WO2008116714A1 - Verfahren zur enantioselektiven herstellung von optisch aktiven 4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon-derivaten - Google Patents

Verfahren zur enantioselektiven herstellung von optisch aktiven 4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon-derivaten Download PDF

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WO2008116714A1
WO2008116714A1 PCT/EP2008/052202 EP2008052202W WO2008116714A1 WO 2008116714 A1 WO2008116714 A1 WO 2008116714A1 EP 2008052202 W EP2008052202 W EP 2008052202W WO 2008116714 A1 WO2008116714 A1 WO 2008116714A1
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optically active
formula
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compound
transition metal
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Rainer STÜRMER
Hansgeorg Ernst
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Basf Se
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a process for the enantioselective preparation of optically active 4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-one derivatives of the formulas (I) or (Ia) and to a process for the preparation of (3S, 3'S) -Astaxanthin of the formula comprising the process for the preparation of the compound of formula (I).
  • Astaxanthin (3,3'-dihydroxy-ß, ß'-carotene-4,4'-dione) can be present in the form of the following configurational isomers because of its two chiral centers in 3 and 3 ' position: (3S, 3 ' S), ( 3R, 3 ' R), (3S, 3 ' R) and (3R, 3 ' S).
  • the latter two configuration isomers are identical and represent a meso-form (Carotenoids Handbook, 2004, Main List No. 405).
  • (S, S) astaxanthin from green algae is used as a food supplement with positive effects on human health (J. Nat. Prod., 2006, 69, 443). In addition, it is useful to completely block the adverse pro-oxidative effects of rofecoxib (Vioxx) (J. Cardiovasc Pharmacol., 2006, 47 Suppl 1, p. However, given the low concentration of (S, S) -astaxanthin in green algae (J. Agric. Food Chem., 1998, 46, 3371), the availability of this agent is very limited. In addition, the active substance is present in the algae in a mixture of mono- and di-fatty acid esters and free astaxanthin, which causes a considerable effort for isolation and purification (see also Phytochemistry, 20, 11, 2561 (1981);
  • Another synthetic strategy is to arrive at enantiomerically pure synthesis building blocks via microbial or enzymatic processes (Helvetica Chimica Acta, 1978, 61, 2609, Helvetica Chimica Acta, 1981, 64, 2405). Since these building blocks have a too low oxidation state, they had to be in multistage syntheses to (S, S) -Astaxanthin precursors are converted.
  • WO 2006/039685 describes on the one hand in Scheme II a two-stage enantioselective hydrogenation of ketoisophorone to an enantiomerically pure C9-diol, from which after re-oxidation of a hydroxy group based on the in HeIv. Chim. Acta, 1978 61, 2609 described in a multi-step synthesis to (S, S) -Astaxanthin- precursors passes. Furthermore, WO 2006/039685 describes an enantioselective catalytic transfer hydrogenation of a C9 enol ether of the formula (II-a) to the corresponding enantiomerically pure alcohol of the formula (I-b).
  • Suitable hydrogenation catalysts are metals with chiral ligands, preferably ruthenium catalysts with optically active amines as ligands. Disadvantageous this process is that an oxygen-protected derivative of a technical intermediate of the formula (M-OH) is used,
  • R 1 is an alkali metal M 1 or an alkaline earth metal fragment M 2 1/2 or (M 2 ) + X-, where M 1 is Li, Na, K, Rb or Cs and M 2 is Mg, Ca, Sr or Ba and X "represents a singly charged anion, in the presence of a reducing agent RM and a chiral transition metal catalyst to give a compound of formula (I) or (Ia), wherein the carbonyl distr in position 1 of the compound of formula (II) in the presence of the chiral transition metal catalyst, preferably either to the secondary (4S ) Alcohol of the formula (I) or preferably to the secondary (4R) -alcohol of the formula (Ia) is hydrogenated, and optionally the oxidized reducing agent RM is at least partially removed from the reaction equilibrium,
  • R 1 is an alkali metal M 1 or an alkaline earth metal fragment M 2 I / 2 or (M 2 ) + X-
  • M 1 is Li, Na, K, Rb or Cs, preferably Na or K, in particular Na and M 2 for Mg, Ca, Sr or Ba, in particular Mg and X "is a singly charged anion, such as halide , Acetate or dihydrogen phosphate.
  • R 1 is preferably Na or K, in particular Na.
  • the compound of the formula (II) is converted in the presence of a chiral transition metal catalyst to give a compound of the formula (I) or (Ia).
  • the chiral transition metal catalyst which is suitable for the reduction of the carboxyl group on the carbon atom 4 to the secondary alcohol preferably contains a transition metal atom and at least one optically active, chiral ligand.
  • a transition metal atom in principle, all transition metals, such as Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu , Ag or Au in question, which can form a suitable chiral transition metal catalyst.
  • a chiral transition metal catalyst which contains a transition metal atom and at least one optically active, chiral ligand, wherein the transition metal atom is ruthenium.
  • Preferred chiral ruthenium catalysts can be prepared, for example, by reacting a suitable ruthenium compound such as [RuX2 ( ⁇ 6 -Ar)] 2 with a suitable chiral ligand, where X is a halogen atom such as fluoro, chloro, bromo or iodo, and Ar is benzene or substituted benzene derivative, in particular a Ci-C4-alkyl radicals substituted benzene derivative.
  • the chiral ruthenium catalyst is preferably characterized in that the optically active chiral ligand is an optically active amine or an optically active amino acid.
  • optically active amines which are reacted with a suitable ruthenium compound, in particular [RuX2 ( ⁇ 6 -Ar)] 2, to the catalytically active complex may, for example, H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH or TsNH-CHPh-CHPh-NH 2 , in particular (1S, 2S) -Np-toluenesulfonyl -1,2-diphenylethylenediamine or (1R, 2R) -Np-toluenesulfonyl-1,2-diphenylethylenediamine.
  • a chiral ruthenium catalyst in which the optically active chiral ligand is prepared by simple deprotonation of H 2 N-CHPh-CHPh-OH, H 2 N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH or TsNH-CHPh-CHPh -NH 2 , in particular by simple deprotonation of (1 S, 2S) -Np-toluenesulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine or (1 R, 2R) - Np-toluenesulfonyl-1, 2-diphenylethylenediamine is available.
  • the reducing agent RM used is preferably an organic compound which contains at least one primary or secondary alcohol function CH (OH), for example isopropanol, 2-butanol, 2-pentanol, 2-hexanol or 3-hexanol, in particular isopropanol.
  • CH primary or secondary alcohol function
  • the oxidized reducing agent RM formed in the process according to the invention for example acetone when using isopropanol as the reducing agent RM, can be at least partially removed from the reaction medium or from the reaction equilibrium.
  • the reducing agent RM is a secondary alcohol, it is also often referred to as sacrificial alcohol and the correspondingly formed oxidation product as sacrificial ketone.
  • the process according to the invention is usually carried out in the liquid phase, that is to say in at least one solvent or solvent mixture.
  • the liquid phase contains at least one organic solvent, wherein the liquid phase usually consists of more than 50% by volume of organic solvents.
  • the liquid phase may in particular contain water.
  • the liquid phase can represent a 1-phase, 2-phase or even multi-phase system.
  • the process according to the invention is preferably carried out in a 1-phase system, in which case mixtures of a secondary alcohol, in particular isopropanol, and water are used as the solvent.
  • the oxidation product formed can be at least partially removed from the reaction medium or from the reaction equilibrium.
  • secondary alcohols such as isopropanol as a reducing agent (RM)
  • the removal of the so-called sacrificial ketones formed, acetone in the case of isopropanol as a sacrificial alcohol can be carried out in various ways, for example by selective membranes or by extraction or distillation processes.
  • the inventive method is advantageously carried out at a temperature between 0 0 C and 150 0 C, preferably between 10 0 C and 85 ° C, more preferably between 15 ° C and 75 ° C.
  • Optically active compounds in the process according to the invention are enantiomers which show an enantiomeric enrichment.
  • the compounds of the formulas (I) or (Ia) prepared in the process according to the invention can be prepared by acidification into the corresponding diol, for example (4S) -3,4-dihydroxy-2,6,6-trimethylcyclohex-2-one. Enone, which can be obtained by known methods, such as extraction or precipitation.
  • the product solution can in principle be carried out as described in Helv. Chim. Acta 64, 2436, 1981.
  • the product solution can first be adjusted to a pH of 1 to 3, preferably pH 1.
  • the acidification is preferably carried out with mineral acids such as hydrochloric or sulfuric acid, more preferably with sulfuric acid.
  • the product precipitates frequently and can be separated or the acid product solution is extracted several times with an organic, not water-miscible solvent.
  • Suitable solvents here are chlorinated hydrocarbons, in particular methylene chloride, ethers such as MTBE or disopropyl ether and ethyl acetate. This extraction can be carried out batchwise or continuously. Extraction of the product may be assisted by concentration of the aqueous phase prior to acidification or by "salting out", but these operations are not essential for separation of the product from the reaction solution.
  • the diol can be obtained in an enantiomeric purity of greater than 98% ee. It may, if desired, by crystallization according to HeIv. Chim. Acta 64, 2436, 1981, but is preferably without further purification operation in the further synthesis of S, S-astaxanthin according to HeIv. Chim. Acta 64, 2447, 1981 used.
  • the process according to the invention can be operated batchwise, semi-batchwise or continuously.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of (3S, 3'S) -Astaxanthin of formula (III),
  • the advantage of the process according to the invention lies in the simplified recovery of compounds of the formulas (I) or (Ia) with high enantiomeric purity coupled with good yields of these compounds.
  • the educt and product concentration can be determined by HPLC. Depending on the choice of stationary and mobile phase, ee value can be determined in addition to the concentration.
  • Authentic material is used to create a set of standards that can be used to determine the concentration of unknown samples and to allow assignment of the enantiomers.
  • a chiral catalyst was prepared by reacting 26.8 mg of (1R, 2R) - (-) - Np-toluenesulfonyl-1-2-diphenylethylenediamine with 11.8 mg of dichloro (p-cymene) ruthenium ( ll) dimer and used according to Example 2 for the reduction of the compound (N-Na) to the compound (Ia-OH), wherein a quantitative conversion was achieved and the product had an enantioselectivity greater than 99% ee.
  • Example 2 Analogously to Example 2, the reduction of compound (N-Na) was carried out with one tenth of the amount of catalyst (S / C 1000: 1) from Example 2. The reaction control by HPLC analysis gave after 72 h 72% conversion and after 48 h full conversion at identical enantiomeric excesses.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von optisch aktiven 4-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1 -on-Derivaten der Formeln (I) oder (Ia) und ein Verfahren zur Herstellung von (3S, 3'S)-Astaxanthin der Formel (III) umfassend das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).

Description

Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von optisch aktiven 4-Hydroxy-2,6,6- trimethyl-cyclohex-2-enon-Derivaten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von optisch aktiven 4-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-on-Derivaten der Formeln (I) oder (Ia) und ein Verfahren zur Herstellung von (3S, 3'S)-Astaxanthin der Formel umfassend das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I).
Figure imgf000002_0001
Aufgrund seiner zwei Chiralitätszentren in 3 und 3'-Position kann Astaxanthin (3,3'- Dihydroxy-ß,ß'-carotin-4,4'-dion) in Form folgender Konfigurationsisomere vorliegen: (3S,3'S), (3R,3'R), (3S,3'R) und (3R,3'S). Die beiden letztgenannten Konfigurationsisomere sind identisch und stellen eine meso-Form dar (Carotenoids Handbook, 2004, Main List Nr. 405).
Alle drei Formen werden in natürlichen Quellen gefunden (Carotenoids Handbook, 2004, Main List Nr. 404, 405, 406). Die chemische Totalsynthese, ausgehend von ra- cemischen Vorprodukten, führt zu einem 1 :2:1 -Gemisch aus (3S,3'S)-, meso- und (3R,3'R)-Astaxanthin (The EFSA Journal, 2005, 291 , 12, Deutsche Lebensmittel- Rundschau, 2004, 100, 437, Helvetica Chimica Acta, 1981 , 64, 2436).
Von besonderer Bedeutung ist jedoch das (3S,3'S)-Konfigurationsisomer. Es wird von Grünalgen (Haematococcus pluvialis) in enantiomerenreiner Form biosynthetisiert (J. Applied Phycology, 1992, 4, 165; Phytochemistry, 1981 , 20, 2561).
(S,S)-Astaxanthin aus Grünalgen wird als Nahrungsmittelergänzungsstoff mit positiven Effekten für die menschliche Gesundheit eingesetzt (J. Nat. Prod., 2006, 69, 443). Darüber hinaus ist es geeignet, die nachteiligen prooxidativen Effekte von Rofecoxib (Vioxx) vollständig zu blockieren (J. Cardiovasc. Pharmacol., 2006, 47 Suppl 1 , S. 7). Angesichts der geringen Konzentration von (S,S)-Astaxanthin in Grünalgen (J. Agric. Food Chem., 1998, 46, 3371) ist die Verfügbarkeit dieses Wirkstoffes jedoch sehr begrenzt. Zudem liegt der Wirkstoff in den Algen in einem Gemisch aus Mono- und Di- Fettsäureestern sowie freiem Astaxanthin vor, was einen erheblichen Aufwand zur Iso- lierung und Aufreinigung verursacht (s.u.a. Phytochemistry, 20, 11 , 2561 (1981);
J.Applied Phycology, 4, 2, 165 (1992)). Um (S,S)-Astaxanthin in größerer Menge und hoher Reinheit zur Verfügung stellen zu können, ist die chemische Totalsynthese die Technologie der Wahl.
Verschiedene Synthesen von (S,S)-Astaxanthin wurden in der Literatur beschrieben. Eine Strategie besteht in der Spaltung racemischer Vorstufen in die optischen Antipoden, wobei diastereomere Salze (Helvetica Chimica Acta, 1981 , 64, 2447) oder diaste- reomere Ester (Helvetica Chimica Acta, 1981 , 64, 2419) verwendet wurden. Auch über die mikriobielle Racematspaltung racemischer Vorstufen wurde berichtet . Besonders nachteilig an diesen Verfahren ist, dass das Enantiomer, das zu (R,R)-Astaxanthin führen würde, nicht brauchbar ist bzw. nur sehr aufwendig rückgeführt werden kann .
Eine andere Synthesestrategie besteht darin, über mikrobielle bzw. enzymatische Verfahren zu enantiomerenreinen Synthesebausteinen zu gelangen (Helvetica Chimica Acta, 1978, 61 , 2609, Helvetica Chimica Acta, 1981 , 64, 2405) Da diese Bausteine einen zu niedrigen Oxidationszustand aufweisen, mussten sie in vielstufigen Synthesen zu (S,S)-Astaxanthin-Vorprodukten umgewandelt werden.
WO 2006/039685 beschreibt zum einen in Schema Il eine zweistufige enantioselektive Hydrierung von Ketoisophoron zu einem enantiomerenreinen C9-Diol, aus dem man nach Re-Oxidation einer Hydroxygruppe in Anlehnung an das in HeIv. Chim.Acta, 1978 61 , 2609 beschriebene Verfahren in einer vielstufigen Synthese zu (S,S)-Astaxanthin- Vorstufen gelangt. Weiterhin beschreibt WO 2006/039685 eine enantioselektive kataly- tische Transferhydrierung eines C9-Enolethers der Formel (ll-a) zum entsprechenden enantiomerenreinen Alkohol der Formel (l-b).
Figure imgf000003_0001
Als Hydrierkatalysatoren werden Metalle mit chiralen Liganden, vorzugsweise Ruthenium-Katalysatoren mit optisch aktiven Aminen als Liganden, beschrieben. Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass ein sauerstoff-geschütztes Derivat eines technischen Zwischenproduktes der Formel (M-OH) eingesetzt wird,
Figure imgf000004_0001
was zusätzlichen synthetischen Aufwand erfordert.
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ausgehend von technisch verfügbaren Ausgangsprodukten ein vereinfachtes und ökonomisch effizienteres Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Zwischenproduktes, möglichst in enantiomerenreiner Form, für die Synthese von (S,S')-Astaxanthin oder (R,R')-Astaxanthin zu entwickeln, das sich problemlos in die existierenden technischen Totalsynthesen von „racemi- schem" Astaxanthin (Carotenoids Vol.2, 1996, 259; Pure and Applied Chemistry, 2002, 74, 2213) integrieren lässt.
Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von optisch aktiven 4-Hydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-on-Derivaten der Formeln (I) oder (Ia)
Figure imgf000004_0002
wobei ein Trimethyl-cyclohex-2-en-1 ,4-dion-Derivat der Formel (II),
Figure imgf000004_0003
worin in den Formeln (I), (Ia) und (II)
R1 für ein Alkalimetall M1 oder ein Erdalkalimetallfragment M2i/2 oder (M2)+X- steht, wobei M1 für Li, Na, K, Rb oder Cs und M2 für Mg, Ca, Sr oder Ba steht und X" ein einfach geladenes Anion bedeutet, in Gegenwart eines Reduktionsmittels RM und eines chiralen Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) umsetzt wird, wobei die Car- bonylgrupppe in Position 1 der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart des chiralen Übergangsmetallkatalysators entweder bevorzugt zum sekundären (4S)-Alkohol der Formel (I) oder bevorzugt zum sekundären (4R)-Alkohol der Formel (Ia) hydriert wird, und gegebenenfalls das oxidierte Reduktionsmittel RM zumindest partiell aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt wird,
gelöst.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel (II) eingesetzt und Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) hergestellt, worin R1 für ein Alkalimetall M1 oder ein Erdalkalimetallfragment M2i/2 oder (M2)+X- steht, wobei M1 für Li, Na, K, Rb oder Cs, bevorzugt Na oder K, insbesondere Na und M2 für Mg, Ca, Sr oder Ba, insbe- sondere Mg steht und X" ein einfach geladenes Anion, wie beispielsweise Halogenid, Acetat oder Dihydrogenphosphat bedeutet. Bevorzugt steht R1 für Na oder K, insbesondere für Na.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel (II) in Gegen- wart eines chiralen Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) umgesetzt.
Bevorzugt enthält der chirale Übergangsmetallkatalysator, der zur Reduktion der Ke- togruppe am Kohlenstoffatom 4 zu dem sekundären Alkohol geeignet ist, ein Über- gangsmetallatom und mindestens einen optisch aktiven, chiralen Liganden. Als Übergangsmetallatom kommen prinzipiell alle Übergangsmetalle, wie beispielsweise Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Re, Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt, Cu, Ag oder Au in Frage, die einen geeigneten chiralen Übergangsmetallkatalysator bilden können.
Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren ein chiraler Übergangsmetallkatalysator eingesetzt, der ein Übergangsmetallatom und mindestens einen optisch aktiven, chiralen Liganden enthält, wobei das Übergangsmetallatom Ruthenium ist. Bevorzugte chirale Rutheniumkatalysatoren lassen sich beispielsweise durch Umsetzung einer geeigneten Rutheniumverbindung wie beispielsweise [RuX2(η6- Ar)]2 mit einem geeigneten chiralen Liganden erzeugen, wobei X ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und Ar für Benzol oder ein substituiertes Benzolderivat, insbesondere ein mit Ci-C4-Alkylresten substituiertes Benzolderivat steht.
Der chirale Rutheniumkatalysator zeichnet sich bevorzugt dadurch aus, dass der op- tisch aktive chirale Ligand ein optisch aktives Amin oder eine optisch aktive Aminosäure ist. Beispiele für optisch aktive Amine, die mit einer geeigneten Rutheniumverbindung, insbesondere [RuX2(η6-Ar)]2, zum katalytisch aktiven Komplex umgesetzt werden können sind beispielsweise H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH oder TsNH-CHPh-CHPh-NH2, insbesondere (1S,2S)-N-p- Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin oder (1 R,2R)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin.
Besonders bevorzugt ist ein chiraler Rutheniumkatalysator, worin der optisch aktive chirale Ligand durch einfache Deprotonierung von H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe- CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH oder TsNH-CHPh-CHPh-NH2, insbesondere durch einfache Deprotonierung von (1 S, 2S)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin oder (1 R, 2R)- N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin erhältlich ist.
Wird beispielsweise in dem erfindungsgemäßen Verfahren (1 S,2S)-N-p-Toluolsulfonyl- 1 ,2-diphenylethylendiamin als optisch aktiver chiraler Ligand eingesetzt, so erhält man in hoher Enantiomerenreinheit die Verbindung der Formel (I),
Figure imgf000006_0001
während man bei Einsatz von (1 R,2R)-N-p-Toluolsulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin als optisch aktivem chiralen Ligand die Verbindung der Formel (Ia) erzeugt.
Figure imgf000006_0002
In dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Reduktionsmittel RM prinzipiell an- organische oder organische Verbindungen, wie beispielsweise Wasserstoff oder Alkohole, eingesetzt werden. Bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Reduktionsmittel RM eine organische Verbindung, die mindestens eine primäre oder sekundäre Alkoholfunktion CH(OH) enthält, wie beispielsweise Isopropanol, 2-Butanol, 2- Pentanol, 2-Hexanol oder 3-Hexanol, insbesondere Isopropanol eingesetzt. Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildete oxidierte Reduktionsmittel RM, beispielsweise Aceton bei Verwendung von Isopropanol als Reduktionsmittel RM, kann zumindest partiell aus dem Reaktionsmedium oder aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt wird. Handelt es sich bei dem Reduktionsmittel RM um einen sekundären Alkohol, so bezeichnet man diesen auch häufig als Opfer-Alkohol und das entsprechend gebildete Oxidationsprodukt als Opfer-Keton. Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise in flüssiger Phase, das heißt in mindestens einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Bevorzugt enthält die flüssige Phase mindestens ein organisches Lösungsmittel, wobei die flüssige Phase üblicherweise zu mehr als 50 Volumen-% aus organischen Lösungsmitteln besteht. Als anorganische Lösungsmittel kann die flüssige Phase insbesondere Wasser enthalten. Je nach Zusammensetzung der flüssigen Phase aus unterschiedlichen Lösungsmitteln kann die flüssige Phase ein 1 -Phasen-, 2-Phasen- oder auch Mehrphasensystem darstellen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem 1 -Phasensystem durchgeführt, wobei als Lösungsmittel insbesondere Gemische aus einem sekundären Alkohol, insbesondere Isopropanol, und Wasser eingesetzt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das gebildete Oxidationsprodukt zumindest partiell aus dem Reaktionsmedium oder aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt werden. Im Falle von sekundären Alkoholen wie Isopropanol als Reduktionsmittel (RM) kann die Entfernung der sogenannten, gebildete Opfer-Ketone, Aceton im Falle von Isopropanol als Opferalkohol, auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch selektive Membranen oder durch Extraktions- oder Destillationsverfahren.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft bei einer Temperatur zwischen 00C und 1500C, bevorzugt zwischen 100C und 85°C, besonders bevorzugt zwischen 15°C und 75°C durchgeführt.
Unter optisch aktiven Verbindungen sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren Enan- tiomere zu verstehen, die eine Enantiomerenanreicherung zeigen. Im erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt Enantiomeren-Reinheiten von mindestens 70 %ee, bevorzugt von min. 80 %ee, besonders bevorzugt von min. 90 %ee, ganz besonders bevorzugt min. 98 %ee erreicht.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia), lassen sich durch Ansäuern in das entsprechende Diol, wie beispielsweise (4S)-3,4-Dihydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon überführen, das sich nach bekannten Methoden, wie beispielsweise Extraktion oder Fällung, gewinnen lässt. Eine Methode zur Isolierung des nach Ansäuern erhältlichen Diols der Formeln (I-OH) oder (Ia-OH)
Figure imgf000007_0001
kann prinzipiell so erfolgen, wie in Helv.Chim.Acta 64, 2436, 1981 beschrieben. Die Produktlösung kann nach Entfernung von organischen Lösungsmitteln oder nach Verdünnen mit Wasser zunächst auf einen pH von 1 bis 3, vorzugsweise pH 1 , gestellt werden. Das Ansäuern wird vorzugsweise mit Mineralsäuren wie etwa Salz- oder Schwefelsäure, besonders bevorzugt mit Schwefelsäure, durchgeführt. Dabei fällt das Produkt häufig aus und kann abgetrennt werden oder die saure Produktlösung wird mehrmals mit einem organischen, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Als Lösungsmittel sind hier chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Methylenchlorid , Ether wie etwa MTBE oder Disiiopropylether sowie Essigester geeignet. Diese Extraktion kann diskontinuierlich oder kontinuierlich durchgeführt werden. Die Extraktion des Produkts kann durch Aufkonzentrierung der wässrigen Phase vor dem Ansäuern oder durch „Aussalzen" unterstützt werden; diese Operationen sind aber nicht essentiell für die Abtrennung des Produkts aus der Reaktionslösung.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren lässt sich das Produkt der Formel (I) oder (Ia) in Ausbeuten von 60 bis mehr als 95%, bevorzugt von 80 bis mehr als 95%, bezogen auf das in der Reaktion eingesetzte Substrat der Formel (II) (wie z.B. mit R2 = Na) herstellen und nach Aufarbeitung als Diol der Formel (I-OH) oder (Ia-OH) isolieren. Das Diol kann in einer Enantiomerenreinheit von mehr als 98% ee erhalten werden. Es kann, falls gewünscht, durch Kristallisation gemäß HeIv. Chim. Acta 64, 2436, 1981 aufgereinigt werden, wird aber vorzugsweise ohne weitere Reinigungsoperation in der weiteren Synthese von S,S-Astaxanthin gemäß HeIv. Chim. Acta 64, 2447, 1981 eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann batchweise, semi-batchweise oder kontinuier- lieh betrieben werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (3S, 3'S)-Astaxanthin der Formel (III),
Figure imgf000008_0001
wobei in einem Reaktionsschritt der Gesamtsynthese von (3S, 3'S)-Astaxanthin die im oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000008_0002
gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird.
Analog kann (3R,3'R)-Astaxanthin unter Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden.
Sowohl die Syntheseschritte zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (II) als auch die Syntheseschritte zur Umsetzung der enantiomeren-reinen Verbindung der Formel (I) oder der Formel (Ia) über mehrere Stufen zu (3S, 3'S)-Astaxanthin der Formel (III) bzw. (3R,3'R)-Astaxanthin sind prinzipiell literaturbekannt. Die Überführung der durch enantioselektive Reduktion der Verbindung der Formel (II), worin R2 vorzugsweise Na ist, erhaltenen optisch reinen Verbindung der Formel (I) oder der Formel (Ia), in (3S,3'S)-Astaxanthin bzw. (3R,3'R)-Astaxanthin erfolgt racemisierungsfrei wie in der Literatur verschiedentlich beschrieben (WO 2006/039685; Helv.Chim.Acta, 1981 , 64, 2447; ibid., 1981 , 64, 2405). Diese Verfahren entsprechen technischen Astaxanthin-Synthesen (Carotenoids, Vol.2, 1996, 259; Pure and Appl.Chem., 2002, 74, 2213) und bieten einen technisch wie ökonomisch vorteilhaften Zugang zu (3S,3'S)-Astaxanthin.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der vereinfachten Gewinnung von Verbindungen der Formeln (I) oder (Ia) mit hoher Enantiomerenreinheit verbunden mit guten Ausbeuten an diesen Verbindungen.
Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispiele erläutert.
Beispiele
Beispiel 1 Analytik der Verbindungen (I-OH), (Ia-OH) und (N-OH)
Die Edukt- und Produktkonzentration lassen sich mittels HPLC bestimmen. Je nach Wahl der stationären und mobilen Phase lassen sich neben der Konzentration auch ee-Wert bestimmen.
stationäre Phase: Chiralpak AS-RH, 150*4, 6mm, Daicel, temperiert auf 400C mobilePhase: Laufmittel A: 1OmM KH2PO4
Laufmittel B: CH3CN
Gradient: Zeit [min] A[%] B[%] Fluß [ml/min] 0 90 10 0,5
10 90 10 0,5 1 1 60 40 0,5
20 60 40 0,5 Flussrate: 0,5 ml/min
Detektion: UV-Detektion bei 260nm
Retentionszeiten:
(Ia-OH) (4R)-(+)-3,4-Dihydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon: ca. 9,3 min (I-OH) (4S)-(-)-3,4-Dihydroxy-2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-enon: ca. 9,8 min
(M-OH) 2-Hydroxy-3,5,5-trimethyl-cyclohex-2-en-1 ,4-dion: ca. 17,6 min
Mit authentischem Material wird eine Eichreihe erstellt, anhand derer die Konzentration unbekannter Proben bestimmt werden kann und die Zuordnung der Enantiomere er- möglicht wird.
Beispiel 2: Herstellung von (4S)-Natrium-4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-oxo- cyclohex-2-en-3-olat (I-Na)
Figure imgf000010_0001
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 10ml Isopropanol und 26,8 mg (1 S,2S)-(+)-N-p- Toluolsufonyl-1-2-diphenylethylendiamin sowie 1 1 ,8 mg Dichloro(p-cymene)- ruthenium(l l)dimer vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff für 30 min auf 800C erhitzt, anschließend auf 200C abgekühlt und mit 2,4 ml einer entgasten wässrigen Lösung von Natrium-3,5,5-trimethyl-1 ,4-dioxo-cyclohex-2-en-2-olat (N-Na) in 2,4 ml Isopropanol versetzt. Nach Zugabe von 1 ,8 ml 0,1 M Kaliumhydroxidlösung in Isopro- panol wurde 24 h bei 400C gerührt. Nach Ansäuern wurde mittels HPLC-Analyse festgestellt, dass die Verbindung (N-Na) quantitativ umgesetzt wurde und der chirale Alkohol (I-Na) eine Enantiomerenreinheit von größer 99% ee aufwies.
Beispiel 3: Herstellung von (4R)-Natrium-4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-oxo- cyclohex-2-en-3-olat (Ia-Na)
(
Figure imgf000011_0001
Analog zu Beispiel 2 wurde ein chiraler Katalysator durch Umsetzung von 26,8 mg (1 R,2R)-(-)-N-p-Toluolsufonyl-1-2-diphenylethylendiamin mit 1 1 ,8 mg Dichloro(p- cymene)-ruthenium(ll)dimer hergestellt und gemäß Beispiel 2 zur Reduktion der Ver- bindung (N-Na) zur Verbindung (Ia-OH) eingesetzt, wobei ein quantitativer Umsatz erzielt wurde und das Produkt eine Enantioselektivität größer als 99 % ee aufwies.
Beispiel 4: Herstellung von (4S)-Natrium-4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-oxo- cyclohex-2-en-3-olat (I-Na)
Analog zu Beispiel 2 wurde mit einem Zehntel der Katalysatormenge (S/C 1000:1) aus Beispiel 2 die Reduktion von Verbindung (N-Na) durchgeführt. Die Reaktionskontrolle mittels HPLC-Analyse ergab nach 24 h 72 % Umsatz und nach 48 h Vollumsatz bei identischen Enantiomerenüberschüssen.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung von optisch aktiven 4-Hydroxy- 2,6,6-trimethyl-cyclohex-2-en-1-on-Derivaten der Formeln (I) oder (Ia)
Figure imgf000012_0001
wobei ein Trimethyl-cyclohex-2-en-1 ,4-dion-Derivat der Formel (II),
Figure imgf000012_0002
worin in den Formeln (I), (Ia) und (II)
R1 für ein Alkalimetall M1 oder ein Erdalkalimetallfragment M2i/2 oder
(M2)+X- steht, wobei M1 für Li, Na, K, Rb oder Cs und M2 für Mg, Ca, Sr oder Ba steht und X" ein einfach geladenes Anion bedeutet,
in Gegenwart eines Reduktionsmittels und eines chiralen Übergangsmetallkatalysators RM zu einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) umsetzt wird, wobei die Carbonylgrupppe in Position 1 der Verbindung der Formel (II) in Gegenwart des chiralen Übergangsmetallkatalysators entweder bevorzugt zum sekundären (4S)-Alkohol der Formel (I) oder bevorzugt zum sekundären (4R)-Alkohol der
Formel (Ia) hydriert wird, und gegebenenfalls das oxidierte Reduktionsmittel RM zumindest partiell aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei als Reduktionsmittel RM eine organische Verbindung, die mindestens eine primäre oder sekundäre Alkoholfunktion
CH(OH) enthält, insbesondere Isopropanol, eingesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R1 in den Formeln (I), (Ia) und (II) für Natrium steht.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der chirale Übergangsmetallkatalysator ein Übergangsmetallatom und mindestens einen optisch aktiven chiralen Liganden enthält.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Übergangsmetallatom Ruthenium ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei der optisch aktive chirale Ligand ein optisch aktives Amin oder eine optisch aktive Aminosäure ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei der optisch aktive chirale Ligand durch einfache Deprotonierung von H2N-CHPh-CHPh-OH, H2N-CHMe-CHPh-OH, MeHN-CHMe-CHPh-OH oder TsNH-CHPh-CHPh-NH2 erhältlich ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei der optisch aktive chirale Ligand durch einfache Deprotonierung von (1 S,2S)-N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin oder (1 R,2R)- N-p-Touluolsulfonyl-1 ,2- diphenylethylendiamin erhältlich ist
9. Verfahren zur Herstellung von (3S, 3'S)-Astaxanthin, wobei in einem Reaktions- schritt der Gesamtsynthese von (3S, 3'S)-Astaxanthin die in Anspruch 1 hergestellte Verbindung der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt wird.
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