DE102006032500B3

DE102006032500B3 - Verfahren zur Herstellung von (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin

Info

Publication number: DE102006032500B3
Application number: DE200610032500
Authority: DE
Inventors: Peter Dipl.-Chem. Metz; Pia Dipl.-Chem. Schwab
Original assignee: Technische Universitaet Dresden
Current assignee: Technische Universitaet Dresden
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2006-07-06
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2026-07-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin insbesondere für den Bereich der Pharmazie und Kosmetik. DOLLAR A Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Schritte: DOLLAR A a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1: DOLLAR F1 mit R·1·, R·2· = Acyl mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base in Gegenwart eines in der Patentbeschreibung näher definierten chiralen Katalysators; DOLLAR A b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers vom jeweils reduzierten Produkt; DOLLAR A c) Abspaltung der Acylreste R·1· und R·2· mittels enzymkatalysierter Solvolyse. DOLLAR A Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird im Schritt a) vorteilhaft nur ein Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats hoch selektiv zu einem Alkohol transferhydriert, wodurch vorteilhaft die quantitative Abtrennung des nicht umgesetzten Enantiomers möglich wird.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin insbesondere für den Bereich der Pharmazie und Kosmetik. Das Flavanon 8-Prenylnaringenin zeichnet sich durch vielfältige nützliche Bioaktivitäten aus (Übersichtsartikel: "Prenylated flavonoids: pharmacology and biotechnology", Botta, B.; Vitali, A.; Menendez, P.; Misiti, D.; Delle Monache, G. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 713–739).

(2S)-8-Prenylnaringenin kann mit geringer Effizienz aus Pflanzen isoliert werden ("Studies on the constituents of Sophora species. XXII. Constituents of the root of Sophora moorcroftiana Benth. ex Baker. (1)", Y. Shirataki, I. Yokoe, M. Noguchi, T. Tomimori, M. Komatsu, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2220–2225). Dieses natürlich vorkommende (2S)-Enantiomer kann auch in geringer Ausbeute enzymatisch aus racemischem Naringenin dargestellt werden ("Flavanone 8-dimethylallyltransferase in Sophora flavescens cell suspension cultures", H. Yamamoto, M. Senda, K. Inoue, Phytochemistry 2000, 54, 649–655).

(2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin hoher Enantiomerenreinheit wurden zudem durch Trennung des racemischen Gemischs mittels HPLC an chiralen Phasen erhalten. Dies Verfahren wurde für die als SERM (= selective estrogen receptor modulator) wirksame Verbindung 8-Prenylnaringenin sowohl im analytischen Maßstab ("Prenylflavonoids: A new class of non-steroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure-activity relationship", Kitaoka, M.; Kadokawa, H.; Sugano, M.; Ichikawa, K.; Taki, M.; Takaishi, S.; Iijima, Y.; Tsutsumi, S.; Boriboon, M.; Akiyama, T. Planta Med. 1998, 64, 511–515), als auch im präparativen Maßstab ("Tissue specificity of 8-prenylnaringenin: Protection from ovariectomy induced bone loss with minimal trophic effects on the uterus", Hümpel, M.; Isaksson, P.; Schaefer, O.; Kaufmann, U.; Ciana, P.; Maggi, A.; Schleuning, W.-D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 299–305) durchgeführt.

Die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen ist aufgrund des hohen Preises dieser Materialien insbesondere für Enantiomerentrennungen im präparativen Maßstab extrem kostenintensiv. Durch Verwendung der an der Flavanon-Biosynthese beteiligten Enzyme wie auch durch die direkte Isolierung aus natürlichen Quellen ist allein das (2S)-Enantiomer in reiner Form zugänglich.

Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die effiziente Herstellung von enantiomerenreinem (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin erlaubt.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, bei dem zunächst ein racemisches Gemisch eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1:

mit R¹, R² = Acyl

mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin, in Gegenwart eines chiralen Katalysators selektiv reduziert wird.

Der chirale Katalysator ist ein Metallkomplex der allgemeinen Formel:

enthaltend:

– ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (II) oder Iridium (III),
– einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
wobei R⁵ und R⁶ ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R⁷ und R⁸ ausgewählt sind aus H und Alkyl,
– einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Aryl und Alkyl, wobei R⁴ ausgewählt ist aus H und Alkyl, wobei gegebenenfalls der chirale Diamin-Ligand und der π-Ligand A kovalent über deren Substituenten
– R³ und R⁵ oder
– R⁴ und R⁵ oder
– R³ und R⁶ oder
– R⁴ und R⁶ verbrückt sein können.
– einen Liganden B, der in der katalytisch aktiven Spezies Wasserstoff bedeutet (B = H).

Für die Reaktion kann auch das Chlorid oder ein anderes Derivat des chiralen Katalysators hinsichtlich des Liganden B (B = Cl oder ein anderes geeignetes Anion) eingesetzt werden, da dieses unter den Reaktionsbedingungen sofort in das katalytisch aktive Metallhydrid (B = H) überführt wird.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft nur ein Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats hoch selektiv transferhydriert.

Wird ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2R)-Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2R,4R)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:

Wird ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2S)-Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2S,4S)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:

Vorteilhaft lässt sich das nicht umgesetzte Enantiomer 1 sehr einfach vom Reaktionsprodukt trennen. Vorzugsweise erfolgt diese Trennung an gewöhnlichem Kieselgel, vorzugsweise in einer Säulenchromatographie.

Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die überraschend hohe Enantioselektivität – über 95 % ee (Enantiomerenüberschuss) – im Transferhydrierungsschritt, die deutlich stärker ausgeprägt ist als bei den wenigen bekannten Beispielen zur kinetischen Racematspaltung β-chiraler Ketone mit anderen Methoden ("Asymmetric hydrogenation of cyclic α,ß-unsaturated ketones to chiral allylic alcohols", Ohkuma, T.; Ikehira, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. Synlett 1997, 467–468; "An efficient enantioselective synthesis of (–)-(R,Z)-5-muscenone and (–)-(R)-muscone – An example of a kinetic resolution and enantioconvergent transformation", Fehr, C.; Galindo, J.; Etter, O. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1953–1957).

Die erfindungsgemäße Transferhydrierung ist einfach zum Einsatz zu bringen. Eine Kontrolle des Umsatzes während der Reaktion ist nicht nötig, da diese nach Hydrierung eines Enantiomers vollständig stoppt.

Nicht vollständig racemisches Ausgangsmaterial 1 kann zudem nach diesem Verfahren einfach weiter enantiomerenangereichert werden.

In den Resten R¹ und R² der allgemeinen Formel des 8-Prenylnaringeninderivats rac-1 stellt Acyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dar. Die Acylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus C_nH_2n+1-CO mit n = 0 bis 4. Besonders bevorzugt sind die Reste R¹ und R² in rac-1 Acetylgruppen (n = 1).

Im π-Liganden A stellt Alkyl in R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugt ist Alkyl in R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl.

Im π-Liganden A stellt Aryl in R⁵ und R⁶ bevorzugt eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. Der π-Ligand A ist vorzugsweise ausgewählt aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol.

Im chiralen Diamin-Liganden stellt Alkyl in R¹, R², R³ und R⁴ eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Weiter bevorzugt sind die Reste R¹ und R² im chiralen Diamin-Liganden kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 3- bis 5-gliedrigen Kette verknüpft, besonders bevorzugt zu (CH₂)₄.

Im chiralen Diamin-Liganden stellt Aryl in R¹, R² und R³ vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe dar. Bevorzugt ist Aryl in R¹, R² und R³ im chiralen Diamin-Liganden ausgewählt aus Phenyl oder p-Tolyl.

Das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ist vorzugsweise ausgewählt aus (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin oder (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin.

Der π-Ligand A und der chirale Diamin-Ligand können kovalent miteinander verbunden sein. Bevorzugt sind dabei die Reste R³ und R⁵, oder die Reste R⁴ und R⁵, oder die Reste R³ und R⁶, oder die Reste R⁴ und R⁶ kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 2- bis 4-gliedrigen Kette verknüpft. Besonders bevorzugt ist dabei eine kovalente Verknüpfung der Reste R⁴ und R⁵, oder der Reste R⁴ und R⁶ zu einer 3-gliedrigen Kohlenstoffkette.

Vorzugsweise wird ein Katalysator mit Rhodium (III) als Zentralmetall eingesetzt. Vorteilhaft wird der chirale Rhodiumkatalysator in einer Beladung von vorzugsweise bis zu 2 Mol-% bezogen auf das Flavanon verwendet.

Ein Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin, dient vorteilhaft als Reduktionsmittel. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Ameisensäure/Triethylamin und Natriumformiat.

Vorzugsweise wird der chirale Rhodiumkatalysator 3 eingesetzt, der aus Pentamethylcyclopentadienylrhodiumchlorid-Dimer – [Cp*RhCl₂]₂ – und dem chiralen Diamin (R,R)- bzw. (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin – (R,R)- bzw. (S,S)-tsdpen – in Gegenwart von Ameisensäure und Triethylamin gebildet wird.

mit Ph = Phenyl und Ts = p-Tolylsulfonyl

Dieses Reagenzsystem hat bislang Verwendung zur enantioselektiven Reduktion prochiraler Ketone gefunden ("Rhodium versus ruthenium: contrasting behaviour in the asymmetric transfer hydrogenation of α-substituted acetophenones", Cross, D. J.; Kenny, J. A.; Houson, I.; Campbell, L.; Walsgrove, T.; Wills, M. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1801–1806; "Practical synthesis of optically active styrene oxides via reductive transformation of 2-chloroacetophenones with chiral rhodium catalysts", Hamada, T.; Torii, T.; Izawa, K.; Noyori, R.; Ikariya, T. Org. Lett. 2002, 4, 4373–4376).

Durch Nutzung einerseits des (R,R)- und andererseits des (S,S)-Enantiomers des Diamins tsdpen kann wahlweise das (2S)- oder (2R)-Enantiomer des 4',7-O,O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 erhalten werden. Vorteilhaft ist dabei eine Isolierung des chiralen Rhodiumkatalysators 3 oder seiner zunächst gebildeten Vorstufe (3 mit Rh-Cl statt Rh-H) nicht erforderlich.

Die entsprechende Anwendung modifizierter Katalysatorsysteme, z. B. durch Wechsel des zentralen Metallatoms von Rhodium (III) zu Ruthenium (II) oder Iridium (III), durch Austausch des π-Liganden ohne Veränderung der Gesamtelektronenzahl, wie etwa ein Wechsel von Pentamethylcyclopentadienyl zu 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol, oder durch Variation des chiralen Diaminliganden entspricht dem zu schützenden Verfahren.

Da auch die weiteren Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens katalytischer Natur sind, bietet es die Möglichkeit, sowohl (2S)-, als auch (2R)-8-Prenylnaringenin mit sehr hoher Enantiomerenreinheit in größeren Mengen und zudem kostengünstiger als durch die derzeit verwendete Trennung des racemischen Gemischs von 8-Prenylnaringenin mittels HPLC an chiralen Phasen bereit zu stellen.

Das als Substrat für die enantioselektive Transferhydrierung benötigte racemische 4',7-O,O-diacylierte 8-Prenylnaringeninderivat (rac-1) kann chemoselektiv aus racemischem Naringenin synthetisiert werden ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(1,1-dimethylallyl)naringenin by europium(III)-catalyzed Claisen rearrangement", Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015–1018) und ist ebenfalls durch Isolierung geeigneter Vorstufen, die leicht in racemisches 8-Prenylnaringenin überführbar sind, aus natürlichen Quellen ("CCC Sample cutting for isolation of prenylated phenolics from hops", Chadwick, L. R.; Fong, H. H. S.; Farnsworth, N. R.; Pauli, G. F. J. Liquid Chrom. Rel. Technol. 2005, 28, 1959–1969) und anschließende chemoselektive Diacylierung von racemischem 8-Prenylnaringenin erhältlich.

Der Produktalkohol (2R,4R)-2 bzw. (2S,4S)-2 kann vorteilhaft nach Abtrennung vom nicht umgesetzen Isomer (2S)-1 bzw. (2R)-1 durch Oxidation in das jeweils andere Enantiomer von 1 überführt werden.

Dies erfolgt bevorzugt mit katalytischen Mengen von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) als Cooxidans. Dabei werden bevorzugt 5 Mol-% TPAP und 2 Moläquivalente NMO eingesetzt.

Die Reaktionsgleichung der Oxidation ist beispielhaft für das (2R)-Isomer angegeben:

Vorteilhaft lassen sich durch die enantioselektive Transferhydrierung und die anschließende Oxidation des Reduktionsprodukts im Ergebnis beide Enantiomere des 4',7-O,O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 in hoher Ausbeute erhalten.

Durch eine anschließende enzymatische Desacylierung des so erhaltenen enantiomerenreinen 8-Prenylnaringeninderivats 1 lässt sich vorteilhaft enantiomerenreines (2S)- bzw. (2R)-8-Prenylnaringenin herstellen. Die Reaktionsgleichung der Desacylierung ist beispielhaft für das (2S)-Isomer angegeben:

Die Desacylierung wird bevorzugt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lipase, besonders bevorzugt Pseudomonas sp. Lipase, durchgeführt. Mit dieser Lipase wurden für R¹ und R² gleich Acetyl die besten Ergebnisse erzielt. Mittels dieser Enzymkatalyse gelingt die Abspaltung der Acylreste R¹ und R² zu (2S)- bzw. (2R)-8-Prenylnaringenin racemisierungsfrei.

Andere gängige Verfahren zur Abspaltung von Acylresten, wie z. B. Kaliumcarbonat/Methanol, haben sich als wenig geeignet erwiesen, da sie zu einer signifikanten Racemisierung führen.

Ausführungsbeispiele
Anhand nachfolgender Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert.
Racemisches 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-1a) wurde nach einer publizierten Methode aus racemischem Naringenin synthetisiert ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(1,1-dimethylallyl)naringenin by europium(III)-catalyzed Claisen rearrangement", Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015–1018).
a) Enantioselektive Transferhydrierung
Vorschrift zur Herstellung von enantiomerenreinem 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)-1a) durch kinetische Racematspaltung am Beispiel der Nutzung des Katalysators (R,R)-3 mit Rhodium (III) als Zentralmetall, Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*) als π-Ligand und des (R,R)-Enantiomers des chiralen Diamins tsdpen (N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin):
Zu einer 0,08 molaren Lösung des racemischen Flavanons 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-1a) in Essigsäureethylester wird eine Lösung des Katalysators (R,R)-3 gegeben, die durch Versetzen von [Cp*RhCl₂]₂ (1 Mol-%) und (R,R)-tsdpen (2 Mol-%) in Essigsäureethylester (6,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) mit einer 3.6:1-Mischung (v/v) von NEt₃/HCO₂H (2,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur vorab bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase ein weiteres Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nicht umgesetzte Enantiomer (2S)-1a wird vom Reaktionsprodukt (2R,4R)-2a durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Dazu wird die Säule mit 1% NEt₃ in Pentan/Essigsäureethylester 1:1 (v/v) desaktiviert, das Keton (2S)-1a mit Pentan/Essigsäureethylester 1:1 (v/v) eluiert und daraufhin der Alkohol (2R,4R)-2a rasch mit Essigsäureethylester von der Säule gespült. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert die reinen Produkte (2S)-1a (43% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = ^~–23,3 (c = 1,00 in CHCl₃), >99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2) und (2R,4R)-2a (41% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D =. +10,0 (c = 1,00 in CH₂Cl₂), >95% ee gemäß Drehwertmessung nach Oxidation zu (2R)-1a mit TPAP/NMO).
b) Oxidation des Alkohols 2
Nach Abtrennung des nicht umgesetzen Enantiomers (2S)-1a kann der Alkohol (2R,4R)-2a zum enantiomerenreinen (2R)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2R)-1a) oxidiert werden:
Eine 0,02 molare Lösung des Alkohols (2R,4R)-2a in trockenem CH₂Cl₂ wird unter Argon mit Molekularsieb 4Å und NMO (2 Moläquivalente) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von TPAP (5 Mol-%) wird weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (ca. 30 min, dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelfritte filtriert und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel (Elution mit Pentan/Essigsäureethylester 1:1 v/v) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert das reine Produkt (2R)-1a (64% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D =. +23,3 (c = 1,00 in CHCl₃), >95% ee gemäß Drehwertmessung).
c) Enzymatische Desacylierung
Vorschrift zur enzymatisch katalysierten Desacylierung von enantiomerenreinem 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (1a) am Beispiel der Darstellung von (2S)-8-Prenylnaringenin:
Eine 0,04 molare Lösung von (2S)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)-1a) in THF/Butanol (3:4 v/v) wird mit Pseudomonas sp. Lipase versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über eine Kieselgelfritte mit Essigsäureethylester und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man reines (2S)-8-Prenylnaringenin (96% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = ^~–32,0 (c = 1,00 in EtOH), >99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2).
Enantiomerenreines (2R)-8-Prenylnaringenin wird entsprechend durch Desacetylierung des im Schritt b erhaltenen (2R)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2R)-1a) in vergleichbaren Ausbeuten erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung von (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin mit den Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1:
wobei R¹ und R² Acylreste darstellen, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators der allgemeinen Formel:
enthaltend: – ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (II) oder Iridium (III), – einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
wobei R⁵ und R⁶ ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R⁷ und R⁸ ausgewählt sind aus H und Alkyl, – einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Aryl und Alkyl, wobei R⁴ ausgewählt ist aus H und Alkyl, – einen Liganden B, ausgewählt aus H, Chlorid oder einem anderen geeigneten Anion,
wenn ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, oder zu:
wenn ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt wird; b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)-1 oder (2R)-1 vom jeweils reduzierten Produkt; c) Abspaltung der Acylreste R¹ und R² in (2S)-1 oder (2R)-1 mittels enzymkatalysierter Solvolyse zu:
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste R¹ und R² in der allgemeinen Formel rac-1 ausgewählt sind aus C_nH_2n+1-CO mit n = 0 bis 4.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der π-Ligand A ausgewählt ist aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ausgewählt ist aus (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin oder (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Diamin-Ligand und der π-Ligand A über die Substituenten R³ oder R⁴ des Diamin-Liganden und die Substituenten R⁵ oder R⁶ des π-Liganden A kovalent miteinander verbunden sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein Gemisch aus Ameisensäure mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, oder Natriumformiat eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers mit Kieselgel erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das reduzierte Produkt anschließend oxidiert wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Acylreste R¹ und R² in (2S)-1 oder (2R)-1 durch Umesterung in Gegenwart einer Lipase erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste R¹ und R² jeweils Acetylreste sind.