもよい。上記溶媒は１種でもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。上記溶媒は一相系の溶媒でもよく、水系溶媒（例えば、水、プロトン性極性有機溶媒及び非プロトン性極性有機溶媒）並びに非水系溶媒（例えば、非極性有機溶媒）からなる二相系の溶媒でもよい。
上記水系溶媒は、各種塩を１種又は２種以上含む塩水溶液でもよい。この場合、塩の濃度には特に限定はないが、好ましくは塩の飽和水溶液である。該塩は、無機塩でも有機塩でもよい。該塩としてより具体的には、例えば、リン酸カリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。
上記極性有機溶媒は、プロトン性極性有機溶媒でもよく、非プロトン性極性有機溶媒でもよい。上記極性有機溶媒として好ましくは、非プロトン性極性有機溶媒である。上記極性有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アニソール、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、 エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、アミド系溶媒（ＤＭＦ及びＮＭＰ等）、ウレア系溶媒（ＤＭＰＵ等）、リン酸アミド系溶媒（ＨＭＰＡ等）、ニトリル系溶媒（プロピオニトリル等）、及びニトロアルカン系溶媒（ニトロメタン及びニトロエタン等）を用いることができる。
上記非極性溶媒は、脂肪族有機溶媒でもよく、芳香族有機溶媒でもよい。該脂肪族有機溶媒としては、例えば、アルカン及びシクロアルカン（例えば、炭素数４以上、好ましくは５以上）並びにハロゲン化アルキルが挙げられる。上記脂肪族有機溶媒として具体的には、例えば、ジクロロメタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、及びオクタンが挙げられる。更に、上記芳香族有機溶媒としては、例えば、ベンゼン及びトルエンが挙げられる。
本発明の反応の反応条件には特に限定はない。反応条件 は、基質及び反応生成物の種類及び構造等に応じて、適宜調整することができる。例えば、反応温度は通常−１００〜４０℃、好ましくは−８０〜３０℃、更に好ましくは−８０〜１０℃である。
本発明の反応の反応雰囲気には特に限定はない。本発明の反応は、無酸素雰囲気で行ってもよく、酸素雰囲気下で行ってもよい。本発明の反応は、例えば、窒素ガス雰囲気又は希ガス（ヘリウムガス、ネオンガス、アルゴンガス）雰囲気下で行うことができる。
反応終了後、公知の方法、例えば、蒸留、吸着、抽出、及び再結晶等の方法又はこれらの方法を組み合わせて、目的の反応生成物の回収及び精製を行うことができる。また、必要に応じて光学分割等により、目的とする光学活性体を得ることができる。
本発明の反応により、上記カルボニル基含有化合物のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成することができる。よって、得られる生成物のα炭素は不斉炭素原子となるが、この箇所の立体構造には特に限定はない。本発明の反応の具体的内容には特に限定はない。本発明の反応として、例えば、アルキル化反応及びマンニッヒ反応が挙げられる。
本発明の反応の一例を以下に示す（以下、「反応例１」という。）。反応例１では、Ｒ１０が化合物（２）のα炭素に導入されて、下記一般式（４）で表される化合物（以下、「化合物（４）」という。）を生成する。下記一般式（２）〜（４）におけるＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１０、及びＬの内容は上記の通りである。尚、一般式（４）中、「＊」は不斉炭素原子を表す。
反応例１で用いる本発明の塩（以下、「塩１」という。）として、一般式（１）において、Ｒ１〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士（例えば、Ｒ１及びＲ２）の一方が上記一価の炭化水素基である塩が好ましい（一般式（１−７）参照）。該一価の炭化水素基としては、上記アリール基等が好ましく、より好ましくはアリール基である。また、「塩１」として、Ｃ２対称なＰ−スピロ型の塩が好ましい（一般式（１−３）及び（１−４）参照）。
「塩１」として、Ｐ−スピロ環の炭素が不斉炭素原子であり、光学活性を有する塩が好ましい。即ち、上記塩として、Ｒ１〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士（例えば、Ｒ１及びＲ２）は、異なる基である塩が好ましい。該塩を用いると、反応例１における収率及び立体選択性を向上させることができる。例えば、化合物（２）がアズラクトンの場合、反応中にエノラート化したアズラクトンが、他のアズラクトンと反応し（自己アシル化）、収率が低下することがある。一方、「塩１」として、光学活性を有する塩を用いると、かかる自己アシル化を抑制し、収率を向上させることができる。
「塩１」として、一般式（１）中、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄが上記一価の炭化水素基である塩が好ましい。該塩を用いると、反応例１における収率及び立体選択性を向上させることができる。該一価の炭化水素基として上記アリール基等が好ましく、アリールアルキル基がより好ましい。また、該アリール基等に含まれる芳香環は、無置換でもよいが、置換基を有する方が好ましい。上記一価の炭化水素基としてより具体的には、芳香環に置換基を有するアリールアルキル基（例えば、フェニルメチル基、フェネチル基）が好ましく、特にｍ位に置換基を１又は２個有するアリールアルキル基が好ましい。該置換基としては、例えば、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
「塩１」として具体的には、例えば、下記一般式（１−１０）で表される塩又はその鏡像異性体が好ましい。一般式（１−１０）中、Ｒ１は上記アリール基等、特にアリール基が好ましい。また、Ｒ９ａは下記一般式（１−１０−１）で表される基が好ましい。一般式（１−１０−１）において、ｎは整数であり、通常１〜５、好ましくは１〜３、更に好ましくは１〜２である。また、一般式（１−１０−１）中、Ｒは水素原子又は任意の置換基である。Ｒの少なくとも一方は任意の置換基が好ましい。該置換基として具体的には、例えば、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
本発明の反応の他の例として、マンニッヒ反応が挙げられる。該マンニッヒ反応は、活性なα水素を持つ化合物のイミニウムイオンへの求核付加反応であれば、出発物質の種類には特に限定はない。活性なα水素を持つ化合物としては、例えば、上記カルボニル基含有化合物の他、末端アルキン、ニトロ化合物及びニトリル化合物が挙げられる。また、イミニウムイオンの具体的種類及び構造にも特に限定はない。上記マンニッヒ反応では、イミニウムイオンの変わりに、イミンを用いてもよい。
上記マンニッヒ反応における溶媒は、通常一相系の溶媒であり、好ましくは非プロトン性極性有機溶媒又は非極性有機溶媒である。これらの内容は、本発明の反応の項での説明が妥当する。
上記マンニッヒ反応の一例を以下に示す（以下、「反応例２」という。）。反応例２では、活性なα水素を持つ化合物（２）と、化合物（５）（イミン）が反応し、下記一般式（６）で表される化合物（以下、化合物（６）という。）を生成する。下記一般式（２）、（５）及び（６）におけるＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、及びＲ１１〜Ｒ１２の内容は上記の通りである。尚、一般式（６）中、「＊」は不斉炭素原子を表す。
反応例２で用いる本発明の塩（以下、「塩２」という。）として、Ｐ−スピロ環中の窒素原子が無置換の窒素原子の場合、Ｒ１〜Ｒ８のうち、該窒素原子に隣接する炭素原子に結合している基は、いずれも上記一価の炭化水素基とすることができる（一般式（１−５）参照）。また、「塩２」として、一般式（１）中、Ｒ１〜Ｒ４のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士（例えば、Ｒ３及びＲ４）が共に上記アリール基等であり、Ｒ５〜Ｒ８のうち、Ｐ−スピロ環の炭素原子に結合している基同士（例えば、Ｒ５及びＲ６）が共に上記アリール基等である塩が好ましい（一般式（１−６）参照）。
「塩２」として好ましくは、一般式（１−６）で表される塩である。一般式（１−６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８の種類及び構造には特に限定はない。但し、一般式（１−６）中、Ｐ−スピロ環の炭素原子の少なくとも１つは不斉炭素原子である。通常、Ｒ７及びＲ８は、Ｒ１及びＲ２と同じ基である。一般式（１−６）では通常、Ｒ１及びＲ２の一方は水素原子であり、他方は上記一価の炭化水素基である。また、Ｒ７及びＲ８の一方は水素原子であり、他方は上記一価の炭化水素基である。
上記一価の炭化水素基は、上記アルキル基等でもよく、上記アリール基等でもよい。上記アルキル基等の炭素数は通常１〜８、好ましくは１〜６、更に好ましくは２〜５である。上記アリール基等としては、例えば、アリール基及びアリールアルキル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基が上記構造、特にｉ−プロピル基であると、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性に優れていることから好ましい。
「塩２」として、一般式（１）中、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄの２以上が水素原子である塩が好ましい。該塩としては、例えば、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのうちの少なくとも一方が水素原子であり、且つＲ９ｃ及びＲ９ｄのうちの少なくとも一方が水素原子である塩が挙げられる。該塩としてより具体的には、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｄのうち２個が水素原子であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂのうちの一方が水素原子であり、且つＲ９ｃ及びＲ９ｄのうちの一方が水素原子である塩が好ましい（一般式（１−５）参照）。後述のように、「塩２」として、（Ｐ，Ｓ）体の塩が好ましい。そして、「塩２」が上記構造を有すると、（Ｐ，Ｓ）体と（Ｍ，Ｓ）体との相互変換を抑制することができるので好ましい。
「塩２」として、Ｐ−スピロキラリティーを有する塩が好ましい。特に、「塩２」として、Ｐ体が好ましい（一般式（１Ａ）参照）。より具体的には、「塩２」として、一般式（１−１１）に例示される（Ｐ，Ｓ）体の塩が、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性に優れていることから好ましい。
「塩２」において、Ｘ−として好ましくは、本発明の塩の項で説明した塩基性アニオンが挙げられる。Ｘ−として具体的には、硫酸水素イオン、カルボン酸イオン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、フェノキシド、又はホウ酸イオンが好ましい。Ｘ−として上記塩基性アニオンを用いると、塩基性アニオンとホスホニウムイオンとが協奏的に働くことにより、収率及び立体選択性を向上させることができるので好ましい。
化合物（２）としてアズラクトンを用いると、得られる化合物（６）の立体構造として、シン体とアンチ体が考えられる（以下の式参照）。該化合物（６）は、シン体及びアンチ体のいずれか一方のみでもよく、両者の混合物でもよい。反応例２は、シン選択性に優れると共に、エナンチオ選択性（特にシン体のエナンチオ選択性）に優れている。
（４）ペプチド合成方法
工程（Ａ）では、水系溶媒及び非水系溶媒からなる二相溶媒中、本発明の塩の存在下、アズラクトン（７）及び化合物（８）を反応させ、化合物（９）を得る。工程（Ａ）は、本発明の反応（上記反応例１）を利用している。よって、工程（Ａ）の内容の詳細は、本発明の反応の項（特に反応例１の項）の説明が妥当する。
工程（Ａ）では、水系溶媒及び非水系溶媒からなる二相溶媒中、本発明の塩の存在下、アズラクトン（７）及び化合物（８）を反応させ、化合物（９）を得る。工程（Ａ）は、本発明の反応（上記反応例１）を利用している。よって、工程（Ａ）の内容の詳細は、本発明の反応の項（特に反応例１の項）の説明が妥当する。
アズラクトン（７）は、ペプチドのＣ末端をアズラクトン化して得ることができる。該アズラクトン化の方法には特に限定はない。アズラクトン（７）は通常、ペプチドを加熱又は脱水剤（ＤＣＣ及びＷＳＣＤ等）で処理することにより得ることができる。
一般式（７）中、Ａ１は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の内容は、本発明の塩の項の説明が妥当する。通常、Ａ１はアミノ酸残基又はペプチドである。該アミノ酸残基の種類及び構造には特に限定はない。該アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、αアミノ酸、β−アミノ酸、及びγ−アミノ酸由来の残基のいずれでもよい。また、上記アミノ酸残基は、天然アミノ酸由来の残基でもよく、非天然アミノ酸（例えば、四置換α−アミノ酸）由来の残基でもよい。更に、該アミノ酸残基のＮ末端は保護基（Ｂｏｃ等）で修飾されていてもよい。
Ａ１がペプチドの場合、該ペプチドの種類及び構造には特に限定はない。該ペプチドに含まれるアミノ酸残基の数は通常１００以下、好ましくは２〜５０である。上記ペプチドに含まれるアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、αアミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸由来の残基のいずれでもよい。また、上記アミノ酸残基は、天然アミノ酸由来の残基でもよく、非天然アミノ酸（例えば、四置換α−アミノ酸）由来の残基でもよい。更に、上記ペプチドは、アミノ酸以外の化合物に由来する残基を含んでいてもよい。また、上記ペプチドは、ペプチド結合以外の結合を含んでいてもよい。更に、上記ペプチドのＮ末端は保護基（Ｂｏｃ等）で修飾されていてもよい。
一般式（７）中、Ｒ１３は水素原子又は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の内容は、本発明の塩の項の説明が妥当する。上記のように、アズラクトン（７）は、ペプチドのＣ末端をアズラクトン化して得ることができる。よって、Ｒ１３は通常、Ｃ末端α−アミノ酸のα炭素が有する置換基（又は原子）である。例えば、Ｃ末端がグリシンの場合、Ｒ１３は水素原子であり、アラニンであればメチル基であり、フェニルアラニンであればベンジル基である。
一般式（８）中、Ｒ１４はＲ１３とは異なる一価の炭化水素基であり、Ｌは脱離基である。上記のように、工程（Ａ）は、本発明の反応（反応例１）を利用している。よって、Ｒ１４及びＬの内容は、本発明の反応の項のＲ１０及びＬの説明が妥当する。
工程（Ａ）は、水系及び非水系からなる二相系の溶媒中で行う。例えば、工程（Ａ）は、水系溶媒及び非水系溶媒からなる二相系溶媒又は固体塩基（例えば炭酸カリウム粉末等）と非水系溶媒を用いる固液二相系溶媒で行うことができる。水系溶媒及び非水系溶媒の詳細は、本発明の反応の項の説明が妥当する。本発明のペプチド合成反応では、当初より二相系の溶媒を形成し、そこに本発明の塩及び出発物質を添加してもよい。また、本発明のペプチド合成反応では、本発明の塩を含む非水系溶媒に出発物質を添加した後、水系溶媒（又は固体塩基）を添加してもよく、本発明の塩を含む非水系溶媒に水系溶媒（又は固体塩基）を添加して二相系の溶媒とした後、出発物質を添加してもよい。
工程（Ｂ）では、工程（Ａ）により得られた化合物（９）とアミノ基含有化合物とを反応させる。この反応により、化合物（９）が開環し、化合物（９）とアミノ基含有化合物との間にペプチド結合（アミド結合）が形成される（下記式参照。式中、Ｒは一価の炭化水素基である。）。かかる反応が進む限り、工程（Ｂ）の反応条件には特に限定はない。尚、アミノ基含有化合物に代えて、アンモニア（Ｒ＝Ｈ）を用いると、Ｃ末端をアミド化することができる。
上記アミノ基含有化合物の種類及び構造には特に限定はない。上記アミノ基含有化合物は、通常はアミノ酸又はペプチドである。該アミノ酸及びペプチドの種類及び内容は、上記Ａ１での説明が妥当する。また、該アミノ酸及びペプチドのＣ末端は、カルボン酸誘導体（例えば、エステル、酸塩化物、酸無水物及びアミド）でもよい。
尚、本発明では、上記工程（Ｂ）の代わりに、化合物（９）を任意の方法により加水分解し、アズラクトン環を開環してもよい（下記式参照）。この方法により、Ｃ末端側に四置換アミノ酸残基を有するペプチドを得ることができる。
ペプチド（１０）は、四置換α−アミノ酸（α炭素が２個の置換基を有するα−アミノ酸、例えば、α，α−ジアルキル−α−アミノ酸）残基を鎖中に有し、一般式（１０）で表されるペプチドである限り、具体的な構造に限定はない。ペプチド（１０）は鎖状構造でもよいが、Ａ１及びＡ２が結合した環状構造でもよい。ペプチド（１０）中の上記四置換α−アミノ酸残基の数及び位置には特に限定はない。例えば、ペプチド（１０）中、上記四置換α−アミノ酸残基は、Ｎ末端及び／又はＣ末端に位置していてもよく、ペプチド鎖中の任意の箇所に位置していてもよい。また、上記四置換α−アミノ酸残基が複数ある場合、各四置換α−アミノ酸残基は連続的に存在していてもよく、不連続的に存在していてもよい。
一般式（１０）中、Ａ２は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基の内容は、本発明の塩の項の説明が妥当する。通常、Ａ２はアミノ酸残基又はペプチドである。該アミノ酸及びペプチドの種類及び内容は、上記Ａ１での説明が妥当する。
工程（Ｂ）からペプチド（１０）を得る方法には特に限定はない。例えば、工程（Ｂ）において、上記アミノ基含有化合物としてＡ２−ＮＨ２を用いれば、工程（Ａ）及び工程（Ｂ）を１回行うことにより、ペプチド（１０）が得られる。この方法によれば、ペプチド（１０）のＡ２の構造は、上記アミノ基含有化合物由来の残基と同じである。一方、後述のように、本発明のペプチドの合成方法では、工程（Ａ）及び（Ｂ）を複数回繰り返してもよく、また、上記工程（Ｂ）の後、通常のペプチド鎖延長反応等の任意の鎖伸長反応を行ってもよい。この方法によれば、ペプチド（１０）のＡ２の構造は、上記アミノ基含有化合物由来の残基と異なる任意の構造とすることができる。
本発明のペプチドの合成方法において、工程（Ａ）及び（Ｂ）のサイクル数には限定はない。工程（Ａ）及び（Ｂ）のサイクル数は１回でもよく、複数回でもよい。該サイクル数が複数回の場合、工程（Ａ）及び（Ｂ）のサイクルは連続して行ってもよく、不連続的に行ってもよい。工程（Ａ）及び（Ｂ）を連続して複数回行えば、四置換α−アミノ酸残基が２以上連続して含まれているペプチド（１０）を得ることができる。一方、工程（Ａ）及び（Ｂ）を行って得られたペプチドとアミノ酸（α−アミノ酸等）とを反応させてペプチド鎖を適宜伸長させ、次いで、再度工程（Ａ）及び（Ｂ）を行うことにより、ペプチド鎖中の任意の箇所に四置換α−アミノ酸残基が含まれているペプチド（１０）を得ることができる。
本発明のペプチドの合成方法は、工程（Ａ）及び（Ｂ）以外の他の工程を含んでいてもよい。該他の工程としては、例えば、工程（Ａ）及び（Ｂ）を行い、得られたペプチドとアミノ酸（α−アミノ酸等）とを反応させるペプチド鎖の伸長反応が挙げられる。該伸長反応は、公知のペプチド鎖の伸長反応を利用することができる。また、ペプチド（１０）の一部の置換基（例えば、Ｎ末端アミノ基）が保護基を有する場合、上記他の工程としては、保護基を外す工程が挙げられる。
本発明のペプチドの合成方法では、反応終了後、公知の方法（例えば、ゲルろ過法、イオン交換クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ及び電気泳動法）により、目的とするペプチド（１０）を分離精製することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。
本実施例において赤外線スペクトルは、「ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−２３０スペクトロメーター」又は「ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−３００Ｅスペクトロメーター」により測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、「Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００（５００ＭＨｚ）スペクトロメーター」により測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン（０．０ｐｐｍ）を内部標準（ＣＤＣｌ３）として、又は溶媒の残存シグナル（ＣＤ３ＯＤ；３．３１ｐｐｍ）を内部標準としてｐｐｍで記録した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、「Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ−５００（１２６ＭＨｚ）スペクトロメーター」により、完全プロトンデカップリングで測定した。化学シフトは、溶媒の残存シグナル（ＣＤＣｌ３；７７．２ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ；４９．０ｐｐｍ）を内部標準としてｐｐｍで記録した。３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、「Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００ＢＢ（１２１ＭＨｚ）スペクトロメーター」により、完全プロトンデカップリングで測定した。化学シフトは、Ｈ３ＰＯ４（０．０ｐｐｍ）を外部標準としてｐｐｍで記録した。
旋光度は、「ＪＡＳＣＯ ＤＩＰ−１０００ ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ」により測定した。高分解能マススペクトル分析は、名古屋大学大学院理学研究科マテリアルサイエンスリサーチセンターで測定した。ジアステレオ比はキラル静止層ＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ＡＤ−Ｈ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ−Ｈ（ＡＳ−Ｈ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（ＩＣ），ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（ＯＤ−Ｈ））により測定した。ＴＬＣ分析は、「Ｍｅｒｃｋ ｐｒｅｃｏａｔｅｄ ＴＬＣ ｐｌａｔｅｓ」（シリカゲル６０ ＧＦ２５４、０．２５ｍｍ）により行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、「シリカゲル６０」（球形、４０〜５０μｍ、関東化学工業社製）により行った。
データは、化学シフト、積分値、多重度（ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｑｕｉｎ＝５重線、ｓｅｐｔ＝７重線、ｍ＝多重線、ｂｒｓ＝広い１重線）、及びカップリング定数（Ｈｚ）の順で表記した。
トルエン及びジクロロメタン（ＤＣＭ）は、関東化学工業社製「Ｄｅｈｙｄｒａｔｅｄ Ｓｏｌｖｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ」から供給された。シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）は、日本ゼオンからの好意で供給された。他の物質は市販品を用いた。
（１）光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成（Ｉ）
光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成経路を以下に示す。
光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成経路を以下に示す。
アルゴン雰囲気下、商業的に入手可能である（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジフェニル−１，２−ジアミノエタン塩酸塩（１．５１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＰＣｌ５（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１３．２ｍＬ）をピリジン（４．３ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、反応混合物にＥｔ３Ｎ（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、更に２時間攪拌を続けた。減圧下で揮発物を除去した後、黄色粉末状の残渣を１ＮＨＣｌ及びジエチルエーテルで洗浄した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム／メタノール＝（５０〜５）／１の混合液を用いた。）で残渣を精製することにより、白色固体のＮ無置換のテトラアミノホスホニウム塩を得た（収率；４３％）。
アルゴン雰囲気下、−４０℃で、Ｎ無置換のテトラアミノホスホニウム塩（０．０４９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（０．１２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１３．２ｍＬ）のジメチルホルムアミド溶液を、ＮａＨ（０．０２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、−４０℃で、反応混合物にエタノールを添加し、０℃で１時間攪拌した。有機層をクロロホルムで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム／メタノール＝（１００〜５）／１の混合液を用いた。）で濃縮物を精製することにより、白色固体のテトラアミノホスホニウム塩（１ａ）を得た（収率；６０％）。また、同様の方法により、テトラアミノホスホニウム塩（１ｂ）及び（１ｃ）を得た。テトラアミノホスホニウム塩（１ａ）〜（１ｃ）のスペクトルデータは以下の通りである。
テトラアミノホスホニウム塩（１ａ）；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．３４−７．２５（１６Ｈ，ｍ），７．２２（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２−７．０８（８Ｈ，ｍ），６．９４（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），４．８０（４Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１３．０ Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０ Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，ＪＰ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１３５．３（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝２．４
Ｈｚ），１３３．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝８．４Ｈｚ），１２９．７，１２９．３４，１２９．２８，１２９．１，１２９．０，１２８．８，６９．９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．５Ｈｚ），４７．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝５．０Ｈｚ）
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４５．０
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３２，２９２５，１４５６，１２０９，１１０６，１０６５，１０２９，９２４，７６０，７３１，６９９ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５６Ｈ５２Ｎ４Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）８１１．３９３０，Ｆｏｕｎｄ ８１１．３８９３
〔６〕［α］２７ Ｄ；＋２．１°（ｃ＝１．６７，ＭｅＯＨ）
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．３４−７．２５（１６Ｈ，ｍ），７．２２（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２−７．０８（８Ｈ，ｍ），６．９４（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），４．８０（４Ｈ，ｓ），４．３０（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１３．０ Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０ Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，ＪＰ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１３５．３（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝２．４
Ｈｚ），１３３．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝８．４Ｈｚ），１２９．７，１２９．３４，１２９．２８，１２９．１，１２９．０，１２８．８，６９．９（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．５Ｈｚ），４７．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝５．０Ｈｚ）
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４５．０
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３２，２９２５，１４５６，１２０９，１１０６，１０６５，１０２９，９２４，７６０，７３１，６９９ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ５６Ｈ５２Ｎ４Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）８１１．３９３０，Ｆｏｕｎｄ ８１１．３８９３
〔６〕［α］２７ Ｄ；＋２．１°（ｃ＝１．６７，ＭｅＯＨ）
テトラアミノホスホニウム塩（１ｂ）；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．４９（４Ｈ，ｓ），７．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．１６（８Ｈ，ｓ），７．０６（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８０（４Ｈ，ｓ），４．７３（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ），４．５７（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ），０．１２（７２Ｈ，ｓ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１４０．４，１３８．１，１３４．０（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．４Ｈｚ），１３３．８，１３２．１（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝３．０Ｈｚ），１２９．４，１２９．０，１２８．４，６８．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．５Ｈｚ），４８．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝４．８Ｈｚ），−１．１
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４３．４
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３３，２９５３，１４４４，１３７８，１２４９，１１２５，１０７９，９１２，８５８，８３６，７５２，６９６ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１１６Ｎ４Ｓｉ８Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）１３８７．７０９２，Ｆｏｕｎｄ １３８７．７１１３
〔６〕［α］２８ Ｄ；＋１４．９°（ｃ＝１．６６，ＣＨＣｌ３）
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．４９（４Ｈ，ｓ），７．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），７．１６（８Ｈ，ｓ），７．０６（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．８０（４Ｈ，ｓ），４．７３（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１０．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ），４．５７（４Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝１１．５Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝１５．０Ｈｚ），０．１２（７２Ｈ，ｓ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１４０．４，１３８．１，１３４．０（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．４Ｈｚ），１３３．８，１３２．１（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝３．０Ｈｚ），１２９．４，１２９．０，１２８．４，６８．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．５Ｈｚ），４８．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝４．８Ｈｚ），−１．１
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４３．４
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３３，２９５３，１４４４，１３７８，１２４９，１１２５，１０７９，９１２，８５８，８３６，７５２，６９６ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ８０Ｈ１１６Ｎ４Ｓｉ８Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）１３８７．７０９２，Ｆｏｕｎｄ １３８７．７１１３
〔６〕［α］２８ Ｄ；＋１４．９°（ｃ＝１．６６，ＣＨＣｌ３）
テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．４８（４Ｈ，ｓ），７．２２−７．１０（１２Ｈ，ｍ），７．０６（８Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（８Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（４Ｈ， ｂｒｓ），４．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），０．７７（７２Ｈ，ｓ），０．１３（２４Ｈ，ｓ），０．０６（２４Ｈ，ｓ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１４１．０，１３７．５，１３４．７，１３３．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．８Ｈｚ），１３２．０，１２９．５，１２９．０，１２７．９，６９．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．０Ｈｚ），４８．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝４．８Ｈｚ），２６．４，１６．８，−６．１，−６．３
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４４．７
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３３，２９５３，２９２７，２８５６，１４７０，１２５０，１１０９，１０７７，８２８，７６７，６９７ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０４Ｈ１６４Ｎ４Ｓｉ８Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）１７２４．０８４８，Ｆｏｕｎｄ １７２４．０８０８
〔６〕［α］２７ Ｄ；＋８．０°（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ３）
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．４８（４Ｈ，ｓ），７．２２−７．１０（１２Ｈ，ｍ），７．０６（８Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（８Ｈ，ｂｒｓ），４．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（４Ｈ， ｂｒｓ），４．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），０．７７（７２Ｈ，ｓ），０．１３（２４Ｈ，ｓ），０．０６（２４Ｈ，ｓ）
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ１４１．０，１３７．５，１３４．７，１３３．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝７．８Ｈｚ），１３２．０，１２９．５，１２９．０，１２７．９，６９．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．０Ｈｚ），４８．６（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝４．８Ｈｚ），２６．４，１６．８，−６．１，−６．３
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ４４．７
〔４〕ＩＲ（ｌｉｑ． ｆｉｌｍ）；３０３３，２９５３，２９２７，２８５６，１４７０，１２５０，１１０９，１０７７，８２８，７６７，６９７ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０４Ｈ１６４Ｎ４Ｓｉ８Ｐ＋（［Ｍ−Ｃｌ］＋）１７２４．０８４８，Ｆｏｕｎｄ １７２４．０８０８
〔６〕［α］２７ Ｄ；＋８．０°（ｃ＝０．７６，ＣＨＣｌ３）
（２）光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成（ＩＩ）
光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成経路を以下に示す。
光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成経路を以下に示す。
ギ酸（１．２ｍＬ）及び無水酢酸（３ｍＬ）をナスフラスコに入れ、６０℃で５時間加熱の後室温まで冷却した。得られた溶液にアミノアルコール（２．５５ｇ）を加えた。３０分間攪拌の後、クロロホルムで希釈し、有機相を水、飽和重曹水、塩酸（１Ｎ）及び飽和食塩水で各２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濃縮して得られる白色固体をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．７６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加えた。６０℃で１２時間加熱還流の後、再び０℃に冷却した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、ここに水（０．７６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．７６ｍＬ）及び水（２．２ｍＬ）を加え、生じた白色沈殿を吸引ろ過により除去した。ろ液を濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ／ＥｔＯＡｃ ＝ ２／１）、生成物をさらに１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理することで、Ｎ−メチルアミノアルコール塩酸塩を得た（２．９ｇ，９５％（２段階））。
ナトリウムアジド（１．６ｇ）のトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）溶液にＮ−メチルアミノアルコール塩酸塩（１．５ｇ）を０℃でゆっくり加え、その後室温まで徐々に昇温した。４時間攪拌の後、得られた懸濁液を氷に注ぎ、固体のＮａＯＨを用いて中和した。生成物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。これを濃縮して得られる残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ）及び亜鉛粉末（０．６５ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過して固体を除き、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ水溶液で中和した２Ｎのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｈ／ＥｔＯＨ＝１／２）、薄黄色オイル状のＮ−メチルジアミンを得た（１．１ｇ，８３％（２段階））。
その後、トリエチルアミン（１ｍＬ）及びＮ−メチルジアミン（０．８１ｇ）のトルエン（７．５ｍＬ）溶液に五塩化リン（０．３１ｇ）のトルエン（７．５ｇ）溶液を加え、１８時間加熱還流した。室温に冷やし、反応液を濃縮して得られる残渣をクロロホルムに溶解し、これを塩酸で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥の後、再び濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１０／１）、白色固体のテトラアミノホスホニウム塩を得た（（Ｍ，Ｓ）：０．２０ｇ，２２％ （Ｐ，Ｓ）：０．５４ｇ，６０％）。得られたテトラアミノホスホニウム塩のスペクトルデータは以下の通りである。
（Ｐ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖ；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９−７．２６（１２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２０．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．０Ｈｚ），１．９０（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１０．０Ｈｚ），１．９１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１７（１８Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１８５．７，１４８．９，１４１．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．８Ｈｚ），１３０．０，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２７．９，７２．５ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．７Ｈｚ），７１．７ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），４０．３，３２．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．１Ｈｚ），３０．９，２８．５，２２．７，１９．８
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３９．３
〔４〕ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９６３，１４７９，１４４７，１４０２，１３５９，１１９３，１０３６，１００８，７５１ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｐ＋ （［Ｍ−ｔＢｕＣＯ２ −］＋）５６３．３３０４，Ｆｏｕｎｄ ５６３．３２９３
〔６〕［α］２８ Ｄ；−１９５．１ （ｃ＝０．４８，ＭｅＯＨ）
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．６２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９−７．２６（１２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２０．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．０Ｈｚ），１．９０（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝１０．０Ｈｚ），１．９１−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１７（１８Ｈ，ｓ），０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１８５．７，１４８．９，１４１．７（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．８Ｈｚ），１３０．０，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２７．９，７２．５ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．７Ｈｚ），７１．７ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），４０．３，３２．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．１Ｈｚ），３０．９，２８．５，２２．７，１９．８
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３９．３
〔４〕ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９６３，１４７９，１４４７，１４０２，１３５９，１１９３，１０３６，１００８，７５１ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｐ＋ （［Ｍ−ｔＢｕＣＯ２ −］＋）５６３．３３０４，Ｆｏｕｎｄ ５６３．３２９３
〔６〕［α］２８ Ｄ；−１９５．１ （ｃ＝０．４８，ＭｅＯＨ）
（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＣＯＨ；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．４８（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．２７−７．１９（１０Ｈ，ｍ）， ４．０９（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），３．１１（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），０．５５ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１６９．８，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．４ Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８１， １２８．７７，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．１Ｈｚ），７１．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３５．８ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．１Ｈｚ），３１．８，２２．４，１９．７，ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３６．６
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ８．４８（２Ｈ，ｓ），７．５２−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．２７−７．１９（１０Ｈ，ｍ）， ４．０９（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），３．１１（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），０．５５ （６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１６９．８，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．４ Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８１， １２８．７７，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．１Ｈｚ），７１．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３５．８ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．１Ｈｚ），３１．８，２２．４，１９．７，ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３６．６
（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＡｃ；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．２２（１０Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．３Ｈｚ），３．１２（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，ＪＰ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），０．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１７７．６，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．２Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８０，１２８．７５，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．４ Ｈｚ），７１．４ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３５．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．０Ｈｚ），３１．８，２２．５，２２．４，１９．７，ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３３．６
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２４−７．２２（１０Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．３Ｈｚ），３．１２（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．９４（６Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，ＪＰ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝７．０Ｈｚ），０．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１７７．６，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．２Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８０，１２８．７５，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．４ Ｈｚ），７１．４ （ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３５．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．０Ｈｚ），３１．８，２２．５，２２．４，１９．７，ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３３．６
（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖ；
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７−７．２２（１０Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．３Ｈｚ）， ３．１１（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．１７（１８Ｈ，ｓ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１８４．３，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．９Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８０，１２８．７６，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．１Ｈｚ），７１．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３９．９，３５．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．０Ｈｚ），３１．８，２８．１，２２．４，１９．７， ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３３．６
〔４〕ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９６０，１６９９，１４８１，１４４７，１３８９，１１９０，１０３６，１０１４，７５６ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｐ＋（［Ｍ−ｔＢｕＣＯ２ −］＋）５６３．３３０４，Ｆｏｕｎｄ ５６３．３３０６
〔６〕［α］２８ Ｄ；−１９２．０°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
〔１〕１Ｈ−ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ７．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７−７．２２（１０Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｄｄ，ＪＰ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ，ＪＨ−Ｈ＝６．３Ｈｚ）， ３．１１（６Ｈ，ｄ，ＪＰ−Ｈ＝９．８Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｏｃｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）， １．１７（１８Ｈ，ｓ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），Ｎ−Ｈ ｐｒｏｔｏｎｓ ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｄｕｅ ｔｏ ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｅｘｃｈａｎｇｅ．
〔２〕１３Ｃ−ＮＭＲ（１７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ１８４．３，１４７．４，１４１．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１１．９Ｈｚ），１２９．９，１２９．０，１２８．８０，１２８．７６，１２７．９，７３．５（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１２．１Ｈｚ），７１．４（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝１０．０Ｈｚ），３９．９，３５．８（ｄ，ＪＰ−Ｃ＝６．０Ｈｚ），３１．８，２８．１，２２．４，１９．７， ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｗａｓ ｎｏｔ ｆｏｕｎｄ ｐｒｏｂａｂｌｙ ｄｕｅ ｔｏ ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ．
〔３〕３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）；δ３３．６
〔４〕ＩＲ（ＫＢｒ）：３０６０，２９６０，１６９９，１４８１，１４４７，１３８９，１１９０，１０３６，１０１４，７５６ｃｍ−１
〔５〕ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｐ＋（［Ｍ−ｔＢｕＣＯ２ −］＋）５６３．３３０４，Ｆｏｕｎｄ ５６３．３３０６
〔６〕［α］２８ Ｄ；−１９２．０°（ｃ＝０．５０，ＭｅＯＨ）
（３）不斉合成反応−アズラクトンの不斉アルキル化（Ｉ）
反応経路を以下に示す。
反応経路を以下に示す。
出発物質として、アミノ基がＢｏｃで保護されたジペプチド（２）（Ｌ−Ａｌａ−ＤＬ−Ｐｈｅ）を用いた。ジペプチド（２）（１．０１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍｌ）を、ＤＣＣ（０．６８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で添加し、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで不溶性の尿素をろ過して除去すると共に減圧下で全ての揮発物を除去した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝４／１の混合液を用いた。）により精製し、アズラクトン（３ａ）のジアステレオマー混合物を無色のペーストとして得た（収率；８５％）。
アルゴン雰囲気下、アズラクトン（３ａ）（０．１０ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラアミノホスホニウム塩（１ａ）（０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量、１ｍｏｌ％）のトルエン溶液（０．６ｍｌ）を−１５℃に冷却した。該溶液にアリルブロミド（０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、飽和リン酸カリウム水溶液（０．２ｍｌ）を滴下した。アズラクトン（３ａ）が消費されるまで（２時間）反応混合物を−１５℃で激しく攪拌し、氷冷した水中に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝５／１の混合液を用いた。）により精製し、無色のペーストであるアルキル化アズラクトン（４ａ）のジアステレオマー混合物を得た（エントリー１）。
触媒であるテトラアミノホスホニウム塩の種類、溶媒、反応温度及び反応時間を種々変更し、エントリー１と同様の方法で、無色のペーストであるアルキル化アズラクトン（４ａ）のジアステレオマー混合物を得た（エントリー２〜１３）。
アルゴン雰囲気下、アルキル化アズラクトン（４ａ）及び（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（６．４μｌ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４時間静置した。室温まで冷却後、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１／２の混合液を用いた。）により精製し、白色結晶の四置換α−アミノ酸含有ペプチド（５）を得た。
エントリー１〜１３のアルキル化アズラクトン（４ａ）の収率（％）及びジアステレオ比（ｄ．ｒ．）を測定した。その結果を表１に示す。ジアステレオ比の測定方法は上記の通りである（不斉アルキル化により新たに生じた四級炭素の絶対配置は、四置換α−アミノ酸含有ペプチド（５）のＸ線分析により決定した。）。エントリー９以外のジアステレオ比は、（ＳＲ：ＳＳ）で表している。
＊２；アズラクトン（３ａ）に代えて、アズラクトン（３ａ）のエナンチオマーを用いた。また、ジアステレオマー比は（ＲＳ：ＲＲ）で表している。
＊３；テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）に代えて、テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）のエナンチオマーを用いた。
尚、テトラアミノホスホニウム塩（１ａ）〜（１ｃ）に代えて、テトラ（Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ）ホスホニウムテトラフルオロボラン（５ｍｏｌ％）を用い、上記と同様の方法により、アズラクトン（３ａ）をアルキル化した。しかし、アルキル化アズラクトン（４ａ）の収率は２１％と低く、ジアステレオマー比（ＳＲ：ＳＳ）は５２：４８であり、ジアステレオ選択性も低かった。また、この反応では、不斉アルキル化よりも、アズラクトン（３ａ）のエノラートによる自己アシル化が進んだ（自己アシル化物の収率；７０％）。
一方、表１より、テトラアミノホスホニウム塩（１ａ）〜（１ｃ）を用いたエントリー１〜３は、いずれもジアステレオ選択性（ＳＲ）に優れていることが分かる。特に、テトラアミノホスホニウム塩（１ａ）を用いたエントリー１と比べ、（１ｂ）及び（１ｃ）を用いたエントリー２及び３は、収率に優れると共に、ジアステレオ選択性（ＳＲ）が高いことが分かる。
表１より、非水系溶媒の種類を種々変更したエントリー３〜６のいずれも、収率に優れると共に、ジアステレオ選択性（ＳＲ）が高いことが分かる。また、エントリー６及び７と比べて、反応温度が低いエントリー８は、更に収率に優れていることが分かる。更に、アズラクトン（３ａ）に代えて、Ｎ末端がカルボベンゾイルオキシ基（Ｃｂｚ）で保護されたＬ−Ａｌａ−Ｐｈｅ由来のアズラクトン（３ｂ）を用いたエントリー９は、エントリー８と同程度の優れた収率及びジアステレオ比を示した。
表１より、テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）を用いたエントリー８では、ＳＲ選択性が高い。一方、テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）のエナンチオマーを用いたエントリー１３は、ＳＳ選択性が高いことが分かる。この結果より、テトラアミノホスホニウム塩の立体構造により、ジアステレオ選択性を適宜変更できることが分かる。
（４）不斉合成反応−アズラクトンの不斉アルキル化（ＩＩ）
上記ジペプチド（２）を構成するα−アミノ酸の種類、ハロゲン化アルキルの種類、反応温度及び反応時間を種々変更し、上記（３）と同様の方法で、アルキル化アズラクトン（４）のジアステレオマー混合物を得た（エントリー１〜１３）。その合成経路を以下に示す。また、エントリー１〜１３の収率（％）及びジアステレオ比を測定した。その結果を表２に示す。
上記ジペプチド（２）を構成するα−アミノ酸の種類、ハロゲン化アルキルの種類、反応温度及び反応時間を種々変更し、上記（３）と同様の方法で、アルキル化アズラクトン（４）のジアステレオマー混合物を得た（エントリー１〜１３）。その合成経路を以下に示す。また、エントリー１〜１３の収率（％）及びジアステレオ比を測定した。その結果を表２に示す。
表２より、Ｎ末端アミノ酸（ＡＡ１）が異なるエントリー１〜５のいずれも、優れた収率及び立体選択性（ＳＲ：ＳＳ）を示した。また、Ｃ末端アミノ酸（ＡＡ２）が異なるエントリー６〜８も同様に、優れた収率及び立体選択性を示した。特に、ＡＡ２がトリプトファンであるエントリー６は、反応性のインドール環窒素を保護せずに、優れた収率及び立体選択性を示した。更に、ハロゲン化アルキルの種類を種々変更したエントリー１０〜１３も同様に、優れた収率及び立体選択性を示した。
（５）不斉合成反応−アズラクトンの不斉アルキル化（ＩＩＩ）
反応経路を以下に示す。
反応経路を以下に示す。
トリペプチド（Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ）由来のアズラクトン（６）（ＳＳ）を上記（３）と同様の方法によりアルキル化して、アルキル化アズラクトン（７）を得た。この反応の収率は９４％であり、ジアステレオ比（ＳＳＲ：ＳＳＳ）は９７：３であった。
次いで、得られたアルキル化アズラクトン（７）（０．１４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（０．０４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で１２０℃、１０時間処理した。冷却後、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合液を用いた。）により精製し、白色結晶のテトラペプチドエステル（８）を得た（収率；>９９％）。この段階で、立体中心でのエピマー化は検出されなかった。
得られたテトラペプチドエステル（８）（０．１７８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）／１ＮＮａＯＨ水溶液（０．２３ｍｌ）中、室温で一晩ケン化した。反応混合物を２ＮＫＨＳＯ４水溶液でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＤＭＣ（０．５ｍｌ）に溶解した。このＤＭＣ溶液にＤＣＣ（０．０５７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。アルゴン雰囲気下、０℃で４時間攪拌し、酢酸エチルを助剤として不溶性の尿素を除去し、ろ液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル／クロロホルム＝１／１／１の混合液を用いた。）により精製し、白色結晶のアズラクトン（９）を得た（収率；９５％）。
アルゴン雰囲気下、アズラクトン（９）（１当量、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）又はそのエナンチオマー（１ｍｏｌ％、１．０μｍｏｌ）、及びプロパルギルブロミド（５当量、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ溶液（０．６ｍｌ）を、０℃で飽和リン酸カリウム水溶液を加えた。反応混合物を５．５時間激しく攪拌し、出発物質が消費された後、氷冷した水中に注いだ。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合液を用いた。）により精製し、無色油状のアルキル化アズラクトン（１０）を得た。この反応において、触媒としてテトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）を用いた時の収率は４７％であり、ジアステレオ比（ＳＳＲＳ：ＳＳＲＲ）は６３：３７であった。一方、触媒として上記テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）のエナンチオマーを用いた時の収率は９９％であり、ジアステレオ比（ＳＳＲＳ：ＳＳＲＲ）は７：９３であった。
アルキル化アズラクトン（１０）（０．１１５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１６μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で５時間放置した。その後、粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝３／２の混合液を用いた。）により精製し、無色結晶の四置換α−アミノ酸含有ペプチド（１１）を得た（収率：８１％）。
（６）不斉合成反応−アズラクトンの不斉アルキル化（ＩＶ）
反応経路を以下に示す。
反応経路を以下に示す。
上記（３）のエントリー９と同じ方法で、アズラクトン（３ｂ）からアルキル化アズラクトン（４ｂ）を得た。次いで、アルゴン雰囲気下、アルキル化アズラクトン（４ｂ）（０．４７１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＬ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニンのｔ−ブチルエステル（０．４４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１２０℃、１０時間放置した。その後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝３／１の混合液を用いた。）により精製し、白色結晶のテトラペプチドエステル（１２）をた（収率；８６％）。
テトラペプチドエステル（１２）（０．０９１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＣ溶液（０．６ｍｌ）を０℃でトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）に加え、次いで室温で２時間攪拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機層を分離した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてクロロホルム／メタノール＝（１００〜１０）／１の混合液を用いた。）により精製し、対応するカルボン酸を得た。このカルボン酸のＤＭＣ溶液（０．５ｍｌ）を０℃でＷＳＣＤ・ＨＣｌ（０．０２４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に加えた。アルゴン雰囲気下、０℃で攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、アズラクトン（１３）を得た（収率；>９９％）。尚、アズラクトン（１３）は十分に純粋であることから、このまま次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、テトラアミノホスホニウム塩（１ｃ）（１ｍｏｌ％、１．０μｍｏｌ）、アリルブロミド（５当量、０．５ｍｍｏｌ）、飽和リン酸カリウム溶液、及びＣＰＭＥ（０．２ｍｌ）を、アズラクトン（１３）のＣＰＭＥ溶液（０．４ｍｌ）に０℃でゆっくり滴下した。出発物質が消費されたことをＴＬＣで確認後、酢酸エチルを助剤として、反応混合物を氷冷した水中に注いだ。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝２／１の混合液を用いた。）により精製し、無色油状のアルキル化アズラクトン（１１）を得た。
（７）不斉合成反応−マンニッヒ反応（Ｉ）
反応経路を以下に示す。「ＰｉｖＯ」は、ピバル酸イオンを表す。
反応経路を以下に示す。「ＰｉｖＯ」は、ピバル酸イオンを表す。
アルゴン雰囲気下、（Ｐ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖ（０．０５５当量、１３．７５μｍｏｌ）を、アズラクトン（２）及びスルホニルイミン（３）（１０．０当量、２．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２．５ｍｌ）に室温で溶解させた。次いで、−４０℃で反応液を３０分間攪拌した。その後、反応液中にベンズアルデヒド（１．０当量、０．２５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、８時間攪拌を継続した。反応液にＴＦＡを含むトルエン（０．５Ｍ、１００μｌ）を加え、氷冷した水中に注いだ。有機層と水層とを分け、水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を有機層に加えた。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。全ての揮発物を蒸発させて除去して粗残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗残渣を精製し、マンニッヒ付加物を得た。
得られたマンニッヒ付加物のジアステレオ比（アンチ体：シン体）は、粗残渣の１Ｈ−ＮＭＲ分析により測定した。また、得られたマンニッヒ付加物（シン体）の鏡像過剰率は、キラルカラム（φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ社製「ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ」又は「ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ」）を用いたＨＰＬＣ分析により求めた。その結果を表３に示す。
＊２；（Ｐ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖに代えて、（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＣＯＨを用いた。
＊３；（Ｐ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖに代えて、（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＡｃを用いた。
＊４；（Ｐ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖに代えて、（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩−１・ＯＰｉｖを用いた。
＊５；反応は−５０℃で行った。
表３より、エントリー１〜１１は、いずれも収率に優れると共に、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性を示した。また、対アニオンとして、ギ酸イオンを用いたエントリ−１より、酢酸イオン及びピバル酸イオンを用いたエントリー２及び３では、収率、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に実質的な影響を与えることなく、反応速度が早くなっていた。更に、（Ｍ，Ｓ）体を用いたエントリー１〜３と比べて、（Ｐ，Ｓ）体を用いたエントリー４は、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性、特にエナンチオ選択性に優れていた。
表３より、アズラクトン（２）の「Ａｒ１」として、電子供与性のメトキシ基を有するエントリー５〜７は、エントリー４（フェニル基）と比べてエナンチオ選択性に優れていた。また、スルホニルイミン（３）の「Ａｒ２」として、芳香環上に２個の置換基（メチル基）を有するエントリー８〜１１は、エントリー７よりもエナンチオ選択性に優れていた。特に、芳香環上の２位及び４位又は５位に置換基を有するエントリー９〜１１は、エナンチオ選択性に優れると共に、ジアステレオ選択性に優れていた。
（８）不斉合成反応−マンニッヒ反応（ＩＩ）
反応経路を以下に示す。
反応経路を以下に示す。
アズラクトン（２）及びスルホニルイミン（３）の一価の炭化水素基（Ｒ１及びＲ２）を種々変化させ、上記（７）と同様の方法により、マンニッヒ反応を行った。得られたマンニッヒ付加体の収率、ジアステレオ比（アンチ体：シン体）及び鏡像過剰率（シン体）を測定した。その結果を表４に示す。
表４より、エントリー１〜８のいずれも、収率に優れると共に、ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性に優れていた。
Claims (12)
- 下記一般式（１）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩。
- 下記一般式（１）で表される請求項１記載の光学活性テトラアミノホスホニウム塩。
- 下記一般式（１−６）又は下記一般式（１−７）で表される請求項１記載の光学活性テトラアミノホスホニウム塩。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の光学活性テトラアミノホスホニウム塩を含む不斉合成反応用触媒であって、
上記不斉合成反応は、カルボニル基含有化合物のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成する反応である不斉合成反応用触媒。 - 上記不斉合成反応は、不斉アルキル化反応である請求項４記載の不斉合成反応用触媒。
- 上記不斉合成反応は、マンニッヒ反応である請求項４記載の不斉合成反応用触媒。
- 上記不斉合成反応は、四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成反応である請求項５記載の不斉合成反応用触媒。
- 請求項１乃至３のいずれかに記載の光学活性テトラアミノホスホニウム塩の存在下、カルボニル基含有化合物と炭素−炭素結合形成剤とを反応させ、上記カルボニル基含有化合物のα炭素上に不斉炭素−炭素結合を形成する不斉合成反応。
- 上記カルボニル基含有化合物は、下記一般式（２）で表される化合物であり、上記炭素−炭素結合形成剤は、下記一般式（３）で表される化合物であり、下記一般式（４）で表される構造を有する化合物を生成する請求項８記載の不斉合成反応。
- 上記不斉合成反応は、マンニッヒ反応である請求項８記載の不斉合成反応。
- 上記カルボニル基含有化合物は、下記一般式（２）で表される化合物であり、上記炭素−炭素結合形成剤は、下記一般式（５）で表される化合物であり、下記一般式（６）で表される化合物を生成する請求項８記載の不斉合成反応。
- 水系及び非水系からなる二相溶媒中、請求項１乃至３のいずれかに記載の塩の存在下、下記一般式（７）で表されるアズラクトンと下記一般式（８）で表される化合物とを反応させて、下記一般式（９）で表される化合物を得る工程（Ａ）と、
上記一般式（９）で表される化合物とアミノ基含有化合物とを反応させる工程（Ｂ）と、
を有する下記一般式（１０）で表される四置換α−アミノ酸含有ペプチドの不斉合成方法。
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