DE2415679A1

DE2415679A1 - Verfahren zur herstellung von 6-acyl-2, 4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-1,3,5-trionen (tetrahydrohumulone) und tetrahydroisohumulonen

Info

Publication number: DE2415679A1
Application number: DE2415679A
Authority: DE
Inventors: Leonhard R Worden
Original assignee: KALAMAZOO SPICE EXTRACT CO
Current assignee: KALAMAZOO SPICE EXTRACT CO
Priority date: 1973-04-02
Filing date: 1974-04-01
Publication date: 1974-10-10
Also published as: IE40615L; LU69748A1; AU475153B2; BE813180A; JPS49135949A; SE419750B; IT1018410B; GB1401610A; IE40615B1; US3923897A; AU6737474A; FR2223346A1; NL7404432A; CH605529A5; FR2223346B1; CA1025882A; DE2415679B2; JPS5335941B2

Description

kfcCHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEAA. WALTER BEH,

ALFRED HOHPPENER

DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOUf

DR. JUR. HANS CHR. BEIL

FRANKFURT AM AMiN-HOCHST

ADEtONSTRASS 58

Unsere Nr. 19 185 Pr/br

Kalaraazoo Spice Extraction Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.Verfahren zur Herstellung von 6-Acyl-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trionen (Tetrahydrohumulqne) und Tetrahydroisohumulonen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 3',5^f-Dialky1-2^f,4',6'-trxhydroxyacylphenonen in 6-Acy1-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trione (Tetrahydro- · humulone oder Tetrahydroalphasäure) durch Oxidation mit einer Persäure und gegebenenfalls Isomerisierung des dabei entstehenden Trions ohne Isolierung, desselben zur Isoalphasäure. Die erfindungsgemäßen Produkte eignen sich als hopfenartige Bitterstoffe im Bier und bierartigen Getränken.

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Nachstehend wird der bisher bekannte Stand der Technik wiedergegeben: .

1. US-PS 3 486 906
2.; US-PS 3 522 975

'3. L.P. Fieser und M. Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y. 1969, S. 458

4. G.B. Payne, Organic· Synthesis 42, 77 (I962)

5. P-H. Todd, P.A. Johnson und L.R. Worden, Master Brewers Assn.Quart. 9, 31 (1972)

6. W. Wöllmer, Berichte 58, 672 (1925)

7. GB-PS 1 266 716

8. BE-PS 782 900

9. M. Collins, D.R.J. Laws₅urid J.D.McGuinness, J.Ghem.Soc. (C), 3814 (I97I)

10. E. Byrne und S.J. Shaw, J.Chem.Soc. (C)", 2810 (I97I).

Den nächstliegenden Stand der Technik bezüglich der Oxidation von Desoxytetrahydro-alphasäuren zu Tetrahydro-alphasäuren stellen die Druckschriften (6), (7) und (10) dar. Den nächstliegenden Stand der Technik bezüglich der Isomerisierung der Alphasäuren zu Isoalphasäuren stellt die Druckschrift (8) dar.

In den klassischen Methoden zur Herstellung von Malzgetränken mit Vollhopfen geht der größte Teil der Betasäurefraktion während des Malzsiedens aufgrund seiner geringen Löslichkeit und seiner hohen chemischen Stabilität verloren.Nur geringe Mengen von von Betasäure stammenden Substanzen, wie Hulupone, können im Bier gefunden werden. Diese besitzen jedoch nur eine geringe Bitter- und Geschmackskraft und somit ist die Betasäurefraktion von Hopfen für das Brauverfahren meistens verloren. Die Alphasäurefraktion ist zwar fast genauso unlöslich, ist jedoch in siedender Würze chemisch instabil

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-und isomerisiert zu den viel löslicheren und höchstbitteren Isoalphasäuren, die für den Biergeschmack so charakteristisch sind. Während somit Alphasäuren als Quelle für Geschmacksstoffe im klassischen Brauverfahren verwendet werden, werden Betasäuren ganz wenig, wenn überhaupt, verwendet. Jedoch selbst die Ausnutzung von Alphasäuren ist gering und liegt in der Größenordnung von nur 25 bis 35 %, wahrscheinlich wegen der Schwierigkeiten bei der Extraktion von Alphasäuren aus Hopfendolden durch siedende Würze. Lösungsmittelextraktion oder Pulverisierung von Hopfen erhöht die Ausnutzung von Alphasäuren etwas, ergibt jedoch immer_/ioch eine ziemlich unbefriedigende Ausnutzung, wahrscheinlich aufgrund des Mangels an Löslichkeit von'Alphasäuren in Würze. Die Umwandlung des Lösungsmittelextraktes in einen isomerisierten Extrakt, der der siedenen Würze zugegeben wird, erhöht die Ausnutzung von Alphasäuren auf 50 bis 60 %_y während die Herstellung einer höchst reinen Isoalphasäurefraktion, die nach der Fermentation oder nach der letzten Filtration zugegeben werden kann, die Ausnutzung auf etwa 80 bis 90 % erhöht.

Um die Ausnutzung von Hopfenbitterstoffen weiter zu erhöhen, müssen Bitterstoffe aus Quellen, die nicht von Alphasäuren stammen, erhalten werden. Bei der Herstellung von Isoalphasäuren aus Hopfen durch Lösungsmittelextraktion desselben, wie heutzutage in zunehmendem Maße durch die Brauereiindustrie praktiziert wird, wird die Betasäurefraktion als Nebenprodukt erhalten und normalerweise verworfen. Kürzlich wurde über eine Reihe von chemischen Umwandlungen berichtet. ,/Druckschrift (227, wonach die Betasäurefraktionen in verschiedene Geschmacksstoffe der Alphasäurefamilie umgewandelt werden können.

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Diese Umwandlung von natürlichen Betasäuren zu Verbindungen der Alphasäurefamilie liefert nicht nur eine völlig neue Quelle für Bitterstoffe zur Verwendung in Bier, wodurch der potentielle Wert und die Ausnutzung des Hopfens weitestgehend vergrößert wird, sondern liefert zum ersten Mal völlig lichtstabile Bitterstoffe /z".B. Verbindung III, Rp = R, = -CH₀CH₀CH(CH,)« 7, ohne dabei Mercaptan- oder stinktierartige Aromen zu entwickeln.

Es ist zwar bekannt, daß die sogenannten Rho- oder Dihydroiso-alphasäuren, die durch Borhydridreduktion von Isoalphasäuren erhalten werden, relativ lichtstabil sind, jedoch behalten diese Verbindungen immernoch die Fähigkeit, Mereaptanaromen zu entwickeln. Der experimentelle Beweis und die theoretische Erklärung für die absolute Lichtbeständigkeit von Tetrahydroisoalphasäuren verglichen mit der nur relativen Lichtbeständigkeit von Rho-isoalphasäuren wurde kürzlich in der Druckschrift (5) zusammengefaßt. In der gleichen Druckschrift wird berichtet, daß während Rho-isoalphasäuren nur etwa 70 % so bitter sind wie Isoalphasäuren, die Tetrahydroisoalphasäuren (III) etwa 2 χ so bitter sind wie Isoalphasäuren. Dieser höhere Grad an Bitterkeit «rhöht weiterhin das Gescnmackspotential, das von den zuvor verworfenen Betasäurefraktionen erhalten werden kann.

Die dreistufige Grundumwandlung von Betasäuren zu brauchbarenaTetrahydroisoalphasäuren wird in Druckschrift (2) beschrieben. Diese Synthese umfaßt: (Stufe 1) Hydrogenolyse von Betasäuren unter Bildung von Desoxyalphasäuren; (Stufe 2) Oxidation von Desoxyalphasäuren /mit Blei(II)-acetat7 unter Bildung von Tetrahydro-alphasäurenr,(Stufe 3) Isomerisierung von Tetrahydro-alphasäuren ClD in heißem wäßrigen alkalischen Medium unter Bildung von . .

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Tetrahydroiso-alphasäuren (III). Die gleiche Patentschrift beschreibt außerdem die Reduktion von Tetrahydroisoalphasäuren zu Hexahydroxsoalphasäuren,' d.h. Bitterstoffen von einzigartiger Stabilität.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun ein völlig neues und weit überlegenes Verfahren zur Durchführung der Umwandlung von Desoxytetrahydroalphasäuren (I) in Tetrahydroalphasäuren (II) gefunden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch nachstehende Reaktionsfolge wiedergegeben:

Umwandlung von Betasäuren in Geschmacksstoffe der Tetrahydroalphasäure. familie

OH

Persäure- _v oxidation

3'y5'-Dialkyl-2',4',6·-trihydroxyacylphenöne
(Desoxytetrahydroalphasäuren)

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Isomerisierung

II

6-Acyl-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trione (Tetrahydrohumulone oder Tetrahydroalphasäuren)

III

2,ⁱt-Diacyl-5-alkyl-4-hydroxycyclopentan-l,3-'dlone (Tetrahydroiso-alphasäuren oder Tetrahydroisohuraulone)

12 3
worin R , R und R^J verschiedene Alkylgruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise

2 3 entsteht in den vorstehenden Formeln, wenn R = R = Isopentyl und R = Isobutyl bedeuten aus Verbindung I Desoxytetrahydrohumulon = 3',5'-Diisopenty1-2',4^!,6'-trihydroxyisovalerophenon und aus III wird Tetrahydroisohumulon.

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•'2 3

Auf ähnliche Weise entstehen, wenn R und R^ Isopentyl und R -CH(CH₃)GH₂CH₃ oder -CH(CH₃)₂ bedeuten und das Ausgangsmaterial (I) Desoxytetrahydroadhumulon bzw. Desoxytetrahydrocohumulon ist, als Zwischenprodukte II Tetrahydroadhumulon und Tetrahydrocohumulon und als Endprodukte III Tetrahydroisoadhumulon und Tetrahydroisocphumulon.

Zur Klarstellung soll hier nochmals gesagt werden, daß Desoxytetrahydroalphasäuren hier mit I bezeichnet werden, jedoch auch als.3*₉5^t-Dialkyl-2»,4',β'-trihydroxyacylphenon

können
bezeichnet werden^ daß das Zwischenprodukt Tetrahydrohumulon hier mit II bezeichnet wird und ebenfalls als Tetrahydroalphasäure oder als ein 6-Acyl-2,4-dialkyl-2.-hydroxycyclohexan-l,3»5-trion bezeichnet werden kann und daß das Endprodukt _t das Tetrahydroisohumulon_;hier mit III bezeichnet wird und ebenfalls als Tetrahydroisoalphasäure oder als 2,4-Diacyl-5-alkyl-4-hydroxycyclopentan-l,3-dion bezeichnet werden kann. Außerdem werden manchmal die Ausdrücke "Alphasäuren" und "Isoalphasäuren" im vorliegenden ohne Verwendung der Vorsilbe "Tetrahydro" verwendet, ohne jedoch zu beabsichtigen, irgendein anderes unterschiedliches Material zu bezeichnen. In Übereinstimmung mit der üblichen Nomenklatur bezeichnen Lupulone im allgemeinen Betasäuren; Tetrahydrohumulone (II) Tetrahydroalphasäuren und Tetrahydroisohumulone (III) Tetrahydrcnsoalphasauren. Die Ausdrücke "Alphasäuren", "Betasäuren" und "Isoalphasäuren" werden im vorliegenden in ihrer allgemeinen Bedeutung gebraucht und sind nicht dazu

1 2 ■ "5 bestimmt, die verschiedenen Alkylgruppen R , R und R (Reaktionsfolge) auf Gruppen zu beschränken, die in natürlich vorkommenden Substanzen gefunden werden, wobei die vorliegende Erfindung genauso gut auf synthetische Stoffe anwendbar ist. In einer der frühesten Studien über chemische

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Umwandlung von Betasäuren (Druckschrift Nr. 6) wurde diese Umwandlung in einem Mehrstufenverfahren unter Verwendung von Blei(II)aeetat und Sauerstoff bewirkt. Eine Lösung von Desoxyverbindungen (I) in Methanol wurde mit Blei(II)acetat versetzt und die dabei entstehende Lösung wurde unter Sauerstoff geschüttelt bis die Sauerstoffaufnahme aufhörte (etwa 1 Tag), wobei das Bleisalz von Tetrahydroalphasäuren in 55#iger Ausbeute ausfiel. Das Einengen der Mutterlauge an der Luft lieferte weiteres Bleisalz, so daß die Ausbeute auf 78 % erhöht wurde.Die vereinigten Salze wurden durch wiederholtes Ausfällen aus Methanol gereinigt_/ und dann Tetrahydroalphasäuren (II) in 6l#iger Gesamtausbeute aus dem Desoxymaterial (I) gewonnen. Wesentlich ist, daß dieses Verfahren bis heute die einzige Methode zur Durchführung der Oxidationsstufe ist. Dieses Verfahren ist offensichtlich für die großtechnische Herstellung ungeeignet.

Gemäß US-PS 3 552 975 (Druckschrift 2) wurde dieses Verfahren wesentlich dadurch verbessert, daß man die Isolierungsund Reinigungsstufe (des Bleisalzes) wegließ. Obgleich man mit Hilfe dieses Verfahrens eine höhere Ausbeute an Tetrahydroalphasäure (II) isolieren konnte, zeigte eine spätere Untersuchung das Produktes, daß es noch ein ziemlich rohes Gemisch war, das eine weitere extensive Reinigung erforderte.

Außerdem konnten Bleirückstände nur unter größten Schwierig-

Sauerstoff keiten entfernt werden. Das Blei(II)- / -Oxidationsverfahren ist somit selbst in verbesserter Form ein vergleichsweise schlechtes Verfahren, jedoch bis zur vorliegenden Erfindung das einzig verfügbare.

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In mindestens einer Literaturstelle wurden die Bemühungen, Bleiacetat auszuschalten, beschrieben. Byrne und Shaw /Literatursteile (102/ bemühten sich, eine Lösung der Desoxyverbindungen mit einperlender Luft zu oxidieren und fanden, daß dieses Oxidationsverfahren ein undefinierbares Gemisch aus Gummi und nur 43 % des gewünschten Endproduktes (Isoalphasäuren) lieferte. Diese Ergebnisse zeigen die Empfindlichkeit der sich wahrscheinlich aus den Desoxyverbindungen bildenden Tetrahydroalphasäuren gegenüber Oxidation, wenn sie nicht durch Blei geschützt werden und machen somit die mit dem vorliegenden Verfahren erzielbaren Ergebnisse noch überraschender.

Die Stabilität der sich bei der Blei(II)acetat-Oxidation bildenden Alphasäuren kann darauf zurückgeführt werden, daß sie mit dem Blei einen Komplex bilden und somit die oxidativen Stellen am Alphasäuremolekül inaktivieren, was eine Erklärung dafür ist, daß bis heute das Bleiacetat-Verfahren das bevorzugte Verfahren geblieben ist.

Ein ziemlich junges Verfahren erläutert die ständigen Probleme, die mittler Blei(II):;·-Oxidation verbunden sind. ' sich

Shannon und Donnelly (Literaturstelle 7) mußten/bei ihrer Synthese von kristallinem Cis- und Trans-tetrahydroisohumulon mit einer Ausbeute von 51? in der Oxidationsstufe, die mit dem klassischen Sauerstoffstrom in Gegenwart von Blei(II)-acetat durchgeführt worden war, zufrieden geben.

Die Erfindung betrifft Hopfengeschmackstoffe für Malzgetränke, deren Herstellung und deren Verwendung zum Würzen von Getränken. Insbesondere betrifft sie ein verbessertes Verfahren zur Herstellung bestimmter bekannter Hopfengeschmackstoffe

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und deren Zwischenprodukte.

Kurz gesagt betrifft die Erfindung ein weitestgehend verbessertes Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrohumulonen aus Desoxytetrahydroalphasäuren durch Oxidation unter Verwendung einer Per .säure und gegebenenfalls Isomerisierung der dabei entstehenden Tetrahydrohumulone zu den entsprechenden Tetrahydroisohumulonen ohne Isolierung des sich als Zwischenprodukt bildenden Tetrahydrohumulons. Die Ausbeuten sind sowohl in der Oxidationsstufe als auch in. der Isomerisationsstufe quantitativ, gleichgültig, ob sie auf der Grundlage des Tetrahydrohumulonoxidationzwischenproduktes berechnet wurden oder auf Grundlage der als Ausgangsstoff verwendeten Desoxytetrahydro-alphasäure.

Es wurde nun gefunden, daß Persäuren, insbesondere Peressigsäure, ohne Gegenwart von Blei zum selektiven Oxidieren von Desoxy-alphasäuren (I) zu Alphasäuren (II) ohne Bildung von Nebenprodukten verwendet werden können. Im Falle von Peressigsäure sind die Ausbeuten quantitativ, wodurch die Spezifizität des Angriffs der Peressigsäure auf die 3-Stellung der Desoxy-alphasäuren angezeigt wird. Es ist somit nicht nur überraschend, daß die Oxidation bei der Alphasäurestufe stoppt und nicht unter Bildung von undefinierbaren Gummis und Harzen fortschreitet (wie im Fall selbst unter den relativ milden Bedingungen von Blei(II)-acetat plus Sauerstoff), sondern es ist auch überraschend, daß die Oxidation bezüglich der Stelle im Molekül spezifisch ist. Die Ausbeute ist weit überlegen gegenüber derjenigen, die durch das übliche Blei(II)-acetat-Verfahren erzielt wird, worin die Stelle der Oxidation durch das Bleiion gesteuert werden kann und worin die Alphasäure zweifellos gegenüber weiterer Oxidation durch die Bildung des Bleialphasäure-Komplexes geschützt ist.

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auch
Sowohl die Spezifizität als/ die hohe Ausbeute des "gewünschten Produktes bei Verwendung von Persäuren können in einer Reaktion, die bei Umgebungstemperatur oder etwas erhöhten Temperaturen in 1 Stunde oder weniger durchgeführt wird, erzielt werden, während die übliche Blei(II)-acetat-Oxidation im allgemeinen 9 bis 12 Stunden erfordert. So kann bei Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens eine quantitative Ausbeute erzielt werden, trotz der Tatsache, daß das Oxidationsverfahren wesentlich heftiger ist als übliche Verfahren, wie durch die Reaktionsgeschwindigkeit angezeigt wird. Dieseraus dem heftigen Oxidationsverfahren sich ergebende zeitliche Vorteil geht auch dadurch nicht verloren,

Ji

daß man überschüssige Säure oder Persäure nach Beendigung der Reaktion entfernen müßte. Dies würde erforderlich sein, wenn das Oxidationsmittel in der Lage wäre, das gewünschte Produkt weiter zu oxidieren, ist jedoch gemäß der vorliegen-: den Erfindung nicht erforderlich. Einer der größten Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrene besteht neben seiner hohen Ausbeute in seiner leichten Anwendbarkeit unter industriellen Bedingungen.

Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß keine Oxidation und kein Verlust^stattfindet, wenn Alphasäuren und/oder Isoalphasäuren vorliegen während die Oxidation der Desoxyverbindungen stattfindet,wie es beim Arbeiten nach bisherigen Verfahren der Fall war.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man es mit dem Verfahren der BE-PS 782 900 (Literaturstelle 8) kombinieren kann, worin die Isomerisierung von Alphasäuren zu Isoalphasäuren in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel als ein im

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wesentlichen kontinuierliches Verfahren ohne Isolierung von Zwischenprodukten beschrieben wird. Dieser Vorteil wird iia Beispiel 2 dargelegt _f und viele Variationen werden dem Fachmann sofort gegenwärtig sein. Das kombinierte Verfahren besteht darin, daß man die Persäure einer Lösung von

nicht

Desoxyalphasäure (I) in einem mit WasserAmischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zusetzt, wartet bis die Oxidation beendet ist, Wasser und Alkali und ein mehrwertiges Metallion, wie Calcium, zusetzt, rührt und den pH-Wert auf etwa erhöht und die Isomerisierung der Alphasäure zur Isoalphasäure bewirkt. Der Effekt eines so vereinfachten Verfahrens gegenüber dem üblichen Blei(II)-acetat-Verfahren, bei dem die Alphasäure vom Bleikomplex regeneriert werden muß und sämtliche Bleispuren entfernt werden müssen, liegt auf der Hand. Zu den weiteren vielen Vorteilen gehört der Portfall von getrennten Gefäßen für die beiden bestimmten Reaktionen, die aussergewöhnlich hohen Ausbeuten in beiden Stufen und die Möglichkeit, die Oxidation in Gegenwart jeglicher Alpha- und Isoalphasäuren durchzuführen, die zusammen mit den Desoxyverbindungen vorliegen können, wobei immer eine hohe Ausbeute erzielt wird, und die Gewinnung des gewünschten Alphasäureprodukts und Isoalphasäureprodukts, wenn die Oxidation mit der nachfolgenden Isomerisierungsstufe kombiniert wird.

Die Oxidation kann mit sogar 2,5 Moläquivalenten an Peressigsäure in Essigsäure ohne Entstehung unerwünschter Nebenprodukte durchgeführt werden. Die Reaktion ist schwach exotherm und hört von alleine auf, nachdem die Einführung von einer Hydroxylgruppe am Ring stattgefunden hat. Das Produkt ist das gewünschte Hydroxyeyclohexan-l,3,5-trion (II) und wird in quantitativer Ausbeute erhalten. Es können Alphar und Isoalphasäuren vorliegen und werden nicht be-

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einträchtigt, Die Tatsache, daß dieses überraschende und außergewöhnliche Ergebnis reproduzierbar ist, wurde durch Versuche in einer fabrikmäßigen Großanlage bewiesen. Die übeschüssige Persäure wird zu irgendeinem günstigen Zeitpunkt nach Beendigung der Reaktion entfernt oder neutralisiert, wenn das Reaktinnsmedium direkt in die Isomerisationsstufe übernommen wird.

Die erfindungsgemäße Oxidationsmethode macht es nunmehr möglich, daß die in der Reaktionsfolge gezeigte Stufe oder Stufen in quantitativer Ausbeute fabrikmäßig durchgeführt werden können. Nach-dem in der US-PS 3 552 975 (Literaturstelle 2) Bedingungen beschrieben wurden, unter denen die Hydrogenolyse quantitativ durchgeführt werden kann und nacbjdem die Isomerisierung quantitativ unter milden Bedingungen durchgeführt werden kann, ist es nunmehr möglich und leicht durchführbar, die bisher verworfenen Betasäure-Nebenprodukte des Hopfenextraktionsverfahrens in lOO&iger Gesamtausbeute in die Tetrahydroisoalphasäuren (III) zu überführen, wobei Geschmackstoffe geliefert werden, die aufgrund ihrer absoluten Lichtstabilität und xres erhöhten Bittergeschmacks gegenüber den bisher als Geschmacksstofe in den meisten Malzgetränken verwendeten Isoalphasäuren weit überlegen sind.

Obgleich Peressigsäure die bevorzugte oxidierende Säure ist, können andere Säuren, wie Perbenzoesäure und Monoperphthalsäure ebenfalls verwendet werden (vgl. Beispiele 2 und 3)·

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Die überraschende Spezifizität von Persäuren vrird nicht nur durch die Ausbeuteverbesserung gegenüber dem Stand der Technik hervorgehoben, sondern auch durch die Beobachtungen, daß Milas¹ Reagens, ein Gemisch aus Osmiumtetroxid und Wasserstoffperoxid, nur eine schlechte Ausbeute der gewünschten Verbindungen liefert.

Obgleich Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure und Persäuren im allgemeinen das gewünschte Produkt (ΪΙ) in hoher Ausbeute liefern, machen die Zweckmäßigkeif'- _{und die} leichte Erhältlichkeit von Peressigsäure in Essigsäure sowie auch die leichte Aufarbeitbarkeit dieses Reagens zum bevorzugten Reagens. Es ist ohne Bedeutung, ob.die Persäure in situ durch Zugabe von Wasserstoffperoxid zur Carbonsäure sich entwickelt oder ob die Persäure zuvor hergestellt worden ist. °

Wenn die Isomerisierung als zweite Stufe im erfindungsgemäßen Verfahren enthalten ist, wird die Isomerisierung der Alphasäuren (II) zu den Iso-alphasäuren (III) in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei Temperaturen, die gut unterhalb von 5O⁰C liegen können und im allgemeinen unter 45°C liegen, gewöhnlich bei ümgebungS-oder Raumtemperatur durchgeführt. (Diese Isomerisierungsstufe entspricht im großen und ganzen der Stufe 3 der Literaturstelle (2) ). Nachdem der bisherige Stand der Technik vor der BE-PS 782 900 (Druckschrift 8) es als erforderlich erachtete, die Alphasäuren in Wasser oder in Wasser und einem Colösungsmittel (oder Kupplungsmittel), wie Äthanol, zu lösen und die Temperatur auf 80 bis 100⁰C zu erhöhen, um die gewünschte Isomerisation zu erreichen, ist diese Isomerisationsstufe eine radikale und höchst vorteilhafte Abkehr vom bisherigen Stand der Technik, insbesondere nachdem nunmehr gefunden

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wurde, daß sie direkt aus der Oxidationsstufe heraus ohne Isolierung des Zwischenproduktes (II) durchgeführt werden kann mit praktisch quantitativen Ausbeuten des gewünschten Produktes (III),bezogen auf die Ausgangsstoffe (I) oder (II), und· ohne Abtrennung des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels oder irgendeines anderen Reagens oder Reaktionsproduktes.

Ein derartiges Verfahren zum Umwandeln der Tetrahydrorfclpnasäure ClI) in eine Isoalphasäure (III) umfaßt das Inkontaktbringen einer wäßrigen Lösung de3 Metallions mit einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittellösung der Alphasäure (II) unter Bedingungen, unter denen die Alphasäure (II) in dem organischen Lösungsmittel ungelöst bleibt. Dieses Verfahren bewirkt die gewünschte Isomerisierung in dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel ohne vorherige Abtrennung des die Alphasäure (II) enthaltenden Lösungsmittels aus der vorangegangenen Oxidationsstufe. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Dichloräthan, Trichloräthylen oder Chloroform, es braucht jedoch nur mit _;Was.ser nicht mischbar zu sein ^ die Temperatur kann liegen und liegt zweckmaßigerweise unterhalb etwa 50⁰C, der pH-Wert der wäßrigen Phase wird über etwa 7, vorzugsweise mindestens 8 und besonders bevorzugt 13 oder darunter gehalten, so daß die Alphasäure in der nicht wäßrigen Phase und im wesentlichen nicht in der wäßrigen Phase vorliegt, so daß die Isomerisierung in dem nicht wäßrigen Lösungsmittel stattfindet% vorzugsweise ist ein Metallion vorhanden, wie ein Calcium- oder Magnesiumion, vorzugsweise ein CaleiumionJ das Gemisch wird solange aufrechterhalten bis die Isom. erisierung stattfindet_/und das Lösungsmittel . dann entfernt und Metallionen werden

vorzugsweise dadurch entfernt, daß man das in dem Lösungsmittel enthaltene Produkt mit verdünnter Säure wäscht, bevor das Lösungsmittel entfernt wird. Weitere Einzelheiten können aus der BE-PS 782 900 (Druckschrift 8) entnommen werden.

•Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Obgleich, außer wenn anders angegeben, die Beispiele sich auf R² = R³ = -CH₂CH₂CH(CH₃)_£ und R¹ = eine "Alkylgruppe oder ein Gemisch von Alkylgruppen, wie sie in dieser Stellung in Naturprodukten gefunden werden, beziehen, soll das erfindungsgemäße Verfahren auch Desoxyalphasäuren umfassen, die R Alky!gruppen mit bis zu 8

2 3
C-Atomen aufweisen und R und R Alkylgruppen irgendeiner Art wie sie von Allyl oder substituierten Allylgruppen in natürlich vorkommenden oder synthetischen Betasäuren abgeleitet werden können und die ebenfalls bis zu 8 C-Atome enthalten können. Das Ausgangsmaterial für die Synthese stammte in manchen Fällen von hochreinen kristallinen Betasäuren, während es in anderen Fällen von einem an Betasäuren reichem Gummi stammte, das dadurch hergestellt worden war, daß man den größten Teil der Alphasäuren "aus dem Teil eines Hopfenextraktes in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel entfernt hatte, das in Wasser mit einem pH von über 10 löslich war. Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, können Desoxytetrahydroalphasäuren (I), die aus Mitgliedern der Betasäurefamilie, die nicht von Hopfen stammen, erhalten worden sind und die beispielsweise gemäß Literaturstelle (7) und (9) hergestellt werden können, ebenfalls als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

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Beispiel 1

Oxidation mit Peressigsäure und anschließende Isomerisierung

1,05 g Phenol (I), in diesem Falle bestehend aus von Hopfen stammenden Desoxytetrahydro-alphasäuren, wurden einer Lösung von 9 ml Essigsäure und 0,1 ml Schwefelsäure zugesetzt. Als das Phenol vollständig aufgelöst war, wurden 0,85 ml 30#iges Wasserstoffperoxid zugesetzt und das Gemisch kurz gerührt. Es wurde eine langsame Temperatursteigerung beobachtet. Man verhinderte ein Ansteigen der Temperatur auf über 30⁰C, indem man den Reaktionskolben ab und an kurz teilweise in Leitungswasser tauchte. Nach 40 Minuten begann die Temperatur spontan abzufallen. Die DünnschichtChromatographie einer kleinen Menge des Reaktionsgemischs an Silicagel G (Eluierung mit Hexan/Äthylacetat 3:1 und anschließendes Besprühen.mit l#igem Ferrichlorid) zeigte.an, daß das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war und das Produkt aus Tetrahydroalphasäuren (II) bestand, mit dem gleichen Rf-Wert, wie derjenige der gleichen Verbindung (II), die aus dem gleichen Ausgangsmaterial mit Hilfe des klassischen Blei(II)-SauerstoffOxidationsverfahrens hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde zu jeweils 11 ml Wasser und Methylenchlorid zugesetzt und ins Gleichgewicht gebrachte Die organische Schicht wurde mit 11 ml Wasser gewaschen, abgetrennt und mit wasserfreiem pulverisiertem Natriumsulfat getrocknet. Die ursprüngliche wäßrige Schicht und die Waschlösung wurden nochmal mit 11 ml Methylenchlorid extrahiert.· Die beiden getrockneten Methylenchloridschiehten wurden kombiniert und auf einem Umlaufverdampfer unter Bildung von 1,09 g (99 %) Tetrahydroalphasäure (II) als blaßgelbes viskoses öl mit einer maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 231, 322 und ca. 356 n.m (Schulter) eingedampft".

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Dag Produkt wurde unter Verwendung von Calciumchlorid und wäßrigem Natriumhydroxid in Methylenchlorid isomerisiert und ergab 1,08 g (99 %) lietrahydroiso-alphasäuren (II) als' bernsteinfarbenen Sirup einer maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol] von 253 WM (E^_m 4l8) und ca. 270 tim "(358) (Schulter). Dieses Material wurde durch Gegenstromextraktion mit einem zu vernachlässigenden Gewichtsverlust unter Bildung von Tetrahydrois-alphasäuren mit einer maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 293 rim (-E₁^ M80) gereinigt. Dieses Material wurde nach dem Vergären in Bier eingespritzt, wobei in dem dabei entstehenden Bier in einem Glas keine Trübung beobachtet werden konnte, verglichen mit einer Kontrollprobe. Es war jedoch nicht nur das Aussehen des Bieres zufriedenstellend, sondern der Geschmack war vollständig zufriedenstellend und besaß den erwarteten Grad an angenehmer Bitterkeit, selbst beim Würzen mit nur der halben Menge, wie sie bei Isoalphasäuren üblich ist. Außerdem wurde eine Verbesserung sowohl der Schaurastabilität als auch der Schaumadhäsion in dem mit Tetrahydroisoalphasäuren gewürzten Bier festgestellt.

Viele Parameter dieses Beispiels können verändert werden. Beispielsweise muß die Peressigsäure nicht in situ erzeugt werden, sondern kann im bereits hergestellten Zustand zugesetzt werden,und die Reaktion kann in irgendeinem mit den Persäuren verträglichen Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Persäure ist nicht auf Peressigsäure oder selbst Peralkansäuren beschränkt, sondern kann irgendeine Persäure sein. Beispiele für die Verwendung von zwei anderen Persäuren werden im nachstehenden gegeben. Die relativen Molmengen des Phenols (I) und der Persäure können drastisch variiert

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werden, da die spontane Reaktion aufhört nach dem Angriff von 1 Moläquivalent Persäure, unabhängig davon, ob die Säure im Überschuß vorliegt. Die Temperaturgrenzen im Beispiel sind rein zufällig. Die Temperatur ist nicht kritisch und kann beachtlich variiert werden, solange sie weder so niedrig ist, daß die Reaktion abgeschreckt wird, noch so hoch, daß die Reaktionsgeschwindigkeit außer Kontrolle gerät.

Beispiel 2 "

Oxidation mit Peressigsäure und anschließende Isomerisierung

1,92 g (0,0061 Mol) Besoxytetrahydrohumulon (eine spezifische Alphasäure) wurde in 30 ml Methylenchlorid in einem Dreihalsrundkolben, der mit einem Thermometer, einem Rückflußkühler und einem Zugabetrichter ausgestattet war, gelöst. Dieser Lösung wurden 1,28 g einer 40#igen Peressigsäurelösung in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt, wobei das Verhältnis von Peressigsäure zu Desoxytetrahydrohumulon 1,1:1,0 betrug. Die Reaktion war schwach exotherm. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1/2 Stunde lang gerührt. Es wurden 40 ml Leitungswasser und 5 ml einer 20?igen Caiciumchloridlösung zugesetzt und der pH-Wert auf 11,0 erhöht. Die Lösung wurde gerührt und dann über Nacht ohne Rühren stehengelassen. Am Morgen wurde die Lösung angesäuert, das Wasser verworfen und die Methylenchloridschicht 2 χ mit 0,2n Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entferntjund es wurden 1,90 g (95?ige Gesamtausbeute für die beiden Stufen) Tetrahydroisohumulon gewonnen. Die Reinheit war die gleiche wie im Beispiel 1.

Die Isoalphasäure (III) kann außerdem als Metallsalz oder Komplex gewonnen werden, indem man das Lösungsmittel ohne

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Ansäuern entfernt oder wenn sie aus einem unreinen Ausgangsmaterial hergestellt worden ist, zu jedem gewünschten Grad nach bekannten Verfahren gereinigt werden.

Andere mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Ä'thylendichlorid, Hexan, Benzol oder Ä'thy Iac et at, die nicht durch Peressigsäure angegriffen werden, sind genauso annehmbar wie Methylenchlorid für diese 2-Stufen-Reaktionen. Methylenchlorid ist jedoch das bevorzugte Lösungsmittel, da es sich am leichtesten vom Produkt abdampfen läßt. Es soll ferner darauf hingewiesen werden, daß weder die Temperatur, noch die Dauer der Reaktion noch die Mengen an Reaktionsteilnehmern kritisch sind. Lediglich aus wirtschaftlichen Gründen sollte mindestens 1 Mol Peressigsäure je Mol Desoxyalphasäure verwendet werden. Weder ein Überschuß an Peressigsäure noch größere oder kleinere Mengen an Lösungsmittel, Wasser oder Calciumchlorid oder anderen Salze sind kritisch, jedoch sollten solche Mengen verwendet.werden, die bei einer industriellen Anwendung am zweckmäßigsten sind. In gleicher Weise ist der pH-Wert während der Isomerisierung nicht kritisch, wobei lediglich darauf hingewiesen wird, daß die Isomerisierung bei einem pH-Wert von über 7 am schnellsten verläuft. Ep kann zweckraäßigerweise nur 7 betragen, kann aber auch so hoch wie 12 sein. Die Temperatur ist ebenfalls nicht kritisch, denn beide Stufen können zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von 10 bis 40°C durchgeführt werden, wobei beide Reaktionen selbstverständlich schneller verlaufen, wenn die Temperatur erhöht wird. Nachdem beide Reaktionen bei Umgebungstemperaturen schnell genug sind, werden sie vorzugsweise bei diesen Temperaturen durchgeführt.

Eine etwas weniger bevorzugte Ausführungsforra der Erfindung besteht darin, die Oxidation in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchzuführen, das anschließend

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neutralisiert oder entfernt werden muß, wenn die Isomerisierung durchgeführt werden soll.

Aus vorstehendem Beispiel ist ersichtlich, daß es nicht erforderlich ist, nach Beendigung der Oxidation die Lösung^aus mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel/Trion/Essigsäure zu behandeln, wenn beabsichtigt ist zu isomerisieren. Es ist lediglich erforderlich, den pH-Wert einzustellen,das bevorzugte Metallion zuzusetzen und mit der Isomerisierung fortzufahren · Es ist selbstverständlich möglich, den Persäurerückstand auszuwaschen und die Reaktionsprodukte vor der Isomerisierung abzutrennen, jedoch ist dies nicht er-• forderlich. Ein wichtiger, wirtschaftlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht deshalb in der Möglichkeit,direkt aus der Oxidation zur Isomerisierung überzugehen, ohne Lösungsmittel oder Reaktionstexlnehmer zu entfernen.

Verglichen mit den bisher bekannten mühsamen Verfahren, stellt die vorliegende Erfindung somit ein 2-Stufen-Verfahren von beachtlicher Einfachheit bereit, wobei in beiden Stufen quantitative Ausbeuten erzielt werden können_; und das mit zu vernachlässigenden Gefahren verbunden ist. Kurz gesagt, es macht die Umwandlung von Betasäuren zu den wertvollen Tetrahydroisoalphasauren (III) wirtschaftlich durchführbar.

Beispiel 3

Oxidation mit Perbenzoesäure und Isomerisierung

EineLösung von 1,05 g eines Gemischs aus Desoxyalphasäuren (I), die von Hopfen stammten, in 2 ml Benzol, das bei 9 C gehalten wurde, wurde unter Rühren mit 8,5 ml Benzolversetzt, das 3,04 mMol Perbenzoesäure enthielt, die nach dem Verfahren von

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L.F. Fieser und M. Fieser "Reagents for Organic Synthesis" (Druckschrift 3) hergestellt worden war, mit der Ausnahme, daß anstelle 70#igem Wasserstoffperoxid 50%iges Wasserstoffperoxid verwendet wurde. Die Temperatur der Lösung stieg auf 20°C, wurde jedoch schnell auf 10⁰C abgekühlt. Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser bei einem pH-Wert von 11 extrahiert. Dem wäßrigen Extrakt wurde Calciumchlorid und Methylenchlorid zugesetzt und die Tetrahydroalphasäuren (II) wurden über Nacht unter Bildung von Tetrahydroxsoalphasäuren (III) mit der typischen maximalen Wellenlänge (alkalisches Methanol) von 251 hm isomerisiert.

Dieses Beispiel zeigt, daß die Alphasäure vollständig aus dem Oxidationslösungsmittel entfernt werden und anschließend in einem anderen Lösungsmittel isomerisiert werden kann. Jedoch werden vorzugsweise die Reaktionsfolgen im gleichen Lösungsmittel fortgesetzt, wie im Beispiel 2 besehrieben.

Beispiel k

Oxidation mit Monoperphthalsäure

Eine Lösung von 1,05 g Phenol (I) (in diesem Falle von Hopfen stammende Desoxyalphasäuren) in 2 ml Äther wurde jmter Rühren mit 8,2 ml Äther ,der 3,0 mMol Monoperphthalsäure, die nach Payne (Druckschrift 4) hergestellt worden war ,enthielt versetzt. Der plötzliche Temperaturanstieg wurde mit Hilfe eines Wasserbades bei 28°C angehalten. Als die Temperatur zu fallen begann, wurde ausgefallene Phthalsäure abfiltriert und das Reaktionsgemisch mit mehreren Portionen von sehr verdünntem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mehrere Male bei einem pH von 9,6 mit

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Methylenchlorid extrahiert-und die mit Methylenchlorid extrahierten Tetrahydroalphasäuren» wie in Beispiel 1 und 2 isomerisiert, wobei man Tetrahydroisoalphasäuren mit den typischen hochcharakteristischen UV-Spektrum in alkalischem Methanol erhielt.

Vorstehende Beispiele zeigen, daß Persäuren im allgemeinen verwendet werden können und daß eine Vielzahl an Lösungsmittel» für die Oxidation sowie für die Isomerisierung verwendet werden können. Chlorierte Lösungsmittel und insbesondere Trichloräthylen, Äthylendichlorid und Methylenchlorid sind bevorzugte Lösungsmittel wegen ihrer schwachen Toxizität und geringen Entflammbarkeit.

Beispiel 5

Herstellung von Alphasäure aus Desoxyalphasäure, die nicht von Hopfen stammt

1/2 g 3* »5'-Dihexyl-2^f a²*¹ ,6'-fcrihydroxyhexanoylphenon (eine synthetische Desoxyalphasäure, die nach Gollins, Laws und McGuinness (Druckschrift 9) hergestellt worden war) wurden in 30 ml Methylenchlorid in einem 150 ml-Becher gelöst und es wurden 1,4 g einer 40jSigen Peressigsäurelösung,in 20 ml Methylenchlorid gelöst,zugesetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Wasserbades unter 30°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch 40 Minuten lang stehen, gab das gesamte Gemisch in einen Scheidetrichter und extrahierte 3 x mit Wasser und Ix mit einer l£igen wäßrigen Natrxumbicarbonatlösung. Das Methylenchlorid wurde im Vakuum entfernt,und es wurden 0,51 g (98$) 6-Hexanoyl-2,4-dihexyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trion (Tetrahydroalphasäure) mit

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einem typischen alkalischen Alphasäure-UV-Spektrum isoliert.

Beispiel 6

Herstellung von Alphasäure aus Desoxyalphasäure, die nicht von Hopfen stammte

1»50 g 3^f j 5'-Dipropyl-2', 4 ·, 6'-trihydroxypropiophenon (eine Desoxyalphasäure, die von 2,2,4-Triallyl-6-propionylcyclohexan-l,3,5-trion, einer nach Collins, Laws und McGuinness (Druckschrift 9) synthetisierten Betasäure stammte) gelöst in 30 ml Methylenchlorid, wurden mit 6 g JfOSiiger Peressigsäure in 15 ml Methylenchlorid versetzt, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Man ließ das Gemisch 30 Minuten lang nach Beendigung der Zugabe stehen, wonach Ij^9 g (94?) o-Propionyl-^A-dipropyl^-hydroxycyclohexan-1,3,5-ΪΓΪοη (eine Tetrahydroalphasäure) nach vorstehendem Verfahren erhalten wurden.

Die vorstehenden beiden Beispiele demonstrieren die Anwendung der Erfindung auf Desoxyalphasäuren, die nicht von Hopfen stammen.

Beispiel 7

Herstellung von Tetrahydroisohumulonen aus 3*,5'-Diisopentyl-2·,4',6'-fcrihydroxyisoYalerophenon

Auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von sehr reinem isolierten 3^f,5'-Diisopentyl-2',4',6'-trihydroxyisovalerophenon als Ausgangsverbindung wurde das gewünschte Tetrahydroisohumulon in quantitativen Ausbeuten erhalten, welches durch außergewöhnlich zufriedenstellenden Bittergeschmack in Getränken und Stabilität gekennzeichnet war.

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Beispiel 8

Herstellung von Tetrahyd'roisoadhumulon aus 3^f ,5'-Diisopentyl-2',4',6'-trihydroxy-2-methylbutyrophenon

Weise
Auf genau die gleiche/wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch unter Verwendung von reinem isoliertem 3',S'-Diisopentyl-2',4',6^f-trihydroxy-2-methylbutyrophenon als Ausgangsverbindung wurde das gewünschte Tetrahydroisoadhumulon in quantitativen Ausbeuten erhalten, welches durch außergewöhnlich zufriedenstellenden Bittergeschmack in Getränken und Stabilität gekennzeichnet war.

Beispiel 9

Herstellung von Tetrahydroisocohuinulon aus· 3* ,5'-Diisopentyl-2',4',6·-trihydroxyisobutyrophenon

Auf genau die gleiche Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, jedoch aus dem reinen isolierten 3',5^f-Diisopentyl-2^f,4·,6'-trihydroxyisobutyrophenon a^s Ausgangsverbindung wurde das gewünschte Tetrahydroisocohumulon in quantitativen Ausbeuten erhalten, wobei man fand, daß das Produkt den gewünschten hochvorteilhaften B_wittergeschmack in Getränken und Stabilität aufwies.

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Claims

Patentansprüche:

Verfahren zur Umwandlung eines 3¹,5'"Dialkyl-2',4',6'-trihydroxyacylphenons in ein 6-Acyl-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-l,3,5-trion und gegebenenfalls Isomerisierung des entstandenen Trions zu einem 2,4-Diacyl-5-alkyl-4-hydroxycyclopentan-l,3-dion (Isoalphasäure), worin die Acyl- und Alkylreste höchstens 8 C-Atome enthalten, dadurch gekenn ζ ei-chnet, daß man die Umwandlung mit Hilfe einer Persäure als Oxidationsmittel durchführt und gegebenenfalls die Isomerisierung des entstandenen Trions in die Isoalphasäure ohne Isolierung des Trions durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, daß man als Persäure Peressigsäure verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Persäure Perbenzoesäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Persäure Monoperphthalsaure verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung in Gegenwart eines Calcium- oder Magnesiumions durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation des Phenons mit der Persäure in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels und die Isomerisierung des sich bildenden Trions bei einem pH-Wert über etwa 7 ohne Entfernung des mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführt.

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7. Verfahren nach Anspruch. 6, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Umwandlung die Einstellung des pH-Wertes auf etwa über 7 in Gegenwart von soviel Metallionen durchführt, daß das 6-Acyl-2,4-dialkyl-2-hydroxycyclohexan-1,3,5-trion-alphasäureprodukt in.das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel getrieben wird, wobei man das Gemisch solange aufrechterhält, bis die Alphasäure zu einer Isoalphasäure isomerisiert ist und die Isoalphasäure oder den Metallkomplex aus dem Lösungsmittel abtrennt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid, Äthylendichlorid oder Trichloräthylen verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß · man die Isoalphasäure anschließend mit einer Säure behandelt, um die Metallionen im wesentlichen zu entfernen.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alphasäuren und die Isoalphasäuren beim Beginn der Reaktion vorliegen.

Für: Kalamazoo Spice Extraction Company

Dr.H.V.Wolff Rechtsanwalt

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