DE2415679B2 - Verfahren zur herstellung von 6-acyl-2-, 4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-1,3,5-trionen (tetrahydrohumulonen bzw. tetrahydroisohumulonen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Acyl-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trionen (Tetrahydrohumulonen oder Tetrahydroalphasäuren) durch Oxidation von 3',5'-Dialkyl-2',4',6'-trihydroxyacylphenonen und gegebenenfalls Isomerisierung des dabei entstehenden Trions, worin die Acyl- und Alkylreste höchstens 8 Kohlenstoffatome enthalten. Es ist dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Hilfe einer Persäure durchführt und gegebenenfalls die Isomerisierung des entstandenen Trions ohne Isolierung desselben vornimmt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte eignen sich als hopfenartige Bitterstoffe in Bier und bierartigen Getränken.

Nachstehend wird der bisher bekannte Stand der Technik wiedergegeben:

1. US-PS 34 86 906.

2. US-PS 35 22 975.

3. L. F. Fieser und M. Fieser, »Reagents for Organic Synthesis«, John Wiley and Sons, Inc. New. York, N. Y. 1969, S. 458.

4. G. B. P a y η e, Organic Synthesis 42,77 (1962).

5. P. H. Todd, P. A. Johnson und L. R. Worden, Master Brewers Assn. Quart. 9, 31 (1972).

6. W. WoI i me r, Berichte58,672(1925).

7. GB-PS 12 66 716.

8. BE-PS 7 82 900.

9. M. Collins, D. R. J. Laws und J. D. McGuinness.J. Chem. Soc. (C), 3814 (1971).

10. EBymeundS.J.Shaw,J.Chem.Soc.(C),2810 (1971).

Den nächstliegenden Stand der Technik bezüglich der Dxidation von Desoxytetrahydro-alphasäuren zu Tetralydro-alphasäuren stellen die Druckschriften (6), (7) und '10) dar. Den nächstliegenden Stand der Technik jezüglich der Isomerisierung der Alphasäuren zu soalphasäuren stellt die Druckschrift (8) dar.

Bei den klassischen Methoden zur Herstellung von Malzgetränken mit Vollhopfen geht der größte Teil der Betasäurefraktion während des Malzsiedens aufgrund seiner geringen Löslichkeit und seiner hohen chemischen Stabilität verloren. Nur geringe Mengen von von Betasäure stammenden Substanzen, wie Hulupone, können im Bier gefunden werden. Diese besitzen jedoch nur eine geringe Bkier- und Geschmackskraft und somit ist die Betasäurefraktion von Hopfen für das Brauverfahren meistens verloren. Die Alphasäurefraktion ist zwar fast genauso unlöslich, ist jedoch in siedender Würze chemisch instabil und isomerisiert zu den viel löslicheren und höchstbitteren Isoalphasäuren, die für den Biergeschmack so charakteristisch sind. Während somit Alphasäuren als Quelle für Geschmacksstoffe im klassischen Brauverfahren verwendet werden, werden Betasäuren ganz wenig, wenn überhaupt, verwendet. Jedoch selbst die Ausnutzung von Alphasäuren ist gering und liegt in der Größenordnung von nur 25 bis 35%, wahrscheinlich wegen der Schwierigkeiten bei der Extraktion von Alphasäuren aus Hopfendolden durch siedende Würze. Lösungsmittelextraktion oder Pulverisierung von Hopfen erhöht die Ausnutzung von Alphasäuren etwas, ergibt jedoch immer noch eine ziemlich unbefriedigende Ausnutzung, wahrscheinlich aufgrund des Mangels an Löslichkeit von Alphasäuren in Würze. Die Umwandlung des Lösungsmittelextraktes in einen isomerisierten Extrakt, der der siedenden Würze zugegeben wird, erhöht die Ausnutzung von Alphasäuren auf 50 bis 60%, während die Herstellung einer höchst reinen Isoalphasäurefraktion, die nach der Fermentation oder nach der letzten Filtration zugege ben werden kann, die Ausnutzung auf etwa 80 bis 90% erhöht.

Um die Ausnutzung von Hopfenbitterstoffen weiter zu erhöhen, müssen Bitterstoffe aus Quellen, die nicht von Alphasäuren stammen, erhalten werden. Bei der Herstellung von Isoalphasäuren aus Hopfen durch Lösungsmittelextraktion desselben, wie heutzutage in zunehmendem Maße durch die Brauereiindustrie praktiziert wird, wird die Betasäurefraktion als Nebenprodukt erhalten und normalerweise verworfen. Kürzlich wurde über eine Reihe von chemischen Umwandlungen berichtet [Druckschrift (2)], wonach die Betasäurefraktionen in verschiedene Geschmacksstoffe der Alphasäurefamilie umgewandelt werden können.

Diese Umwandlung von natürlichen Betasäuren zu Verbindungen der Alphasäurefamilie liefert nicht nur eine völlig neue Quelle für Bitterstoffe zur Verwendung in Bier, wodurch der potentielle Wert und die Ausnutzung des Hopfens weitestgehend vergrößert wird, sondern liefert zum ersten Mal völlig lichtstabile Bitterstoffe

[z. B. Verbindung III, R₂= R₃= -CH₂CH₂CH(CH₃)J],

ohne dabei Mercaptan- oder sinktierartige Aromen zu entwickeln.

Es ist zwar bekannt, daß die sogenannten Rho- oder Dihydroiso-alphasäuren, die durch Borhydridreduktion von Isoalphasäuren erhalten werden, relativ lichtstabil sind, jedoch behalten diese Verbindungen immer noch die Fähigkeit, Mercaptanaromen zu entwickeln. Der experimentelle Beweis und die theoretische Erklärung für die absolute Lichtbeständigkeit von Tetrahydroisoalphasäuren verglichen mit der nur relativen Lichtbeständigkeit von Rho-isoalphasäuren wurde kürzlich in der Druckschrift (5) zusammengefaßt. In der gleichen Druckschrift wird berichtet, daß. während Rho-isoal-

phasäuren nur etwa 70% so bitter sind wie Isoalphasäuren, die Tetrahydroisoalphasäuren (III) etwa 2mal so bitter sind wie Isoalphasäuren. Dieser höhere Grad an Bitterkeit erhöht weiterhin das Geschmackspotential, das von den zuvor verworfenen Betasäurefraktionen erhalten werden kann.

Die dreistufige Grundumwandlung von Betasäuren zu brauchbaren Tetrahydroisoalphasäuren wird in Druckschrift (2) beschrieben. Diese Synthese umfaßt: (Stufe 1) Hydrierung von Betasäuren unter Bildung von Desoxyalphasäuren; (Stufe 2) Luftoxidation von Desoxyalphasäuren [mit Sauerstoff in Gegenwart von Blei(I!)-acetat] unter Bildung von Tetrahydro-alphasäuren; (Stufe 3) Isomerisierung von Tetrahydro-alphasäuren (II) in heißem wäßrigen alkalischen Medium unter Bildung von Tetrahydroiso-alphasäuren (III). Die gleiche Patentschrift beschreibt außerdem die Reduktion von Tetrahydroisoalphasäuren zu Hexahydroisoalphasäuren, d.h. Bitterstoffen von einzigartiger Stabilität.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroalphasäuren (II) bzw. Isotetrahydroalphasäuren (III) gefunden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Reaktionsfolge wiedergegeben:

HO O

OH

Persäureoxidation
a)

(D

3',5'-Dialkyl-2',4',6'-trihydroxyacylphenone
(Desoxytetrahydroalphasäuren)

O O

R'

Isomerisierung

ohne Isolierung von II
b)

i°

35

40

45

o-Acyl-l^dialkyW-hydroxycyclohexan-1,3,5-trione (Tetrahydrohumulone oder Tetrahydroalphasäuren)

O O

(III)

60

2,4- Diacyl - 5 - alkyl - 4- hydroxycyclopentan -1,3 - dione

(Tetrahydroiso-alphasäuren

oder Tetrahydroisohumulone)

worin R¹, R² und R³ verschiedene Alkylgruppen mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise entsteht in den vorstehenden Formeln, wenn R²=R³=lsopentyl und R¹= Isobutyl bedeuten, aus Verbindung 1 Desoxytetrahydrohumulon = 3\5'-DiisopentyI-2',4',6'-trihydroxyisovalerophenon bzw. Tetrahydroisohumulon.

Auf ähnliche Weise entstehen, wenn R² und R³ Isopentyl und R¹

-CH(CH₃)CH₂CH₁OdCr -CH(CH₃J₂

bedeuten und das Ausgangsmaterial (1 Desoxytetrahydroadhumulon bzw. Desoxytetrahydrocohumulon ist, als Zwischenprodukte Tetrahydroadhumulon und Tetrahydrocohumulon und als Endprodukte Tetrahydroisoadhumolon und Tetrahydroisocohumulon.

Zur Klarstellung soll hier nochmals gesagt werden, daß Desoxytetrahydroalphasäuren hier mit I bezeichnet werden, jedoch auch als 3',5'-Dialkyl-2',4',6'-trihydroxyacylphenon bezeichnet werden können, daß das Zwischenprodukt Tetrahydrohumulon hier mit Il bezeichnet wird und ebenfalls als Tetrahydroalphasäure oder als ein e-Acyl^^-dialkyl^-hydroxycyclohexan-1,3,5-trion bezeichnet werden kann und daß das Endprodukt, das Tetrahydroisohumulon, hier mit III bezeichnet wird und ebenfalls als Tetrahydroisoalphasäure oder als 2,4-Diacyl-5-alkyl-4-hydroxycyclopentan-1,3-dion bezeichnet werden kann. Außerdem werden manchmal die Ausdrücke »Alphasäuren« und »Isoalphasäur°n« im vorliegenden ohne Verwendung der Vorsilbe »Tetrahydro« verwendet. Es ist jedoch damit kein anderes Material gemeint. In Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur bezeichnen Lupulone im allgemeinen Betasäuren; Tetrahydrohumulone (II) Tetrahydroalphasäuren und Tetrahydroisohumulone (III) Tetrahydroisoalphasäuren. Die Ausdrücke »Alphasäuren«, »Betasäuren« und »Isoalphasäuren« werden im vorliegenden in ihrer allgemeinen Bedeutung gebraucht und sind nicht dazu bestimmt, die verschiedenen Alkylgruppen R¹, R² und R³ (Reaktionsfolge) auf Gruppen zu beschränken, die in natürlich vorkommenden Substanzen gefunden werden, wobei die vorliegende Erfindung genauso gut zur Herstellung synthetischer Stoffe anwendbar ist In einer der frühesten Studien über chemische Umwandlung von Betasäuren (Druckschrift 6) wurde diese Umwandlung in einem Mehrstufenverfahren unter Verwendung von Blei(II)-acetat und Sauerstoff bewirkt Eine Lösung von Desoxyverbindungen (I) in Methanol wurde mit Blei(li)-acetat versetzt und die dabei entstehende Lösung unter Sauerstoff geschüttelt, bis die Sauerstoffaufnahme aufhörte (etwa 1 Tag), wobei das Bleisalz von Tetrahydroalphasäuren in 55%iger Ausbeute ausfiel. Das Einengen der Mutterlauge an der Luft lieferte weiteres Bleisalz, so daß die Ausbeute auf 78% erhöht wurde. Die vereinigten Salze wurden durch wiederholtes Ausfällen aus Methanol gereinigt, und dann Tetrahydroalphasäuren (II) in 61%iger Gesamtausbeute aus dem Desoxymaterial (1) gewonnen. Wesentlich ist, daß dieses Verfahren bis heute die einzige Methode zur Durchführung der Oxidationsstufe ist. Dieses Verfahren ist offensichtlich für die großtechnische Herstellung ungeeignet.

Gemäß US-PS 35 52 975 (Druckschrift 2) wurde dieses Verfahren wesentlich dadurch verbessert, daß man die Isolierungs- und Reinigungsstufe (des Bleisalzes) wegließ. Obgleich man mit Hilfe dieses Verfahrens eine höhere Ausbeute an Tetrahydroalphasäure (II) isolieren konnte, zeigte eine spätere Untersuchung des Produktes, daß es noch ein ziemlich rohes Gemisch war, das eine weitere Reinigung erforderte. Außerdem

konnten Bleiruckstände nur unter größten Schwierigkeiten entfernt werden. Das Blei(II)-salz-Sauerstoffoxidationsverfahren ist somit selbst in verbesserter Form ein vergleichsweise schlechtes Verfahren, jedoch bis zur vorliegenden Erfindung das einzig verfügbare.

In einer Literaturstelle wurden die Bemühungen, Bleiacetat auszuschalten, beschrieben. Byrne und Shaw [Literaturstelle (10)] bemühten sich, eine Lösung der Desoxyverbindungen mit einperlender Luft zu oxidieren und fanden, daß dieses Oxidationsverfahren ίο ein undefinierbares Gemisch aus Gummi und nur 43% des gewünschten Endproduktes (Isoalphasäuren) lieferte. Diese Ergebnisse zeigen die Empfindlichkeit der sich wahrscheinlich aus den Desoxyverbindungen bildenden Tetrahydroalphasäuren gegenüber Oxidation, wenn sie nicht durch Blei geschützt werden und machen somit die mit dem vorliegenden Verfahren erzielbaren Ergebnisse noch überraschender.

Die Stabilität der sich bei der Blei(lI)-acetat-Oxidation bildenden Alphasäuren kann darauf zurückgeführt werden, daß sie mit dem Blei eine>. Komplex bilden und somit die sauerstoffempfindlichen Stellen am Alphasäuremolekül inaktivieren, was eine Erklärung dafür ist, daß bis heute das Bleiacetat-Verfahren das bevorzugte Verfahren geblieben ist.

Ein ziemlich junges Verfahren erläutert die ständigen Probleme, die mit der Blei(Il)-Oxidation verbunden sind. Shannon und Donnelly (Literaturstelle 7) mußten sich bei ihrer Synthese von kristallinem Cis- und Trans-tetrahydroisohumulon mit einer Ausbeute von 51% in der Oxidationsstufe, die mit dem klassischen Sauerstoffstrom in Gegenwart von Elei(II)-acetat durchgeführt worden war, zufrieden geben.

Bei der erfindungsgemäßen Anwendung von Persäuren, insbesondere Peressigsäure, tritt keine Bildung von Nebenprodukten ein. Im Falle von Peressigsäure sind die Ausbeuten quantitativ. Es ist somit nicht nur überraschend, daß die Oxidation bei der Alphasäurestufe stoppt und nicht unter Bildung von undefinierbaren Gummis und Harzen fortschreitet (wie im Fall der Oxydation mit Sauerstoff/Blei(II)-acetat, sondern es ist auch überraschend, daß die Oxidation bezüglich der Stelle im Molekül spezifisch ist Die Ausbeute ist weit höher als diejenige des üblichen Blei(II)-acetat-Verfahrens.

Ferner wird die erfindungsgemäße Oxydation bei Raumtemperatur oder etwas erhöhten Temperaturen in 1 Stunde oder weniger durchgeführt, während die übliche Ulei(II)-acetat-Oxidation im allgemeinen 9 bis 12 Stunden erfordert. Es erübrigt sich auch die Abtrennung von überschüssiger Säure oder Persäure. Einer der größten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht neben seiner hohen Ausbeute in seiner leichten Anwendbarkeit unter industriellen Bedingungen.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß keine Oxidation und kein Verlust stattfindet, wenn Alphasäuren und/oder Isoalphasäuren vorliegen, während die Oxidation der Desoxyverbindungen stattfindet, wie es beim Arbeiten nach bisherigen Verfahren der Fall war.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man es mit dem Verfahren der BE-PS 7 82 900 (Literaturstelle 8) kombinieren kann, worin die Isomerisierung von Alphasäuren zu Isoalphasäuren in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel als ein im wesentlichen kontinuierliches Verfahren ohne Isolierung von Zwischenprodukten beschrieben wird. Dieser Vorteil wird im Beispiel 2 dargelegt Hierbei wird die Persäure einer lösung von Desoxyalphasäure (I) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zugesetzt. Man wartet dann, bis die Oxidation beendet ist, setzt Wasser und Alkali und ein mehrweniges Metallion, wie Calcium, zu, rührt und erhöhl den pH-Wert auf etwa 7. Dabei Findet die Isomerisierung der Alphasäure zur Isoalphasäure statt Der Effekt eines so vereinfachten Verfahrens gegenüber aem üblichen Blei(II)-acetat-Verfahren, bei dem die Alphasäure aus dem Bleikomplex regeneriert werden muß und sämtliche Bleispuren entfernt werden müssen, liegt auf der Hand. Zu den weiteren vielen Vorteilen gehört der Fortfall von getrennten Gefäßen für die beiden Reaktionen, die außergewöhnlich hohen Ausbeuten in beiden Stufen und die Möglichkeit, die Oxidation in Gegenwart jeglicher Alpha- und Isoalphasäuren durchzuführen, die zusammen mit den Desoxyverbindungen vorliegen können, wobei immer eine hohe Ausbeute erzielt wird, und die Gewinnung des gewünschten Alphasäureprodukts und Isoalphasäureprodukts, wenn die Oxidation mit der nachfolgenden Isomerisierungsstufe kombiniert wird.

Die Oxidation kann mit 2,5 Moläquivalenten an Peressigsäure in Essigsäure sogar ohne Bildung unerwünschter Nebenprodukte durchgeführt werden. Die Reaktion ist schwach exotherm und hört von alleine auf, nachdem die Einführung einer Hydroxylgruppe am Ring stattgefunden hat. Das Produkt ist das gewünschte Hydroxycyclohexan-I.S.S-trion (II) und wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Die Tatsache, daß dieses überraschende und außergewöhnliche Ergebnis reproduzierbar ist, wurde durch Versuche in einer fabrikmäßigen Großanlage bewiesen. Die überschüssige Persäure wird zu irgendeinem günstigen Zeitpunkt nach Beendigung der Reaktion entfernt oder neutralisiert, wenn das Reaktionsmedium direkt in die Isomerisationsstufe übernommen wird.

Die erfindungsgemäße Oxidationsmethode macht es nunmehr möglich, daß die in der Reaktionsfolge gezeigte Stufe oder Stufen in quantitativer Ausbeute fabrikmäßig durchgeführt werden können. Nachdem in der US-PS 35 52 975 (Literaturstelle 2) Bedingungen beschrieben wurden, unter denen die Hydrierung quantitativ durchgeführt werden kann und nachdem die Isomerisierung quantitativ unter milden Bedingungen durchgeführt werden kann, ist es nunmehr möglich und leicht durchführbar, die bisher verworfenen Betasäure-Nebenprodukte des Hopfenextraktionsverfahrens in 100%iger Gesamtausbeute in die Tetrahydroisoalphasäuren (111) zu überführen, wobei Geschmackstoffe geliefert werden, die aufgrund ihrer absoluten Lichtstabilität und ihres erhöhten Bittergeschmacks gegenüber den bisher als Geschmacksstoffe in den meisten Malzgetränken verwendeten Isoalphasäuren weit überlegen sind.

Obgleich Peressigsäure die bevorzugte oxidierende Säure ist, können andere Säurer, wie Perbenzoesäure und Monoperphthalsäure ebenfalls verwendet werden (vgl. Beispiele 2 und 3).

Die überraschende Spezifizität von Persäuren wird nicht nur durch die Ausbeuteverbesserurig gegenüber der bekannten Verfahren bewiesen, sondern auch durch die Beobachtungen, das Milas' Reagens, ein Gemisch aus Osmiumtetroxid und Wasserstoffperoxid, nur eine schlechte Ausbeute an den gewünschten Verbindungen liefert.

Obgleich Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure und

Persäuren im allgemeinen das gewünschte Produkt (U) in hoher Ausbeute liefern, machen die Zweckmäßigkeit und die leichte Erhältlichkeit von Peressigsäure in Essigsäure sowie auch die leichte Aufarbeitbarkeit dieses Reagens zum bevorzugten Reagens. Es ist ohne Bedeutung, ob die Persäure in situ durch Zugabe von Wasserstoffperoxid zur Carbonsäure sich entwickelt oder ob die Persäure zuvor hergestellt worden ist.

Wenn die Isomerisierung als zweite Stufe im erfindungsgemäßen Verfahren enthalten ist, wird die Isomerisierung der Alphasäuren (II) zu den lsoalphasäuren (III) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei Temperaturen, die gut unterhalb von 50⁰C liegen können und im allgemeinen unter 45⁰C liegen, gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt. (Diese Isomerisierungsstufe entspricht im großen und ganzen der Stufe 3 der Literaturstelle [2]). Nachdem der bisherige Stand der Technik vor der BE-PS 7 82 900 (Druckschrift 8) es als erforderlich erachtete, die Alphasäuren in Wasser oder in Wasser und einem Zusatzlösungsmittel, wie Äthanol, zu lösen und die Temperatur auf 80 bis 100°C zu erhöhen, um die gewünschte Isomerisation zu erreichen, ist diese Isomerisationsstufe eine höchst vorteilhafte Abkehr vom bisherigen Stand der Technik, insbesondere nachdem nunmehr gefunden wurde, daß sie allgemein ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Formel II und ohne Abtrennung des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt werden kann.

Bei der Isomerisierung der Tetrahydro-alphasäure wird der allgemeinen Formel II zu einer Isoalphasäure der allgemeinen Formel III eine wäßrige Lösung des Metallions mit einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittellösung der Alphasäure unter Bedingungen zusammengebracht, unter denen die Alphasäure in dem organischen Lösungsmittel ungelöst bleibt Dieses Verfahren bewirkt die gewünschte Isomerisierung in dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ohne vorherige Abtrennung des die Alphasäure enthaltenden Lösungsmittels aus der vorangegangenen Oxidationsstufe. Das Lösungsmittel , ist vorzugsweise Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Dichloräthan, Trichloräthylen oder Chloroform, es braucht jedoch nur mit Wasser nicht mischbar zu sein; die Temperatur liegt zweckmäßigerweise unterhalb etwa 50° C, der pH-Wert der wäßrigen Phase wird über etwa 7, vorzugsweise auf mindestens 8 und besonders bevorzugt auf 13 oder darunter gehalten, so daß die Alphasäure in der nicht wäßrigen Phase und im wesentlichen nicht in der wäßrigen Phase vorliegt, so daß die Isomerisierung in dem nicht wäßrigen Lösungsmittel stattfindet; vorzugsweise ist ein Metallion vorhanden, wie ein Calcium- oder Magnesiumion, vorzugsweise ein Calciumion. Nach beendeter Isomerisierung wird das Lösungsmittel entfernt und Metallionen werden vorzugsweise dadurch entfernt, daß man das in dem Lösungsmittel enthaltene Produkt mit verdünnter Säure wäscht, bevor das Lösungsmittel entfernt wird. Weitere Einzelheiten können der BE-PS 7 82 900 (Druckschrift 8) entnommen werden.

Die nachstehenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Obgleich, wenn nichts anderes angegeben ist, die Beispiele sich auf

R2«R3» -CH₂CH₂CH(CHj)₂

und R¹- eine Aikyigruppe oder ein Gemisch von Alkylgnippen, wie sie in dieser Stellung in Naturprodukten gefunden werden, beziehen, soll das erfindungsge-

65 mäße Verfahren auch allgemein Desoxyalphasäuren umfassen, in denen die Reste R² und R³ Alkylgruppen mit bis zu 8 C-Atomen sind. Das Ausgangsmaterial für die Synthese stammte in manchen Fällen aus hochreinem kristallinem Betasäuren, während es in anderen Fällen aus einem an Betasäuren reichem Gummi stammte, das dadurch hergestellt worden war, daß man den größten Teil der Aiphasäuren aus dem Teil eines Hopfenextraktes in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel entfernt hatte, das in Wasser mit einem pH-Wert von über 10 löslich war. Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, können Desoxytetrahydroalphasäuren der allgemeinen Formel 1, Jie aus Mitgliedern der Betasäurefamilie, die nicht aus Hopfen stammen, erhalten worden sind und die beispielsweise gemäß Literaturstelle (7) und (9) hergestellt werden können, ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

Beispiel 1

a) 1,05 g Phenol der allgemeinen Formel I (R¹ = Isobutyl. R² und R³=Isoamyl), in diesem Falle aus Hopfen stammenden Desoxytetrahydro-alphasäuren bestehend, wurden einer Lösung von 9 ml Essigsäure und 0,1 ml Schwefelsaure zugesetzt. Als das Phenol vollständig gelöst war, wurden 0,85 ml 3O°/oiges Wasserstoffperoxid zugesetzt und das Gemisch kurz gerührt. Es wurde eine langsame Temperatursteigerung beobachtet Man verhinderte ein Ansteigen der Temperatur auf über 30°C, indem man den Reaktionskolben ab und zu kurz in Leitungswasser tauchte. Nach 40 Minuten begann die Temperatur spontan abzufallen. Die Dünnschichtchromatographie einer kleinen Menge des Reaktionsgemischs an Silikagel (Eluierung mit Hexan/Äthylacetat 3:1 und anschließendes Besprühen mit !%igem Ferrichlorid) zeigte an, daß das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war und das Produkt aus Tetrahydroalphasäuren der allgemeinen Formd II bestand, die den gleichen Rf-Wert besaßen, wie (Ri, R₂ und R3 wie zuvor), die entsprechenden mit Hilfe des klassischen Blei(II)-salz-Sauerstoffoxidationsverfahrens hergestellten Substanzen. Das Reaktionsgemisch wurde zu jeweils 11 ml Wasser und Methylenchlorid zugesetzt Die organische Schicht wurde mit 11 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und mit wasserfreiem pulverisiertem Natriumsulfat getrocknet Die ursprüngliche wäßrige Schicht und die Waschlösung wurden nochmal mit 11 ml Methylenchlorid extrahiert Die beiden getrockneten Methylenchloridschichten wurden vereinigt und in einem Umlaufverdampfer unter Bildung von 1,09 g (99%) Tetrahydroalphasäure (II) als blaßgelbes viskoses öl mit einer maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 231, 322 und ca. 356 nm (Schulter) eingedampft

b) Das Produkt wurde unter Verwendung von Calciumchlorid und wäßrigem Natriumhydroxid in Methylenchlorid bei einem pH-Wert von etwa 10-11 isomerisiert und ergab 1,08 g (99%) Tetrahydroiso-alphasäuren der allgemeinen Formel ΙΠ (R¹ — R³ wie vorher) als bernsteinfarbenen Sirup einer maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 253 nm; E !"'. 418 und ca. 270 nm; 358 (Schulter). Dieses Material wurde durch Gegenstromextraktion mit einem zu vernachlässigenden Gewichtsverlust unter Bildung vor Tetrahydroisoalphasäuren mit eiter maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 293 nm (E J^, 4M gereinigt Dieses Material wurde nach dem Vergären ii Bier eingespritzt, wobei in dem dabei entstehenden Biei keine Trübung beobachtet werden konnte, vergjichei

709508/46

mit einer Kontrollprobe. Es war jedoch nicht nur das Aussehen des Bieres zufriedenstellend, sondern der Geschmack war vollständig zufriedenstellend und besaß den erwarteten Grad an angenehmer Bitterkeit, selbst beim Würzen mit nur der halben Menge, wie sie bei Isoalphasäuren üblich ist. Außerdem wurde eine Verbesserung sowohl hinsichtlich der Schaumstabilität als auch der Schaumadhäsion in dem mit Tetrahydroisoalphasäuren gewürzten Bier festgestellt.

Viele Parameter dieses Beispiels können verändert werden. Beispielsweise muß die Peressigsäure nicht in situ erzeugt werden, sondern kann auch zuvor hergestellt worden sein. Die Reaktion kann ferner in irgendeinem mit den Persäuren verträglichen Lösungsmittel durchgeführt werden. Außer Peralkansäuren können auch andere Persäuren verwendet werden, wie aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich ist. Die eingesetzten Molmengen des Phenols der allgemeinen Formel I und der Persäure können variiert werden, da die Reaktion nach dem Verbrauch von 1 Moiäquivalent Persäure aufhört, unabhängig davon, ob die Säure im Überschuß vorliegt oder nicht. Die Temperaturgrenzen im Beispiel sind rein zufällig. Die Temperatur ist nicht kritisch und kann variiert werden, so lange sie weder so niedrig ist, daß die Reaktion eingefroren wird, noch so hoch ist, daß die Reaktionsgeschwindigkeit außer Kontrolle gerät.

Beispiel 2

a) 1,92 g (0,0061 Mol) Desoxytetrahydrohumulon wurde in 30 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Zugabetrichter ausgetattet war, gelöst. Dieser Lösung wurden 1,28 g einer 4O°/oigen Peressigsäurelösung in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt, wobei das Verhältnis von Peressigsäure zu Desoxytetrahydrohumulon 1,1 :1,0 betrug. Die Reaktion war schwach exotherm. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur '/2 Stunde lang gerührt.

b) Es wurden 40 ml Leitungswasser und 5 ml einer 20%igen Calciumchloridlösung zugesetzt und der pH-Wert auf 11,0 erhöht Die Lösung wurde gerührt und dann über Nacht ohne Rühren stehengelassen. Am Morgen wurde die Lösung angesäuert, das Wasser verworfen und die Methylenchloridschicht 2mal mit 0,2 η-Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurden 1,90 g (95%ige Gesamtausbeute für die beiden Stufen) Tetrahydroisohumulon gewonnen. Die Reinheit war die gleiche wie im Beispiel 1.

Die Isoalphasäure kann zunächst ate Metallsalz oder Komplex gewonnen werden, indem man das Lösungsmittel ohne Ansäuern entfernt

Andere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Äthylendichlorid, Hexan, Benzol oder Äthylacetat, die nicht durch Peressigsäure angegriffen werden, sind genauso brauchbar wie Methylenchlorid für diese 2-Stufen-Reaktion. Methylenchlorid ist jedoch das bevorzugte Lösungsmittel, da es sich am leichtesten abdampfen läßt Es soll ferner darauf hingewiesen werden, daß weder die Temperatur, noch die Dauer der Reaktion, noch die Mengen an Reaktionsteilnehmern kritisch sind Lediglich aus wirtschaftlichen Gründen sollte mindestens 1 Mol Peressigsäure je Mol Desoxyalphasäure verwendet werdea Weder ein Oberschuß an Peressigsäure noch größere oder kleinere Mengen an Lösungsmittel, Wasser oder Calciumchlorid oder anderen Salze sind kritisch, jedoch sollten solchf Mengen verwendet werden, die bei einer industrieller Anwendung am zweckmäßigsten sind. In gleicher Weist ist der pH-Wert während der Isomerisierung nich kritisch, wobei lediglich darauf hingewiesen wird, dai die Isomerisierung bei einem pH-Wert von über 7 an schnellsten verläuft. Er kann auch nur 7 betragen, kanr aber auch 12 sein. Die Temperatur ist ebenfalls nich kritisch, denn beide Stufen können zweckmäßigerweise

ίο in einem Temperaturbereich von 10 bis 40°C durchge führt werden, wobei beide Reaktionen selbstverständ lieh schneller verlaufen, wenn die Temperatur erhöhi wird. Nachdem beide Reaktionen bei Raumtemperatui rasch ablaufen, werden sie vorzugsweise bei dieser Temperaturen durchgeführt.

Eine etwas weniger bevorzugte Ausführungsform dei Erfindung besteht darin, die Oxidation in einerr wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchzuführen, das anschließend neutralisiert oder entfernl werden muß, wenn die Isomerisierung durchgeführl werden soll.

Aus vorstehendem Beispiel ist ersichtlich, daß es nichl erforderlich ist, nach Beendigung der Oxidation die Lösung aus mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel/Trion/Essigsäure zu behandeln, wenn beabsichtigt isi zu isomerisieren. Es ist lediglich erforderlich, den pH-Wert einzustellen, das bevorzugte Metallion zuzusetzen und mit der Isomerisierung fortzufahren. Es ist selbstverständlich möglich, den Persäurerückstand auszuwaschen, jedoch ist dies nicht erforderlich. Ein wichtiger Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht in der Möglichkeit, das Oxydationsgemisch direkt in die Isomerisierungsstufe einzusetzen, ohne Lösungsmittel oder Reaktionsteünehmcr zu entfernen.

Verglichen mit den bisher bekannten Verfahren, stellt die vorliegende Erfindung ein sehr einfaches 2-Stufen-Verfahren dar, wobei in beiden Stufen quantitative Ausbeuten erzielt werden können, und das mit zu vernachlässigenden Gefahren verbunden ist Kurz gesagt, es macht die Umwandlung von Betasäuren zu den wertvollen Tetrahydroisoalphasäuren wirtschaftlich durchführbar.

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 1,05 g eines Gemischs aus Desoxytetrahydroalphasäuren, die aus Hopfen stammten, m 2 ml Benzol, das bei 9° C gehalten wurde, wurde unter Rühren mit 8,5 ml Benzol versetzt, das 3,04 mMol Perbenzoesäure enthielt, die nach dem Verfahren von L

F. Fieser und M. Fieser »Reagents for Organic Synthesis« (Druckschrift 3) hergestellt worden war, mit der Ausnahme, daß anstehe von 70%igem Wasserstoffperoxid 50%iges Wasserstoffperoxid verwendet wurde. Die Temperatur der Lösung stieg auf 20⁰C, wurde

jedoch schnell auf 10° C abgekühlt

b) Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser bei einem pH-Wert von 11 extrahiert Dem wäßrigen Extrakt wurde Calciumchlorid und Methylenchlorid zugesetzt und die Tetrahydroalphasäuren

wurden über Nacht wie in Beispiel 2 unter Bildung von Tetrahydroisoalphasäuren mit dem typischen Maximum (alkalisches Methanol) bei 251 nm isomerisiert

Dieses Beispiel zeigt, daß die Alphasäure vollständig aus dem Oxidationslösungsmittel entfernt und anschlie-

ßend in einem anderen Lösungsmittel isomerisiert werden kann. Jedoch werden vorzugsweise die Reaktionsfolgen im gleichen Lösungsmittel fortgesetzt, wie es im Beispiel 2 beschrieben ist

Beispiel 4 Beispiel 6

a) Eine Lösung von 1,05 g Phenol der allgemeinen Formel I (in diesem Falle aus Hopfen stammende Desoxyalphasäuren) in 2 ml Äther wurde unter Rühren mit 8,2 ml Äther, der 3,0 mMol Monoperphthalsäure, die nach Payne (Druckschrift 4) hergestellt worden war, enthielt, versetzt Der plötzliche Temperaturanstieg wurde mit Hilfe eines Wasserbades auf 28⁰C gehalten. Als die Temperatur zu fallen begann, wurde ausgefallene Phthalsäure abfiltriert und das Reaktionsgemisch mit mehreren Portionen von sehr verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mehrere Male bei einem pH-Wert von 9,6 mit Methylenchlorid extrahiert.

b) Die mit Methylenchlorid extrahierten Tetrahydroalphasäuren wurden wie in Beispiel 1 und 2 isomerisiert, wobei man Tetrahydroisoalphasäuren mit dem typischen charakteristischen UV-Spektrum in alkalischem Methanol erhielt

Die vorstehenden Beispiele zeigen, daß Persäuren im allgemeinen verwendet werden können und daß eine Vielzahl von Lösungsmitteln für die Oxidation sowie für die Isomerisierung verwendet werden können. Chlorierte Lösungsmittel und insbesondere Trichloräthylen,, Äthylendichlorid und Methylenchlorid sind bevorzugte Lösungsmittel wegen ihrer schwachen Toxizität und geringen Entflammbarkeit.

Beispiel 5

a) '/2 g 3\5'-DihexyI-2',4',6'-trihydroxyhexanoylphenon (eine synthetische Desoxyalphasäure, die nach Collins,Laws und McGuinness (Druckschrift 9) hergestellt worden war) wurde in 30 ml Methylenchlorid in einem 150-ml-Becher gelöst und es wurden 1,4 g einer 40%igen Peressigsäurelösung, in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zugesetzt wobei die Temperatur mit Hilfe eines Wasserbades unter 30⁰C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch 40 Minuten lang stehen, gab das gesamte Gemisch in einen Scheidetrichter und extrahierte 3mal mit Wasser und lmal mit einer l%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt, und es wurden 0,51 g (98%) 6-Hexanoyl-2,4-dihexyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trion (Tetrahydroalphasäure) mit dem typischen UV-Spektrum isoliert

b) Die Isomerisierung erfolgte wie in Beispiel 2.

a) 1,50 g 3',5'-Dipropyl-2',4',6'-trihydroxypropiophe· non (eine Desoxyalphasäure, die aus 2,2,4-Triallyl-6-Propionylcyclohexan-l.S.S-trion, einer nach Collins Laws und McGuinness (Druckschrift 9) syntheti sierten Betasäure stammte) gelöst in 30 ml Methylench lorid, wurden mit 6 g 40%iger Peressigsäure in 15 m Methylenchlorid versetzt, wobei die Temperatur untei

ίο 30⁰C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch 30 Minuter lang nach Beendigung der Zugabe stehen, wonach 1,49 j (94%) 6-PropionyI-2,4-dipropyl-2-hydroxycycIohexan 1,3,5-trion (eine Tetrahydroalphasäure) nach vorstehen dem Verfahren erhalten wurde.

b) Die Isomerisierung erfolgte wie in Beispiel 2.

Beispiel 7

a) b) Auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel ί beschrieben, jedoch unter Verwendung von sehr reinerr isolierten 3',5'-Diisopentyl-2',4',6'-trihydroxyisovalero phenon als Ausgangsverbindung wurde das gewünscht« Tetrahydroisohumulon in quantitativen Ausbeuter erhalten, welches durch außergewöhnlich zufriedenstel !enden Bittergeschmack in Getränken und Stabilitä gekennzeichnet war.

Beispiel 8

a) b) Auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel ; eben, jedoch unter Verwendung von reinerr isoliertem 3',5'-Diisopentyl-2',4',6'-trihydroxy-2-methyl butyrophenon als Ausgangsverbindung wurde da! gewünschte Tetrahydroisoadhumulon in quantitativer Ausbeuten erhalten, welches durch außergewöhnlicr zufriedenstellenden Bittergeschmack in Getränken unc Stabilität gekennzeichnet war.

Beispiel 9

a) b) Auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel '. beschrieben, jedoch aus dem reinen isolierten 3',5'-Di isopentyl-2',4',6'-trihydroxyisobutyrophenon als Aus gangsverbindung wurde das gewünschte Tetrahydroiso cohumulon in quantitativen Ausbeuten erhalten, wöbe man fand, daß das Produkt den gewünschten vorteilhaf ten Bittergeschmack in Getränken und Stabilitä aufwies.

ucSCnfi

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Acyl-2,4-dialkyl^-hydroxycydohexan-l^.S-trionen durch Oxidation von S'.S'-DialkyW^'.e'-trihydroxyacylphenonen und gegebenenfalls Isomerisierung des entstandenen Trions zu einem 2,4-Diacyl-5-alkyl-4-hydroxycyclopentan-l,3-dion, worin die Acyl- und Alkylreste höchstens 8C-Atome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation mit Hilfe einer Persäure durchführt und gegebenenfalls die Isomerisierung des entstandenen Trions oh"e Isolierung desselben vornimmt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Persäure Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure verwendet

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung in Gegenwart von Calcium- oder Magnesiumionen durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in Methylenchlorid, Äthylendichlorid oder Trichioräthylen durchführt.

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