DE10057415A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten

Info

Publication number
DE10057415A1
DE10057415A1 DE2000157415 DE10057415A DE10057415A1 DE 10057415 A1 DE10057415 A1 DE 10057415A1 DE 2000157415 DE2000157415 DE 2000157415 DE 10057415 A DE10057415 A DE 10057415A DE 10057415 A1 DE10057415 A1 DE 10057415A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amount
water
solvent
ratio
quinone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2000157415
Other languages
English (en)
Other versions
DE10057415B4 (de
Inventor
Michael Bandilla
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FRIZ BIOCHEM GESELLSCHAFT FUER BIOANALYTIK MBH, 814
Original Assignee
Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH filed Critical Friz Biochem Gesellschaft fuer Bioanalytik mbH
Priority to DE2000157415 priority Critical patent/DE10057415B4/de
Publication of DE10057415A1 publication Critical patent/DE10057415A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE10057415B4 publication Critical patent/DE10057415B4/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten der Struktur DOLLAR F1 worin R¶1¶, R¶2¶ und R¶3¶ gleich oder verschieden Wasserstoff, NH¶2¶, OH, Halogen, Aryl oder Alkyl einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen sind, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann. Die Reste R¶1¶ und R¶2¶ können auch gemeinsam einen Arylrest bilden. X und Y stehen für F, Cl, Cr, I, OH, wobei X und Y gleich oder verschieden sein können, aber nicht gleichzeitig OH sind und n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 sein kann. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Chinon-Derivat der Struktur DOLLAR F2 bereitgestellt, das in einem Lösungsmittelgemisch, umfassend Wasser, wenigstens ein polares Lösungsmittel und wenigstens ein aromatisches Lösungsmittel gelöst wird. Anschließend wird eine effektive Menge eines wenigstens ein Halogen-Atom enthaltenden Additionsmittels zugegeben.

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten.
Stand der Technik
Chinon- und Hydrochinon-Verbindungen mit Polyprenyl-Seitenketten sind im Pflanzen- und Tierreich weit verbreitet. Gut bekannte Vertreter dieser Verbindungen sind Ubichinone, Phyllochinon (Vitamin K1), Menachinone (Vitamin K2) und Plastochinone. Diese Verbindungen kommen in hoher Konzentration in Mitochondrien, Chloroplasten und Bakterien vor. Biologisch wichtige Rollen spielen sie vor allem als Vermittler des Elektronen-Transfers in der Photosynthese und/oder der Atmungskette, als Antioxidantien und als fettlösliche Vitamine.
Vor kurzem wurde ein Verfahren zur elektrochemischen Detektion von sequenzspezifischen Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen entwickelt (DE 199 26 457). Bei diesem Verfahren dienen DNA-Oligomer-Einzelstränge, die mit einem Ende an eine leitfähigen Oberfläche gebunden und am anderen, freien Ende mit einer redoxaktiven Einheit verknüpft sind, als Hybridisierundsmatrix. Durch Zugabe der zu untersuchenden Oligonukleotid-Lösung wird ein Teil der Einzelstrang-Oligonukleotide hybridisiert, wodurch die ursprünglich nicht oder nur schwach vorhandene elektrische Kommunikation zwischen der leitfähigen Oberfläche und der redoxaktiven Einheit erhöht wird. Somit wird die Detektion eines Hybridisierungsereignisses durch elektrochemische Verfahren ermöglicht. Als redoxaktive Einheit, die mit dem freien Ende der DNA-Oligomer-Einzelstränge verknüpft ist, werden u. a. mit Isopren- Seitenketten modifizierte Chinon-Derivate verwendet. Zu deren Anbindung an ein Oligo-Nukleotid ist eine Modifizierung des Chinons in der terminalen ω-Position der Isopren-Seitenkette erforderlich.
Die aus dem Stand der Technik bekannten Synthesen von Chinon-Derivaten mit Modifizierung in der terminalen ω-Position der Isopren-Seitenkette erfolgen nach zwei Strategien:
Bei Verbindungen mit kurzen Isopren-Seitenketten (bis zu 5 Isopren-Einheiten) werden die Isoprene zunächst separat modifiziert und dann nachträglich an die gewünschten Verbindungen kovalent angebunden (Okamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 33(9), 1985, 3745). Allerdings sind diese Verfahren mit dem Nachteil einer geringen Ausbeute behaftet. Im Falle der Darstellung von Formyl-Ubichinon-2 ergibt sich zudem das Problem, dass die Ähnlichkeit des Laufverhaltens von Formyl-Ubichinon-2 und dem Edukt Ubichinon-0 eine aufwendige Aufreinigungsprozedur notwendig macht. Die Nomenklatur der Chinon-Derivate richtet sich üblicherweise nach der Länge der Isopren-Seitenkette. So steht z. B. Ubichinon-2 für ein Ubichinon mit 2 Isopren- Einheiten in der Seitenkette.
Bei langen Isopren-Seitenketten (mehr als 5 Isopren-Einheiten) werden die Chinon- Ausgangsverbindungen mit ihren unmodifizierten Isopren-Seitenketten als ganzes modifiziert (Kozhukhova et al. 1984, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 20; 8, p 1533-1539; Kozhukhova A. I. et al. 1988, J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 24, p 1603-1604). Kozhukhova et al. berichten eine besonders hohe Selektivität für die Modifizierung der ω-Position bei Ubichinon-Derivaten mit einer Kettenlänge von 9 Isopren-Untereinheiten. Durch selektive Oxidation der Isopren-Seitenkette mit N-Brom- Succinimid wird das terminale Bromid von Ubichinon-9 dargestellt. Entscheidend für die Selektivität der Modifikation ist das richtige Verhältnis der Lösungsmittel THF und Wasser, das so gewählt ist, dass es im Bereich der Löslichkeitsgrenze des Ubichinon liegt. Es wird angenommen, dass sich die hydrophoben Isopren-Seitenketten in dem polaren Lösungsmittel ähnlich Detergentien zusammenlagern. Dadurch werden die nicht terminalen Doppelbindungen für die Reaktion unzugänglich.
Kozhukhova et al. beschreiben eine Mehrstufensynthese, die aufgrund der Eigenschaften der Zwischenprodukte und der guten Ausbeuten eine einfache und schnelle Synthese und Aufreinigung erlauben: Alle Zwischenprodukte sind farbig und über die Absorption im Sichtbaren detektierbar, alle Reaktionen sind ohne Einsatz von Schutzgruppen am Chinonring durchführbar und die Produkte und Edukte zeigen starke Unterschiede im Laufverhalten auf Kieselgel (Rf-Werte), so dass eine einfache Aufreinigung möglich ist.
Wird die Vorschrift von Kozhukhova et al. dagegen für die Synthese eines Chinons mit kurzkettiger Isopren-Einheit wie z. B. Ubichinon-3 verwendet, so ergeben sich deutlich mehr Produkte als dies bei der Synthese von Ubichinon-9 zu beobachten ist. Die veränderten spektralen Eigenschaften dieser Produkte weisen auf Nebenreaktionen an der Chinon-Gruppe hin.
Darstellung der Erfindung
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten bereitzustellen, das die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das Verfahren zur Herstellung von Chinon- Derivaten gemäß unabhängigen Patentanspruch 1 gelöst.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Abkürzungen und Begriffe benutzt:
Q: Chinon (engl. Quinon)
UQ: Ubichinon, RC-Cofaktor und temporärer Elektron-Akzeptor im RC der Photosynthese betreibenden Bakterien aus Rhodobacter sphaeroides oder Rhodopseudomonas viridis
Isoprenseitenkette: Aus Isopren-Einheiten aufgebaute Seitenkette
MQ: Menachinon; RC-Cofaktor und temporärer Elektron-Akzeptor im RC der Photosynthese betreibenden Bakterien aus Chloroflexaceae wie Chloroflexus aurantiacus
PQ: Plastochinon; RC-Cofaktor und temporärer Elektron-Akzeptor im RC der Cyanobakterien und der Chloroplasten aus Pflanzen
UQ-0: Ubichinon-0, ein Ubichinon ohne Isopren-Seitenkette; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon; Coenzym Q-0:
Hydro-UQ-0: Hydro-Ubichinon-0; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzohydro­ chinon:
UQ-3: Ubichinon mit einer Seitenkettenlänge von 3 Isopren- Einheiten; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(3,7,11-trimethyldodeca- 2,6,10-trienyl)-1,4-benzochinon:
modifizierte Derivate UQ-2: Derivate, die aus der oxidativen Spaltung von Di-OH-UQ-3 hervorgehen und eine Seitenkette aus 2 vollständigen Isopren-Einheiten und einer terminalen Ethyl-Gruppe mit verschiedenen funktionellen Gruppen aufweisen; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10-x-3,7-dimethyldeca-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon mit x als funktioneller Gruppe.
Br-OH-UQ-3: Bromohydrin-Derivat von UQ-3; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (10-bromo-11-hydroxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4- benzochinon:
Epoxy-UQ-3: Epoxy-Derivat von UQ-3; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-56-(10,11- epoxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon:
Di-OH-UQ-3: Dihydroxy-Derivat von UQ-3; 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (10,11-dihydroxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4-benzo­ chinon:
Formyl-UQ-2: Acetaldehyd-UQ-2; Aldehyd-Derivat von UQ-2 (ω-Formyl- Gruppe als funktionelle Gruppe); 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (9-formyl-3,7-dimethylnona-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon:
Carboxy-UQ-2: Carboxyl-Derivat von UQ-2 (ω-Carboxyl-Gruppe als funktionelle Gruppe); 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(9-carboxyl- 3,7-dimethylnona-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon:
CI-UQ-2: 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10-chloro-3,7-dimethyldeca-2,6- dienyl)-1,4-benzochinon:
Br-UQ-2: 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10-bromo-3,7-dimethyldeca-2,6- dienyl)-1,4-benzochinon:
NH2-UQ-2: 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6-(10-amino-3,7-dimethyldeca-2,6- dienyl)-1,4-benzochinon:
R1, R2, R3 Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, Arylrest oder Alkylrest einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen, der N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann; R1 und R2 können gemeinsam einen beliebigen Arylrest bilden, insbesondere eine Gruppe der Struktur -CR4=CR5-CR6=CR7-, wobei R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, ein Arylrest oder ein Alkylrest einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen sein können, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren dient der Herstellung von Chinon-Derivaten der allgemeinen Struktur:
Darin sind R1, R2 und R3 gleich oder unterschiedlich Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, ein Arylrest oder ein Alkylrest einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann. Die Reste R1 und R2 können gemeinsam einen Arylrest bilden. X und Y stehen für F, Cl, Br, I, OH, wobei X und Y gleich oder verschieden sein können, aber nicht gleichzeitig OH sind, und n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 sein kann.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Chinon-Derivat der Struktur
bereitgestellt, das in einem Lösungsmittelgemisch gelöst wird, das sich aus wenigstens einem polaren Lösungsmittel, Wasser und wenigstens einem aromatischen Lösungsmittel zusammensetzt. Die Reste R1, R2 und R3 haben die Bedeutung wie oben beschrieben. Anschließend wird eine effektive Menge eines wenigstens ein Halogen- Atom enthaltenden Additionsmittels zu der Lösung des Chinon-Derivats zugegeben.
Es wird angenommen, dass die aromatische Komponente in dem Lösungsmittelgemisch mit der Chinongruppe des Chinon-Derivats π-π- Wechselwirkungen eingeht und damit für die Chinon-Gruppe eine hydrophobe Umgebung schafft. Dadurch wird eine Zusammenlagerung des Isopren-Restes begünstigt, die Chinonguppe wird geschützt und es verbleibt nur die terminale Doppelbindung für Reaktionen zugänglich. Es soll an dieser Stelle betont werden, dass die vorliegende Erfindung selbstverständlich nicht an diese theoretischen Ausführungen gebunden ist.
Durch den Zusatz eines aromatischen Lösungsmittels wird die Selektivität der Reaktion des Chinon-Derivats mit dem Additionsmittel deutlich erhöht. Diese Selektivität wird erreicht, ohne dass eine Schutzgruppe an dem Chinon angebracht wird. Diese Tatsache stellt einen besonderen Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens dar.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Chinon-Derivat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ubichinone, Menachinone, Benzochinone, Rhodochinone, Naphthochinone, Anthrachinone, Plastochinone, Phyllochinone, Vitamin D und Vitamin K bereitgestellt. Insbesondere wird es bevorzugt, dass R1, R2 einen Methyl- oder Methoxy-Rest und R3 einen Methyl- Rest bilden.
Bevorzugt werden auch Ausführungsformen, gemäß denen R1 und R2 gemeinsam eine Gruppe der Struktur -CR4=CR5-CR6=CR7- bilden, wobei R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, ein Arylrest oder ein Alkylrest einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen sind, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann.
Besondere Vorteile ergeben sich darüberhinaus für Verbindungen, in denen n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist. Bei Verwendung dieser Verbindungen wird eine ähnlich hohe Ausbeute an Reaktionsprodukt und eine ähnlich hohe Selektivität der Reaktion mit der terminalen Doppelbindung erreicht, wie dies für UQ-9 aus dem Stand der Technik bekannt ist.
Als polare Lösungsmittel werden bevorzugt THF, DMSO, Dioxan oder deren Gemische verwendet und als aromatische Lösungsmittel werden bevorzugt Toluol, Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Diethylbenzol, Methylethylbenzol, Naphthalin oder deren Gemische verwendet.
Die Zusammensetzung des verwendeten Lösungsmittelgemisches kann in Bezug auf die jeweils durchzuführende Reaktion optimiert werden. Das bereitgestellte Chinon- Derivat muss sich in dem Lösungsmittelgemisch vollständig lösen. Daneben muss darauf geachtet werden, dass keine Phasentrennung zwischen wässriger Phase und organischer Phase eintritt. Das Lösungsmittelgemisch ist aber im Idealfall so zusammengesetzt, dass es sich nahe an der Grenze zur Phasentrennung befindet. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Zusammensetzungen des Lösungsmittelgemisches können daher durch zwei Verhältnisse charakterisiert werden: Dem Verhältnis der Summe der Mengen an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel, sowie dem Verhältnis von Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel bei einer gegebenen Menge an aromatischem Lösungsmittel. Wird das Mischungsverhältnis durch eine Erhöhung des Anteils an aromatischem Lösungsmittel verändert, so muss gleichzeitig der Anteil an Wasser verringert werden.
Es werden Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bevorzugt, gemäß denen das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 10000 : 1 und 4 : 1 liegt. Auch im Fall des extremen Mischungsverhältnisses von 10000 : 1 ist darauf zu achten, dass das aromatische Lösungsmittel im molaren Überschuss zum gelösten Chinon-Derivat vorliegt. Für geringere Mischungsverhältnisse, also höherem Anteil an aromatischem Lösungsmittel an dem Lösungsmittelgemisch ist diese Voraussetzung zwar ebenfalls zu beachten, sie ist aber in der Regel sowieso grundsätzlich erfüllt. Besonders bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch, das sich aus Wasser, polarem Lösungsmittel und aromatischem Lösungsmittel zusammensetzt, wobei das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 40 : 1 und 9 : 1 liegt. Insbesondere bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch in dem Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 15 : 1 und 12 : 1 und ganz besonders vorteilhafte Effekte ergeben sich für ein Verhältnis von 13.5 : 1.
Für das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel bei einer gegebenen Menge an aromatischem Lösungsmittel wird der Bereich zwischen 1 : 1 und 1 : 10000 bevorzugt. Besonders bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch, das sich aus Wasser, polarem Lösungsmittel und aromatischem Lösungsmittel zusammensetzt, wobei das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel zwischen 1 : 2.3 und 1 : 30 liegt. Insbesondere bevorzugt wird ein Lösungsmittelgemisch in dem das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel zwischen 1 : 7 und 1 : 9 liegt und ganz besonders vorteilhafte Effekte ergeben sich für ein Verhältnis von 1 : 8.
Besonders hohe Selektivität und Ausbeuten wurden für Lösungsmittelgemische bestehend aus THF, Wasser und Toluol gefunden. Als Additionsmittel werden bevorzugt F2, Cl2, Br2 oder I2 verwendet. Diese Additionsmittel werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis Additionsmittel : Chinon-Derivat von rund 0.5 : 1 zugegeben. Sollen schonendere Bedingungen bei der Addition eingehalten werden, so wird als Additionsmittel ein N-Halogen-Succinimid zugegeben. Die besten Ergebnisse wurden bei Verwendung von N-Brom-Succinimid als Additionsmittel erzielt. N-Halogen- Succinimide werden bevorzugt in einem molaren Verhältnis Additionsmittel zu Chinon- Derivat von rund 1 : 1 zugegeben.
Die auf die oben beschriebenen Arten hergestellten Chinon-Derivate dienen als Ausgangsverbindung für die Herstellung einer Vielzahl von weiteren Chinon-Derivaten. Durch einfache, aus dem Stand der Technik bekannte Reaktionen können die Verbindungen der Strukturen (I) bis (V) dargestellt werden. Genaue Synthesevorschriften sind als Beispiele der vorliegenden Erfindung beschrieben.
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Chinon-Derivate können zur Anbindung an Nukleinsäure-Oligomere verwendet werden. Diese Anbindung der Chinon-Derivate kann auch über einen Linker erfolgen. Im Hinblick auf die Verwendung der modifizierten Nukleinsäure-Oligomere in Verfahren zur sequenzspezifischen Detektion von Nukleinsäure-Oligomer-Hybridisierungsereignissen ist es besonders bevorzugt, dass der Linker elektrische Leitfähigkeit aufweist. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn der Linker konjugierte Doppelbindungen, Aromaten oder Heterozyklen aufweist.
Daneben ist auch die Anbindung der dargestellten Chinon-Derivate an verschiedene Trägermaterialien wie substituierte Chromatographieträgermaterialien, also z. B. Agarose, Cellulose, Dextran, Sepharose, Divinylbenzylharze und Acrylate möglich.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Chinon-Derivate zur Anbindung von Proteinen, die als Cofaktor Chinon, Vitamin D oder Vitamin K enthalten, an ein Nukleinsäure-Oligomer oder ein beliebiges Trägermaterial. Insbesondere ist die Verwendung zur Anbindung eines bakteriellen photosynthetischen Reaktionszentrums an ein Nukleinsäure-Oligomer bevorzugt.
Wege zur Ausführung der Erfindung
Alle in den folgenden Reaktionen eingesetzten Lösungsmittel (auch wässrige Gemische) wurden entgast und mit Argon gesättigt. Das verwendete Wasser wurde in allen Fällen entmineralisiert.
Die Synthese von UQ-3 kann nach folgender Vorschrift erfolgen:
Zur Reduktion des UQ-0 zum Hydrochinon werden 5 g UQ-0 in 100 ml Methanol gelöst. 16 g Ascorbat werden in 25 ml H2O gelöst (ca. 3facher molarer Überschuß) und mit 100 ml Methanol verdünnt (Endkonz. 80% Methanol). Das gelöste Ascorbat wird zu der Lösung von UQ-0 gegeben und 1-2 min bei RT inkubiert. Dadurch wird das UQ-0 zum Hydrochinon reduziert, was durch den Farbumschlag von Rot zu einem blassen Gelb beobachtet werden kann.
Das Hydrochinon wird mit Essigsäurethylester ausgeschüttelt, die organische Phase wird mehrmals mit Wasser (1 mM Ascorbat) und 5 M NaCl, 1 mM Ascorbat gewaschen, abgetrennt, über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Das so erhaltene Hydrochinon wird anschließend in einer Friedel-Crafts-Reaktion umgesetzt. Dazu wird Hydrochinon und Farnesol über Phosphorpentoxid bei 25 mbar im Exsikkator getrocknet. 3 g Hydrochinon-0 und 5 ml Farnesol werden in 150 ml wasserfreiem Diethylether gelöst (Zur Synthese von UQ-4 kann von Geranylgeraniol oder Geranyllinalool ausgegangen werden). Zusätzlich werden 750 mg wasserfreies MgSO4 zugegeben. Danach werden bei 0°C unter Inertgasatmosphäre 5 ml BF3.diethyletherat (1fach molares Verhältnis) in 5 Portionen über eine Zeit von ca. 5 min unter Rühren zugegeben und das Reaktionsgemisch bei RT über 16 h unter Inertgasatmosphäre im Dunkeln inkubiert.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf ca. 200 ml eisgekühltes Wasser mit 10 mM Ascorbat gegeben, 100 ml Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Zur abgetrennten organischen Phase wird 7 g Fe(III)-Chlorid (in 100 ml Methanol gelöst) und 10 ml H2O + 1 ml Essigsäure zugegeben (ca. 2.5 molarer Überschuß). Dadurch wird das Hydrochinon wieder zum Chinon oxidiert. Anschließend wird 100 mM Citratpuffer pH 7.2 (ca. 1 Liter) zugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit 5 M NaCl, anschließend mit 10 mM o-Phenanthrolin, 10 mM Ascorbat/10 mM Essigsäure pH 5.0 gewaschen, bis sich kein Eisenoxid mehr absetzt, dann mit Wasser und anschließend mit 5 M NaCl gewaschen. Die organische Phase wird über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden in Hexan gelöst, auf Kieselgel-DC-Platten aufgetragen und die DC mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) entwickelt. Das Produkt UQ-3 erscheint in zwei eng beieinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.8 mit einer Ausbeute bis 65% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für UQ-0 mit Rf ca. 0.45 und Farnesol (zwei Banden) mit Rf ca. 0.95.
Das Kieselgel mit den einzelnen Banden wird von der Platte abgekratzt und in Aceton angelöst. Zu der Mischung wird Petrolether und danach langsam H2O zugegeben bis sich das Kieselgel in der wässrigen Phase befindet. Die gesamte Mischung wird in einen Scheidetrichter gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend mehrmals mit Wasser und mit 5 M NaCl gewaschen, über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 402 nm in Essigsäureethylester bestimmt.
Beispiel 1 Synthese des Brom-Hydrin-Derivats (Br-OH-UQ-3) 2,3-Dimethoxy-5- methyl-6-(10-bromo-11-hydroxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon
3 g UQ-3 werden in 200 ml THF gelöst. Anschließend werden 20 ml Toluol und 30 ml H2O zugegeben. Bei 0°C wird dann THF solange zugegeben bis eine klare Lösung vorliegt. Zuletzt liegt ein Lösungsmittelgemisch H2O : THF : Toluol von rund 1.5 : 12 : 1 vor. Danach wird unter Inertgasatmosphäre 1.5 g N-Brom-Succinimid (NBS) in 5 Portionen (im 1fach molaren Verhältnis zu UQ-3) über einen Zeitraum von ca. 10 min zugegeben, und das Reaktionsgemisch unter Inertgasatmosphäre bei 0°C weitere 1.5 h unter Rühren inkubiert.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf ca. 200 ml eisgekühltes Wasser (10 mM Ascorbat) gegeben, 100 ml Essigsäureethylester zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit 1 M Bicarbonat-Puffer, dann mehrmals mit Wasser, anschließend mit 5 M NaCl gewaschen, über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden in Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) gelöst, auf Kieselgel-DC-Platten aufgetragen und die DC mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) entwickelt. Das Produkt Br-OH-UQ-3 erscheint in zwei eng nebeneinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.4 mit einer Ausbeute zwischen 30 und 40% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für UQ-3 mit Rf ca. 0.8.
Zur Isolierung des Produkts wird das Kieselgel mit den einzelnen Banden von der Platte abgekratzt und in Aceton angelöst. Zu der Mischung wird Essigsäureethylester und danach langsam H2O zugegeben bis sich das Kieselgel in der wässrigen Phase befindet. Die gesamte Mischung wird in einen Scheidetrichter gegeben, die organische Phase wird abgetrennt und anschließend mehrmals mit Wasser und mit 5 M NaCl gewaschen, über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 404 nm in Essigsäureethylester bestimmt (molarer Extinktionskoeffizient ca. 470 M-1 cm-1).
Beispiel 2 Synthese des Epoxy-Derivats Epoxy-UQ-3 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (10,11-epoxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon
Br-OH-UQ-3 wird über Phosphorpentoxid bei 25 mbar im Exsikkator getrocknet. 1.2 g Br-OH-UQ-3 werden in 20 ml Toluol : Methanol (trocken) : Hexan (1 : 3 : 1) gelöst, bei 0°C unter Inertgas werden Methanol (trocken) und Hexan solange zugegeben bis jede Trübung verschwunden ist. Anschließend werden 50 mg pyro-Gallol, ca. 10 mg Ascorbat und 2.4 g K2CO3 wasserfrei zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Inertgasatmosphäre unter langsamer Erwärmung auf RT 2 h unter Rühren inkubiert.
Nach Zugabe von 100 ml Essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch auf ca. 200 ml eisgekühlte 100 mM Essigsäure-Lösung gegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser und anschließend mit 5 M NaCl gewaschen, über NaCl oder Na2SO4 getrocknet, durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert (um Pyrogallol zu entfernen) und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden in Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) gelöst, auf Kieselgel-DC-Platten aufgetragen und die DC mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) entwickelt. Das Produkt Epoxy-UQ-3 erscheint in zwei eng beieinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.55 mit einer Ausbeute von ca. 90% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für Br-OH-UQ-3 mit Rf ca. 0.4, Nebenprodukte mit anderer Farbe (bräunlich-rosa) finden sich bei Rf < 0.3.
Die Produkte werden wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 404 nm in Essigsäureethylester bestimmt (molarer Extinktionskoeffizient ca. 470 M-1cm-1).
Beispiel 3 Synthese des Glykol-Derivats (Di-OH-UQ-3) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (10,11-dihydroxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon
1 g Epoxy-UQ-3 werden in 16 ml Toluol : THF (1 : 9) gelöst, bei 0°C unter Inertgas werden 4 ml H2SO4 : THF (1 : 8) und ca. 5 mg Ascorbat zugegeben (Endkonz. ca. 0.4 M H2SO4) und das Reaktionsgemisch unter Inertgasatmosphäre bei 0°C 2 h unter Rühren inkubiert.
Zu dem Reaktionsgemisch wird anschließend 100 ml Essigsäureethylester und danach eisgekühltes Wasser (+10 mM Ascorbat) gegeben bis Phasentrennung eintritt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, mehrmals mit Wasser und anschließend mit 5 M NaCl gewaschen, danach über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden auf einer analytischen Kieselgel-DC-Platte charakterisiert: Das Produkt Di-OH-UQ-3 erscheint in zwei eng beieinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.15 mit einer Ausbeute von < 90% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für Epoxy-UQ-3 mit Rf ca. 0.55. Die Reaktionsprodukte können über Kieselgel mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) aufgetrennt und das Produkt isoliert werden. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 404 nm in Essigsäureethylester bestimmt (molarer Extinktionskoeffizient ca. 470 M-1 cm-1).
Beispiel 4 Synthese des Formyl-Derivats (Formyl-UQ-2) 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6- (9-formyl-3,7-dimethylnona-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon
700 mg Di-OH-UQ-3 werden in 15 ml Toluol : THF (0.1 : 3) gelöst, bei 0°C unter Inertgas werden 0.5 ml 2 M H2SO4 und 500 mg meta-NalO4 in 5 ml H2O (ca. 1.2 facher molarer Überschuß - Endkonz. 50 mM H2SO4) zugegeben und anschließend wird mit THF : H2O (3 : 1) titriert bis jede Trübung verschwunden ist und alle Edukte gelöst sind. Das Reaktionsgemisch wird unter Inertgasatmosphäre bei RT 1.5 h unter Rühren inkubiert.
Zu dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Essigsäureethylester und eisgekühltes Wasser gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser und anschließend mit 5 M NaCl gewaschen, danach über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden in Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) gelöst, auf Kieselgel-DC-Platten aufgetragen und die DC mit Hexan : Essigsäureethylester (3 : 1) entwickelt. Das Produkt Formyl-UQ-2 erscheint in zwei eng beieinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.5 mit einer Ausbeute von ca. 90% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für Di-OH-UQ-3 mit Rf ca. 0.15, und Epoxy-UQ-3 mit Rf ca. 0.55, Nebenprodukte mit anderer Farbe (bräunlich-rosa) finden sich bei Rf < 0.3.
Die Produkte werden wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 404 nm in Essigsäureethylester bestimmt (molarer Extinktionskoeffizient ca. 470 M-1 cm-1).
Beispiel 5 Synthese des Carboxy-Derivats (Carboxy-UQ-2) 2,3-Dimethoxy-5-methyl- 6-(9-carboxyl-3,7-dimethylnona-2,6-dienyl)-1,4-benzochinon
500 mg Formyl-UQ-2 werden in 2 ml Toluol gelöst, bei 0°C unter Inertgas werden 20 ml Aceton und 200 mg Cr(VI)-Oxid, gelöst in 4.6 ml H2O und 1.4 ml 2 M H2SO4 (im 1fach molaren Verhältnis zu Formyl-UQ-2, Endkonz. ca. 100 mM H2SO4), zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Inertgasatmosphäre unter langsamer Erwärmung auf RT 30-45 min unter Rühren inkubiert.
Dem Reaktionsgemisch werden 100 ml Essigsäureethylester und 100 ml 50 mM Ascorbat-Lösung zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser und anschließend mit 5 M NaCl gewaschen, danach über NaCl oder Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt.
Die Reaktionsprodukte werden in Hexan : Essigsäureethylester (4 : 1) gelöst, auf Kieselgel-DC-Platten aufgetragen und die DC mit Hexan : Essigsäureethylester (2 : 1) entwickelt. Das Produkt Carboxy-UQ-3 erscheint in zwei eng beieinanderliegenden Banden (cis- und trans-Isomere der Farnesol-Seitenkette) mit Rf ca. 0.25 mit einer Ausbeute von ca. 80-85% (in Bezug auf die sichtbaren Substanzen). Banden der Edukte finden sich für Formyl-UQ-2 mit Rf ca. 0.8 mit ca. 5% der sichtbaren Produkte, Nebenprodukte mit anderer Farbe (bräunlich-rosa) finden sich bei Rf < 0.2 (bis < 10% der sichtbaren Produkte).
Die Produkte werden wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Die Menge an Ubichinon wird anhand der Extinktion bei 404 nm in Essigsäureethylester bestimmt (molarer Extinktionskoeffizient ca. 470 M-1cm-1). Die Produkte werden durch Massenspektrometrie charakterisiert. Es liegt ω-Carboxy-UQ-2 ohne Kontamination mit ω-Carboxy-UQ-1 oder anderen Produkte vor. Die Gesamtausbeute beträgt 330 mg, entsprechend ca. 5%.

Claims (27)

1. Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten der Struktur
worin R1, R2 und R3 gleich oder verschieden Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, Aryl oder Alkyl einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen sind, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann, oder die Reste R1 und R2 gemeinsam einen Arylrest bilden,
X, Y = F, Cl, Br, I, OH sind, wobei X und Y gleich oder verschieden, aber nicht gleichzeitig OH sein können, und
n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 bedeutet,
umfassend die Schritte
  • a) ein Chinon-Derivat der Struktur
    wird bereitgestellt,
  • b) das Chinon-Derivat wird in einem Lösungsmittelgemisch gelöst, das Wasser, wenigstens ein polares Lösungsmittel und wenigstens ein aromatisches Lösungsmittel umfasst,
  • c) eine effektive Menge eines wenigstens ein Halogen-Atom enthaltenden Additionsmittels wird zu der in Schritt b) erhaltenen Lösung gegeben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinon-Derivat ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ubichinone, Menachinone, Benzochinone, Rhodochinone, Naphthochinone, Anthrachinone, Plastochinone, Phyllochinone, Vitamin D und Vitamin K bereitgestellt wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2 einen Methyl- oder Methoxy-Rest und R3 einen Methyl-Rest bilden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 gemeinsam eine Gruppe der Struktur -CR4=CR5-CR6=CR7- bilden, wobei R4, R5, R6, R7 gleich oder verschieden Wasserstoff, NH2, OH, Halogen, Aryl oder Alkyl einer Kettenlänge von 1 bis 10 Atomen sind, wobei der Alkylrest N, O, S und P als Heteroatome enthalten kann.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass n = 1, 2, 3, 4 oder 5 ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als polares Lösungsmittel THF, DMSO, Dioxan oder deren Gemische verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als aromatisches Lösungsmittel Toluol, Benzol, Ethylbenzol, Xylol, Diethylbenzol, Methylethylbenzol, Naphthalin oder deren Gemische verwendet wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 10000 : 1 und 4 : 1 liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 40 : 1 und 9 : 1 liegt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel im Bereich zwischen 15 : 1 und 12 : 1 liegt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser und polarem Lösungsmittel zu der Menge an aromatischem Lösungsmittel 13.5 : 1 beträgt.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel im Bereich zwischen 1 : 1 und 1 : 10000 liegt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel im Bereich zwischen 1 : 2.3 und 1 : 30 liegt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel im Bereich zwischen 1 : 7 und 1 : 9 liegt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Menge an Wasser zu der Menge an polarem Lösungsmittel 1 : 8 beträgt.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Lösungsmittelgemisch bestehend aus THF, Wasser und Toluol verwendet wird.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Additionsmittel F2, Cl2, Br2 oder I2 zugegeben wird.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Additionsmittel im molaren Verhältnis Additionsmittel : Chinon-Derivat von rund 0.5 : 1 zu der in Schritt b) erhaltenen Lösung gegeben wird.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass als Additionsmittel ein N-Halogen-Succinimid zugegeben wird.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass als Additionsmittel N-Brom-Succinimid zugegeben wird.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Additionsmittel im molaren Verhältnis Additionsmittel : Chinon-Derivat von rund 1 : 1 zu der in Schritt b) erhaltenen Lösung gegeben wird.
22. Verwendung der gemäß einem Verfahren nach den vorhergehenden Ansprüchen hergestellten Chinon-Derivate zur Herstellung von Verbindungen der Strukturen I bis V:
23. Verwendung der gemäß einem Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 21 hergestellten oder der in Anspruch 22 definierten Chinon-Derivate zur Anbindung an Nukleinsäure-Oligomere.
24. Verwendung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Anbindung des Chinon-Derivats über einen Linker erfolgt.
25. Verwendung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Linker elektrische Leitfähigkeit aufweist.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass Proteine, die als Cofaktor Chinon, Vitamin D oder Vitamin K besitzen, an ein Nukleinsäure-Oligomer angebunden werden.
27. Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass ein bakterielles photosynthetisches Reaktionszentrum an ein Nukleinsäure-Oligomer angebunden wird.
DE2000157415 2000-11-20 2000-11-20 Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten und deren Verwendung Expired - Fee Related DE10057415B4 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000157415 DE10057415B4 (de) 2000-11-20 2000-11-20 Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten und deren Verwendung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2000157415 DE10057415B4 (de) 2000-11-20 2000-11-20 Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE10057415A1 true DE10057415A1 (de) 2002-05-29
DE10057415B4 DE10057415B4 (de) 2004-02-12

Family

ID=7663902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2000157415 Expired - Fee Related DE10057415B4 (de) 2000-11-20 2000-11-20 Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten und deren Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE10057415B4 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10155054C2 (de) * 2001-11-09 2003-10-23 Friz Biochem Gmbh Molekulares elektronisches Bauelement zum Aufbau nanoelektronischer Schaltungen, molekulare elektronische Baugruppe, elektronische Schaltung und Herstellungsverfahren
US20160152979A1 (en) * 2012-09-12 2016-06-02 Qbi Enterprises Ltd. Novel compounds
CN115521354A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 深圳市图微安创科技开发有限公司 可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2746398A1 (de) * 1976-10-19 1978-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von hydrochinon- und chinonderivaten

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2746398A1 (de) * 1976-10-19 1978-04-20 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von hydrochinon- und chinonderivaten

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10155054C2 (de) * 2001-11-09 2003-10-23 Friz Biochem Gmbh Molekulares elektronisches Bauelement zum Aufbau nanoelektronischer Schaltungen, molekulare elektronische Baugruppe, elektronische Schaltung und Herstellungsverfahren
US20160152979A1 (en) * 2012-09-12 2016-06-02 Qbi Enterprises Ltd. Novel compounds
CN115521354A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 深圳市图微安创科技开发有限公司 可见光氧化还原催化的碳-氢胺化反应合成多肽化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
DE10057415B4 (de) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2601785C2 (de) Optisch aktive Anthracyclinone, ihre Herstellung und Weiterverarbeitung zu Daunosaminylderivaten
EP0421561B1 (de) 24-Homo-Vitamin-D-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung; diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CH636836A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydrochinon- oder chinonderivaten.
DE2415679B2 (de) Verfahren zur herstellung von 6-acyl-2-, 4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-1,3,5-trionen (tetrahydrohumulonen bzw. tetrahydroisohumulonen
EP0015436B1 (de) Verfahren zur stereospezifischen Herstellung von Verbindungen der Vitamin K1- und K2-Reihe sowie neue Ausgangsprodukte in diesem Verfahren
DE4011682A1 (de) 24-oxa-derivate in der vitamin d-reihe
CH668258A5 (de) Hydroxyvitamin d2-isomere.
CH647760A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-hydroxycalciferolen und deren derivaten.
DE10164041A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-ester
DE2416035C3 (de) Synthese von Chinonderivaten mit biologischer Aktivität
DE10057415B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinon-Derivaten und deren Verwendung
EP0132741B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Vitamin K-Reihe und von Ubichinonen, sowie neue Zwischenprodukte
CH672635A5 (de)
DE2545511C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 2,3-Dimethoxy-6-methyl-1,4-benzohydrochinonen
EP0198344B1 (de) Stabilisierte Jodfette und Verfahren zu deren Herstellung
DE2843811A1 (de) Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide
DE2809496A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-methyl-3-phenyl-4,5,6-trimethoxyphenol
DE2413189C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzohydrochinonen
EP0054851B1 (de) Verfahren zum Abtrennen von Schwefelsäure aus dem bei der Sulfoxidation von Paraffinen anfallenden Reaktionsgemisch
DE2920092A1 (de) Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3048698C2 (de)
DE2642415A1 (de) Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone
EP0858986A1 (de) Isomerisierungsverfahren
DD210252A1 (de) Verfahren zur selektiven reduktion eines 14,17-dioxo-8,4-seko-steroids
DE69909960T2 (de) Cyclopropylestern von Alfa-Tocopherol, Vitamin E Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: FRIZ BIOCHEM GESELLSCHAFT FUER BIOANALYTIK MBH, 814

8339 Ceased/non-payment of the annual fee