WO2008003774A1 - Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner flavanone - Google Patents

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WO2008003774A1
WO2008003774A1 PCT/EP2007/056873 EP2007056873W WO2008003774A1 WO 2008003774 A1 WO2008003774 A1 WO 2008003774A1 EP 2007056873 W EP2007056873 W EP 2007056873W WO 2008003774 A1 WO2008003774 A1 WO 2008003774A1
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ligand
acyl
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chiral
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Peter Metz
Pia Schwab
Petra Fischer
Marie-Christine LEMKE
Sandra Tischer
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Technische Universität Dresden
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones

Definitions

  • the invention relates to a process for preparing enantiomerically pure flavanones, in particular of prenylated flavanones, such as. B. enantiomerically pure (2S) - and (2i?) - 8-Prenylnaringenin.
  • Flavanones of this kind in particular 8-prenylnaringenin, are distinguished by a variety of useful bioactivities and are particularly suitable for use in the field of pharmacy and cosmetics (review article: "Prenylated flavonoids: pharmacology and biotechnology", Botta, B. Vitali, A., Menendez, Misiti, D. Delle Monache, G. Curr Med Med Chem., 2005, 12, 713-739) and are applicable in the field of pharmacy and cosmetics.
  • flavanones can be isolated from plants (Harborne, JB; Baxtor, H. (ed.) The Handbook of Natural Flavonoids, Vol. 1 + 2, Wiley: New York, 1999), with principally only the naturally occurring enantiomer available and the yield is often very low.
  • Flavanone enantiomers have hitherto been obtained by separation of the racemic mixture by HPLC on chiral phases. This method was z.
  • SERM selective estrogen receptor modulator
  • 8-prenylnaringenin both on an analytical scale Prenylflavonoids: A new class of non-steroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure-activity relationship ", Kitaoka, M., Kadokawa, H., Sugano, M., Ichikawa, K., Taki, M., Takaishi, S., Iijima, Y., Tsutsumi, S., Boriboon, M.; Akiyama, T.
  • (2iS) -8-Prenylnaringenin can be isolated from plants with low efficiency ("Studies on the constituents of Sophora species.”, "Constituents of the root of Sophora moorcroftiana Benth., Ex Baker. (I)", Y. Shirataki, I. Yokoe, M. Noguchi, T. Tomimori, M. Komatsu, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2220-2225).
  • the object is achieved by a process in which a racemic mixture of a flavanone of the general formula rac-1:
  • R 2 H, alkyl or halogen
  • R 3 alkyl or acyl
  • R 4 H, alkyl or acyl
  • R 5 alkyl or acyl with a mixture of formic acid and a base, preferably a tertiary amine, more preferably triethylamine or another trialkylamine, is selectively reduced in the presence of a chiral catalyst.
  • Alkyl in the present invention description and in the claims denotes an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched, preferably non-aromatic hydrocarbon radical.
  • the chiral catalyst is preferably a metal complex of the general formula:
  • a central metal M selected from rhodium (III), ruthenium (II) or iridium (III),
  • the unreacted enantiomer 1 can be very easily separated from the reaction product.
  • this separation is carried out on ordinary silica gel, preferably in a column chromatography.
  • the erfmdungssiee transfer hydrogenation shows a surprisingly high enantioselectivity - over 95% ee (enantiomeric excess) - for differently substituted flavanones, which is characterized this method by a wide range of applications.
  • the enantioselectivity of the transfer hydrogenation according to the invention is markedly more pronounced than in the few known examples of the kinetic resolution of ⁇ -chiral ketones by other methods ("asymmetry hydrogenation of cyclie ⁇ , ⁇ -unsaturated ketones to chiral allylic alcohols ", Ohkuma, T .; Ikehira, H .; Ikariya, T .; Noyori, R.
  • the transfer hydrogenation according to the invention is easy to use. A control of the conversion during the reaction is not necessary because it stops completely after hydrogenation of one enantiomer.
  • Incomplete racemic starting material 1 can also be further enantiomerically enriched by this method.
  • alkyl represents an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl group having preferably 1 to 15 carbon atoms .
  • the alkyl group is preferably selected from CH 3, C 2 H 5, C 2 H 3, C 3 H 7, C 3 H 5, C 4 H 9, C 4 H 7, C5H11, C5H9, C 10 H 21, C 10 H 17 , C15H31 and C15H25, particularly preferably selected from methyl, ethyl, ethenyl (vinyl), n-propyl, ⁇ -propyl, 2-propenyl (allyl), n-butyl, ⁇ o-butyl, 1-methylpropyl, tertiary -QvXyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 3-methyl-2-butenyl (prenyl), 1,1-dimethylallyl, geranyl and farnesyl and diastereomers and hydrogenated derivatives of geranyl and farnesyl, such as. B. the hydrogenated residues 3,7-dimethyloctyl and 3,7,11-trimethyldodecyl.
  • acyl represents an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched acyl group having preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 5
  • halogen is selected from iodine, bromine, chlorine and fluorine.
  • alkyl in R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represents an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl group Chain length of preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl in R 5 , R 6 , R 7 and R 8 is selected from methyl, ethyl, n-propyl or ⁇ o-propyl.
  • aryl in R 5 and R 6 is preferably an unsubstituted or substituted phenyl group preferably having 6 to 8 carbon atoms.
  • the ⁇ -ligand A is preferably selected from pentamethylcyclopentadienyl (Cp *), 1-methyl-4-isopropylbenzene or 1,3,5-trimethylbenzene.
  • alkyl in R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represents an unsubstituted or substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl group having a chain length of preferably 1 to 4 carbon atoms. More preferred the radicals R 1 and R 2 in the chiral diamine ligand are covalently linked to an unsubstituted or substituted 3- to 5-membered chain, more preferably to (CH 2 ) ⁇
  • aryl in R 1 , R 2 and R 3 is preferably an unsubstituted or substituted phenyl group.
  • Aryl in R 1 , R 2 and R 3 in the chiral diamine ligand is preferably selected from phenyl or p-To IyI.
  • the chiral diamine which forms the diamine ligand in the catalyst is preferably selected from (i, i) - ⁇ / - / - tolylsulfonyl-l, 2-diphenylethylenediamine, (S ⁇ -iV-p-tolylsulfonyl-1 , 2-diphenylethylenediamine, (i?, I?) - ⁇ / - /? - tolylsulfonyl-l, 2-cyclohexanediamine or (S, S) -Np-tolylsulfonyl-1, 2-cyclohexanediamine.
  • the ⁇ ligand A and the chiral diamine ligand may be covalently linked together.
  • the radicals R 3 and R 5 , or the radicals R 4 and R 5 , or the radicals R 3 and R 6 , or the radicals R 4 and R 6 are preferably covalently to form an unsubstituted or substituted 2- to 4-membered chain connected. Particularly preferred is a covalent linkage of the radicals R 4 and R 5 , or the radicals R 4 and R 6 to a 3-membered carbon chain.
  • a catalyst with rhodium (III) is used as the central metal.
  • the chiral catalyst preferably a rhodium catalyst, is preferably used in a loading of up to 20 mol%, more preferably below 2 mol%, based on the flavanone.
  • Preferred amounts of catalyst are in the range below 0.5 mol%, particularly preferably 0.2 to 0.5 mol% (based on the flavanone).
  • the amount of chiral catalyst can be reduced to 0.1 Mo 1-%.
  • Particularly preferred reducing agents are formic acid / triethylamine and sodium formate.
  • the chiral rhodium catalyst 3 which consists of penta-methylcyclopentadienylrhodium chloride dimer - [Cp * RhCl 2] 2 - and the chiral diamine (R, R) - or (S) -N - / - tolylsulfonyl-l, 2 -diphenylethylenediamine - (R, R) - or (£, S) -tsdpen - is formed in the presence of formic acid and triethylamine.
  • modified catalyst systems for. Example, by changing the central metal atom of rhodium (III) to ruthenium (II) or iridium (III), by replacing the ⁇ ligand without changing the total electron number, such as a Change from pentamethylcyclopentadienyl to l-methyl-4-isopropylbenzene or 1,3,5-trimethylbenzene, or by varying the chiral diamine ligand corresponds to the process to be protected.
  • ruthenium (II) or iridium (III) by replacing the ⁇ ligand without changing the total electron number, such as a Change from pentamethylcyclopentadienyl to l-methyl-4-isopropylbenzene or 1,3,5-trimethylbenzene, or by varying the chiral diamine ligand corresponds to the process to be protected.
  • the product alcohol (2R, 4R) -2 or (2S, 4S) -2 can advantageously be converted by oxidation into the other enantiomer of 1 after separation from the unreacted isomer (2S) - 1 or (2R) -I.
  • Tetraalkylammoniumperruthenat such as.
  • TPAP tetrapropylammonium perruthenate
  • NMO ⁇ / -Methylmorpholin-JV-oxide
  • the enantioselective transfer hydrogenation and the subsequent oxidation of the reduction product result in both flavanone enantiomers being obtained in high yield.
  • the acyl radicals at the radicals R 3 , R 5 and / or R 4 split off.
  • This cleavage of the acyl radicals on the radicals R 3 , R 5 and / or R 4 in (2S) - 1 and / or (2R) -I is preferably carried out by means of enzyme-catalyzed solvolysis.
  • step a) of claim 1 a selective reduction of the mixture of formula 9 with a mixture of formic acid and a base, preferably a tertiary amine, more preferably triethylamine, in the presence of a chiral catalyst.
  • the chiral catalyst is a metal complex of the above general formula 2.
  • the catalyst contains the above-mentioned ⁇ -ligand A of the general formula 3 and the chriamene diamine ligand of the general formula 4. Preferred embodiments of the catalyst are mentioned above.
  • the ⁇ R, R) - and the other of the of the diamine ligand, such as. B. tsdpen optionally, the (2S) or (2i?) - enantiomer of 4 ', 7-O, O-diacylated 8-Prenylnaringeninderivats 1 can be obtained.
  • An isolation of the chiral rhodium catalyst of the general formula 2 (for example the tsdpene derivative 3 shown in formula 7 or its precursor 3 initially formed with Rh-Cl instead of Rh-H) is advantageously not required.
  • the (25) -enantiomer of the 8-prenylnarine derivative derivative 1 is hydrogenated to the alcohol of the general formula (2S, 4S) -2.
  • the unreacted enantiomer (2R) -I can be very easily separated from the reaction product (corresponds to step b) of claim 1).
  • this separation is carried out on ordinary silica gel, preferably in a column chromatography.
  • racemic 4 ', 7-0.0-diacylated 8-prenylnaringenin derivative (rac-1) according to formula 9 required as substrate for the enantio-selective transfer hydrogenation can be chemo selectively synthesized from racemic naringenin ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens"). prenylnaringenin and 6- (1,1-dimethylallyl) naringenin by europium (III) - catalyzed Claisen rearrangement ", Gester, S., Metz, P. Zierau, O. Vollmer, G.
  • the product alcohol (2R, 4R) -2 or (2S, 4S) -2 can advantageously be converted by oxidation into the other enantiomer of 1 after separation from the unreacted isomer (2S) - 1 or (2R) -I.
  • TPAP tetrapropylammonium perruthenate
  • NMO ⁇ / -methylmorpholine-JV-oxide
  • the enantioselective transfer hydrogenation and the subsequent oxidation of the reduction product as a result advantageously afford both enantiomers of the 4 ', 7-O, O-diacylated 8-prenylnaringenin derivative 1 in high yield.
  • the deacylation is preferably carried out in the presence of catalytic amounts of a lipase, more preferably Pseudomonas sp. Lipase, performed. With this lipase, the best results were obtained for R 3 and R 5 equal acetyl.
  • a lipase more preferably Pseudomonas sp. Lipase, performed. With this lipase, the best results were obtained for R 3 and R 5 equal acetyl.
  • this enzyme catalysis the cleavage of the acyl residues R 3 and R 5 into (2S) - or (2i?) - 8-prenylnaringenin is achieved without racemization.
  • Embodiment 1 a) Enantioselective transfer hydrogenation
  • reaction mixture is stirred for at least 2 h at room temperature and treated with saturated NaHCO 3 solution. After phase separation, the organic phase is washed once more with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and the solvent removed in vacuo.
  • the unreacted enantiomer (2S) -I is separated from the reaction product (2R, 4R) -2 by column chromatography on silica gel.
  • the silica gel is deactivated with 1% NEt 3 in pentane / ethyl acetate 1: 1 (v / v), the ketone (2S) - 1 is eluted with pentane / ethyl acetate mixtures (or alternatively dichloromethane / diethyl ether mixtures) and then the alcohol (2R, 4R) -2 (eg with ethyl acetate) from the column. Removal of the solvent in vacuo yields the pure products (2S) -I and (2R, 4R) -2.
  • Embodiment 2 is a diagrammatic representation of Embodiment 1:
  • Racemic 4 ', 7-O, O-diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-la - see Formula 15) was synthesized from racemic naringenin according to a published method ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6- (" l, l-dimethylallyl) naringenin by europium (III) -catalyzed Claisen rearrangement ", Gester, S., Metz, P. Zierau, O. Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015-1018). a) Enantioselective transfer hydrogenation
  • reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature and treated with saturated NaHC0 3 solution. After phase separation, the organic phase is washed once more with saturated NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 , and the solvent removed in vacuo.
  • the unreacted enantiomer (2S) - Ia is separated from the reaction product (2R, 4R) -2a by column chromatography on silica gel.
  • the column is deactivated with 1% NEt 3 in pentane / ethyl acetate 1: 1 (v / v), the ketone (2S) - Ia is eluted with pentane / ethyl acetate 1: 1 (v / v) and then the alcohol (2R, 4R) -2a is rapidly rinsed from the column with ethyl acetate. Removal of the solvent in vacuo gives the pure products (2S) -Ia.
  • the alcohol (2R, 4R) -2a can be converted into the enantiopure (2i?) - 4 ', 7-O, O-diacetyl-8-prenylnaringenin ((2i?) - la) be oxidized:
  • Enantiomerically pure (2i?) - 8-prenylnaringenin is obtained in similar yields by deacetylation of the (2i?) - 4 ', 7-O, O-diacetyl-8-prenylnaringenin ((2i?) - 1a) obtained in step b.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone, insbesondere von prenylierten Flavanonen. Derartige Flavanone, insbesondere 8-Prenylnaringenin, zeichnen sich durch vielfältige nützliche Bioaktivitäten aus und sind im Bereich der Pharmazie und Kosmetik anwendbar. Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein racemisches Gemisch eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1: mit R1 = H, Alkyl oder Halogen, R2 = H, Alkyl oder Halogen, R3 = Alkyl oder Acyl, R4 = H, Alkyl oder Acyl, R5 = Alkyl oder Acyl mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators selektiv reduziert. Die erfindungsgemäße Transferhydrierung zeigt eine überraschend hohe Enantioselektivität - über 95 % ee (Enantiomerenüberschuss) - für unterschiedlich substituierte Flavanone, womit sich dieses Verfahren durch eine große Anwendungsbreite auszeichnet. In einer besonderen Variante des Verfahren erfolgt anschließend eine Abspaltung der Acylreste mittels enzymkatalysierter Solvolyse.

Description

Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone, insbesondere von prenylierten Flavanonen, wie z. B. enantiomerenreinem (2S)- und (2i?)-8-Prenylnaringenin. Derartige Flavanone, insbesondere 8-Prenylnaringenin, zeichnen sich durch vielfältige nützliche Bioaktivitäten aus und eignen sich insbesondere für den Bereich der Pharmazie und Kosmetik (Übersichtsartikel: "Prenylated flavonoids: pharmacology and biotechnology", Botta, B.; Vitali, A.; Menendez, P.; Misiti, D.; Delle Monache, G. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 713-739) und sind im Bereich der Pharmazie und Kosmetik anwendbar.
Eine Vielzahl von Flavanonen kann aus Pflanzen isoliert werden (Harborne, J. B.; Baxtor, H. (Hrsg.) The Handbook of Natural Flavonoids, Vol. 1+2, Wiley: New York, 1999), wobei prinzipiell nur das natürlich vorkommende Enantiomer verfügbar und die Ausbeute oftmals sehr gering ist.
Die chemische Synthese von Flavanonen führte bislang zu einer l :l-Mischung der Enantiomere (Übersichtsartikel: "Stereoselective synthesis of monomeric flavonoids", Marais, J. P. J.; Ferreira, D.; Slade, D. Phytochemistry 2005, 66, 2145-2176).
Flavanon-Enantiomere wurden bisher durch Trennung des racemischen Gemischs mittels HPLC an chiralen Phasen erhalten. Dies Verfahren wurde z. B. für die als SERM (= selective estrogen receptor modulator) wirksame Verbindung 8-Prenylnaringenin sowohl im analytischen Maßstab ("Prenylflavonoids: A new class of non-steroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure-activity relationship", Kitaoka, M.; Kadokawa, H.; Sugano, M.; Ichikawa, K.; Taki, M.; Takaishi, S.; Iijima, Y.; Tsutsumi, S.; Boriboon, M.; Akiyama, T. Planta Med. 1998, 64, 511-515), als auch im präparativen Maßstab ("Tissue specificity of 8-prenylnaringenin: Protection from ovariectomy induced bone loss with minimal trophic effects on the uterus", Hümpel, M.; Isaksson, P.; Schaefer, O.; Kaufmann, U.; Ciana, P.; Maggi, A.; Schleuning, W.-D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 299-305) durchgeführt. (2iS)-8-Prenylnaringenin kann mit geringer Effizienz aus Pflanzen isoliert werden ("Studies on the constituents of Sophora species. XXII. Constituents of the root of Sophora moorcroftiana Benth. ex Baker. (I)", Y. Shirataki, I. Yokoe, M. Noguchi, T. Tomimori, M. Komatsu, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2220-2225). Für verschiedene Flavanoide wurden auch biotechnologische Verfahren beschrieben, mit denen die natürlich vorkommenden (2iS)-konfϊgurierten Enantiomere selektiv zugänglich gemacht werden konnten ("Efficient production of (25)-flavanones by Escherichia coli containing an artificial biosynthetic gene Cluster", Miyahisa, L; Kaneko, M.; Funa, N.; Kawasaki, H.; Kojima, H.; Ohnishi, Y.; Horinouchi, S. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 68, 498-504; "Biosynthesis of natural flavanones in Saccharomyces cerevisiae", Yan, Y.; Kohli, A.; Koffas, M. A. G. Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 5610-5613; "Flavanone 8-dimethylallyltransferase in Sophora flavescens cell Suspension cultures", H. Yamamoto, M. Senda, K. Inoue, Phytochemistry 2000, 54, 649-655).
(2S)- und (2i?)-8-Prenylnaringenin wurden zudem durch Trennung des racemischen Gemischs mittels HPLC an chiralen Phasen mit hoher Enantiomerenreinheit erhalten. Dieses Verfahren wurde für die als SERM (= selective estrogen receptor modulator) wirksame Verbindung 8-Prenylnaringenin sowohl im analytischen Maßstab ("Prenylflavonoids: A new class of nonsteroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure-activity relationship", Kitaoka, M.; Kadokawa, H.; Sugano, M.; Ichikawa, K.; Taki, M.; Takaishi, S.; Iijima, Y.; Tsutsumi, S.; Boriboon, M.; Akiyama, T. Planta Med. 1998, 64, 511-515), als auch im präparativen Maßstab ("Tissue specificity of 8- prenylnaringenin: Protection from ovariectomy induced bone loss with minimal trophic effects on the uterus", Hümpel, M.; Isaksson, P.; Schaefer, O.; Kaufmann, U.; Ciana, P.; Maggi, A.; Schleuning, W.-D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 299-305) durchgeführt.
Die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen ist aufgrund des hohen Preises dieser Materialien insbesondere für Enantiomerentrennungen im präparativen Maßstab extrem kostenintensiv. Biotechnologische Verfahren sind bislang nur für wenige Flavanone studiert worden. Momentan ist noch unklar, ob eine präparative Darstellung reiner Flavanon-Enantiomere auf diesem Weg möglich sein wird. Eine generell einsetzbare Methode ist hier nicht in Sicht, und selbst die pharmazeutische Industrie nimmt gegenwärtig eine Trennung von Flavanon- Enantiomeren, z. B. von 8-Prenylnaringenin, mittels HPLC an chiralen Phasen vor. Zudem sind durch Verwendung der an der Flavanon-Biosynthese beteiligten Enzyme wie auch durch die direkte Isolierung der Flavanone aus natürlichen Quellen allein die (25)-Enantiomere in reiner Form zugänglich.
Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die effiziente Herstellung der reinen (2S)- und (2i?)-Enantiomere von Flavanonen, insbesondere von enantiomerenreinem (2S)- und (2i?)-8-Prenylnaringenin, erlaubt.
Erfmdungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, bei dem ein racemisches Gemisch eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1:
Figure imgf000004_0001
rac-Λ
(Formel 1) mit R1 = H, Alkyl oder Halogen
R2 = H, Alkyl oder Halogen
R3 = Alkyl oder Acyl
R4 = H, Alkyl oder Acyl
R5 = Alkyl oder Acyl mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin oder einem anderen Trialkylamin, in Gegenwart eines chiralen Katalysators selektiv reduziert wird.
Alkyl bezeichnet in der vorliegenden Erfindungsbeschreibung und in den Ansprüchen einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, vorzugsweise nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Acyl ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter oder ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter, vorzugsweise nicht aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der Form: o u R^^ mit R = H oder Alkyl in der oben genannten Bedeutung. Der chirale Katalysator ist bevorzugt ein Metallkomplex der allgemeinen Formel:
Figure imgf000005_0001
(Formel 2) enthaltend:
- ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (II) oder Iridium (III),
- einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
Figure imgf000005_0002
(Formel 3) wobei R5 und R6 ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R7 und R8 ausgewählt sind aus H und Alkyl, - einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
Figure imgf000005_0003
(Formel 4) wobei R1, R2 und R3 ausgewählt sind aus Aryl und Alkyl, wobei R4 ausgewählt ist aus H und Alkyl, wobei gegebenenfalls der chirale Diamin-Ligand und der π -Ligand A kovalent über deren Substituenten
- R3 und R5 oder
- R4 und R5 oder
- R3 und R6 oder
- R4 und R6 verbrückt sein können.
- einen Liganden B, der in der katalytisch aktiven Spezies Wasserstoff bedeutet (B = H). Für die Reaktion kann auch das Chlorid oder ein anderes Derivat des chiralen Katalysators hinsichtlich des Liganden B (B = Cl oder ein anderes geeignetes Anion) eingesetzt werden, da dieses unter den Reaktionsbedingungen sofort in das katalytisch aktive Metallhydrid (B = H) überführt wird.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft nur ein Enantiomer hoch selektiv transferhydriert.
Wird ein (i?,i?)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2i?)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert, wobei für R4 ≠ Acyl der Alkohol mit der allgemeinen Formel (2R,4R)-2 entsteht.
Man erhält als Gemisch:
Figure imgf000006_0001
(2S)-1 (2R,4R)-2
(Formel 5)
Wird ein (S^-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (25)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert, wobei für R4 ≠ Acyl der Alkohol mit der allgemeinen Formel (2S,4S)-2 entsteht. Man erhält als Gemisch:
Figure imgf000006_0002
(Formel 6)
Vorteilhaft lässt sich das nicht umgesetzte Enantiomer 1 sehr einfach vom Reaktionsprodukt trennen. Vorzugsweise erfolgt diese Trennung an gewöhnlichem Kieselgel, vorzugsweise in einer Säulenchromatographie.
Die erfmdungsgemäße Transferhydrierung zeigt eine überraschend hohe Enantioselektivität - über 95 % ee (Enantiomerenüberschuss) - für unterschiedlich substituierte Flavanone, womit sich dieses Verfahren durch eine große Anwendungsbreite auszeichnet.
Zudem ist die Enantioselektivität der erfindungsgemäßen Transferhydrierung deutlich stärker ausgeprägt als bei den wenigen bekannten Beispielen zur kinetischen Racematspaltung ß-chiraler Ketone mit anderen Methoden ("Asymmetrie hydrogenation of cyclie α,ß-unsaturated ketones to chiral allylic alcohols", Ohkuma, T.; Ikehira, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. Synlett 1997, 467-468; "An efficient enantioselective synthesis of (+)-(R,Z)-5- muscenone and (-)-(i?)-muscone - An example of a kinetic resolution and enantioconvergent transformation", Fehr, C; Galindo, J.; Etter, O. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1953-1957).
Die erfindungsgemäße Transferhydrierung ist einfach zum Einsatz zu bringen. Eine Kontrolle des Umsatzes während der Reaktion ist nicht nötig, da diese nach Hydrierung eines Enantiomers vollständig stoppt.
Nicht vollständig racemisches Ausgangsmaterial 1 kann zudem nach diesem Verfahren einfach weiter enantiomerenangereichert werden.
In den Resten R1, R2, R3, R4 und R5 der allgemeinen Formel des Flavanons rac-l (Formel 1) stellt Alkyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen dar. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus CH3, C2H5, C2H3, C3H7, C3H5, C4H9, C4H7, C5H11, C5H9, C10H21, C10H17, C15H31 und C15H25, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Ethenyl (Vinyl), n-Propyl, ώo-Propyl, 2-Propenyl (Allyl), n-Butyl, ώo-Butyl, 1-Methylpropyl, tertiär-QvXyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-2-butenyl (Prenyl), 1,1-Dimethylallyl, Geranyl und Farnesyl sowie Diastereomere und hydrierte Derivate von Geranyl und Farnesyl, wie z. B. die hydrierten Reste 3,7-Dimethyloctyl und 3,7,11 -Trimethyldodecyl.
In den Resten R3, R4 und R5 der allgemeinen Formel des Flavanons rac-l (Formel 1) stellt Acyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dar. Die Acylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus CnH2n+! -CO mit n = 0 bis 4, besonders bevorzugt ist Acetyl mit n = 1.
In den Resten R1 und R2 der allgemeinen Formel des Flavanons 1 (Formel 1) ist Halogen ausgewählt aus Iod, Brom, Chlor und Fluor.
Im π-Liganden A (Formel 3) stellt Alkyl in R5, R6, R7 und R8 eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugt ist Alkyl in R5, R6, R7 und R8 ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder ώo-Propyl.
Im π-Liganden A stellt Aryl in R5 und R6 bevorzugt eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen dar.
Der π-Ligand A ist vorzugsweise ausgewählt aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), 1- Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol.
Im chiralen Diamin-Liganden (Formel 4) stellt Alkyl in R1, R2, R3 und R4 eine unsubstuierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Weiter bevorzugt sind die Reste R1 und R2 im chiralen Diamin-Liganden kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 3- bis 5-gliedrigen Kette verknüpft, besonders bevorzugt zu (CH2)^
Im chiralen Diamin-Liganden stellt Aryl in R1, R2 und R3 vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe dar. Bevorzugt ist Aryl in R1, R2 und R3 im chiralen Diamin- Liganden ausgewählt aus Phenyl oder p-To IyI.
Das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ist vorzugsweise ausgewählt aus (i?,i?)-Λ/-/?-Tolylsulfonyl-l,2-diphenylethylendiamin, (S^-iV-p-Tolylsulfonyl- 1 ,2-diphenylethylendiamin, (i?,i?)-Λ/-/?-Tolylsulfonyl-l,2-cyclohexandiamin oder (S,S)-N-p- Tolylsulfonyl- 1 ,2-cyclohexandiamin.
Der π-Ligand A und der chirale Diamin-Ligand können kovalent miteinander verbunden sein. Bevorzugt sind dabei die Reste R3 und R5, oder die Reste R4 und R5, oder die Reste R3 und R6, oder die Reste R4 und R6 kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 2- bis 4- gliedrigen Kette verknüpft. Besonders bevorzugt ist dabei eine kovalente Verknüpfung der Reste R4 und R5, oder der Reste R4 und R6 zu einer 3-gliedrigen Kohlenstoffkette.
Vorzugsweise wird ein Katalysator mit Rhodium (III) als Zentralmetall eingesetzt. Vorzugsweise wird der chirale Katalysator, bevorzugt ein Rhodiumkatalysator, in einer Beladung von bis zu 20 Mol-%, besonders bevorzugt unter 2 Mol-% bezogen auf das Flavanon verwendet. Bevorzugte Katalysatormengen liegen im Bereich unter 0,5-Mol-%, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,5 Mol-% (bezogen auf das Flavanon). Vorteilhaft kann die Menge des chiralen Katalysators auf 0, 1 Mo 1-% reduziert werden. Ein Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin oder ein anderes Trialkylamin, dient vorteilhaft als bevorzugtes Reduktionsmittel. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Ameisensäure/Triethylamin und Natriumformiat.
Vorzugsweise wird der chirale Rhodiumkatalysator 3 eingesetzt, der aus Penta- methylcyclopentadienylrhodiumchlorid-Dimer - [Cp*RhCl2]2 - und dem chiralen Diamin (R,R)- bzw. (£S)-N-/?-Tolylsulfonyl-l,2-diphenylethylendiamin - (R,R)- bzw. (£,S)-tsdpen - in Gegenwart von Ameisensäure und Triethylamin gebildet wird.
Figure imgf000009_0001
(R,R)-2 (S,S)-3 mit Ph = Phenyl und Ts = /?-Tolylsulfonyl (Formel 7)
Dieses Reagenzsystem hat bislang Verwendung zur enantioselektiven Reduktion prochiraler Ketone gefunden ("Rhodium versus ruthenium: contrasting behaviour in the asymmetric transfer hydrogenation of α-substituted acetophenones", Cross, D. J.; Kenny, J. A.; Houson, L; Campbell, L.; Walsgrove, T.; Wills, M. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1801-1806; "Practical synthesis of optically active styrene oxides via reductive transformation of 2- chloroacetophenones with chiral rhodium catalysts", Hamada, T.; Torii, T.; Izawa, K.; Noyori, R.; Ikariya, T. Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376).
Durch Nutzung einerseits des (R,R)- und andererseits des (5*,5)-Enantiomers des Diamins (wie z. B. tsdpen) kann wahlweise das (2S)- oder (2i?)-Enantiomer des Flavanons 1 erhalten werden. Vorteilhaft ist dabei eine Isolierung des chiralen Rhodiumkatalysators der allgemeinen Formel 2, wie z. B das in Formel 7 dargestellte tsdpen-Derivat 3 oder seiner zunächst gebildeten Vorstufe (3 mit Rh-Cl statt Rh-H), nicht erforderlich.
Die entsprechende Anwendung modifizierter Katalysatorsysteme, z. B. durch Wechsel des zentralen Metallatoms von Rhodium (III) zu Ruthenium (II) oder Iridium (III), durch Austausch des π-Liganden ohne Veränderung der Gesamtelektronenzahl, wie etwa ein Wechsel von Pentamethylcyclopentadienyl zu l-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol, oder durch Variation des chiralen Diaminliganden entspricht dem zu schützenden Verfahren.
Der Produktalkohol (2R,4R)-2 bzw. (2S,4S)-2 kann vorteilhaft nach Abtrennung vom nicht umgesetzen Isomer (2S)- 1 bzw. (2R)-I durch Oxidation in das jeweils andere Enantiomer von 1 überführt werden.
Dies erfolgt bevorzugt mit katalytischen Mengen von Tetraalkylammoniumperruthenat, wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP), und Λ/-Alkylmorpholin-JV-oxid, wie z. B. Λ/-Methylmorpholin-JV-oxid (NMO), als Cooxidans. Dabei werden bevorzugt 1 bis 10 Mol-% Tetraalkylammoniumperruthenat, besonders bevorzugt 5 Mol-% TPAP und ein bis drei Moläquivalente JV-Alkylmorpholin-iV-oxid, besonders bevorzugt zwei Moläquivalente NMO jeweils bezogen auf den Alkohol eingesetzt.
Die Reaktionsgleichung der Oxidation ist beispielhaft für das (2i?)-Isomer angegeben:
Figure imgf000010_0001
(Formel 8)
Vorteilhaft lassen sich durch die enantioselektive Transferhydrierung und die anschließende Oxidation des Reduktionsprodukts im Ergebnis beide Flavanon-Enantiomere in hoher Ausbeute erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfmdungsgemäßen Verfahrens werden im jeweils nicht umgesetzten Enantiomer (2S)-I (Formel 5) oder (2R)-I (Formel 6) nach dem Abtrennen vom reduzierten Produkt die Acylreste an den Resten R3, R5 und/oder R4 abgespalten. Diese Abspaltung der Acylreste an den Resten R3, R5 und/oder R4 in (2S)- 1 und/oder (2R)-I erfolgt bevorzugt mittels enzymkatalysierter Solvolyse.
Diese Ausführungsform des Verfahrens eignet sich insbesondere zur Herstellung von (2S)- und (2i?)-8-Prenylnaringenin aus einem racemischen Gemisch eines 8-Prenylnaringenin- derivats der allgemeinen Formel rac-l:
Figure imgf000011_0001
rac-Λ (R1 = Preπyl) mit R3, R5 = Acyl (Formel 9)
Dazu erfolgt zunächst (entsprechend Schritt a) des Anspruchs 1) eine selektive Reduktion des Gemischs der Formel 9 mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin, in Gegenwart eines chiralen Katalysators. Dabei entspricht Formel 9 der allgemeinen Formel 1 mit R1 = Prenyl und R4 = H.
Der chirale Katalysator ist ein Metallkomplex der oben aufgeführten allgemeinen Formel 2. Der Katalysator enthält den oben genannten π-Liganden A der allgemeinen Formel 3 und den chrialen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel 4. Bevorzugte Ausführungsformen des Katalysators sind oben genannt.
Durch Nutzung einerseits des {R,R)- und andererseits des
Figure imgf000011_0002
des Diaminliganden, wie z. B. tsdpen, kann wahlweise das (2S)- oder (2i?)-Enantiomer des 4',7- O, O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 erhalten werden. Vorteilhaft ist dabei eine Isolierung des chiralen Rhodiumkatalysators der allgemeinen Formel 2 (z. B das in Formel 7 dargestellte tsdpen-Derivat 3 oder seiner zunächst gebildeten Vorstufe 3 mit Rh-Cl statt Rh- H) nicht erforderlich.
In den Resten R3 und R5 der allgemeinen Formel des 8-Prenylnaringeninderivats rαc-l mit R1 = Prenyl (Formel 9) stellt Acyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dar. Die Acylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus CnH2n+i-CO mit n = 0 bis 4. Besonders bevorzugt sind die Reste R3 und R5 in rαc-l Acetylgruppen (n = 1).
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft nur ein Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats hoch selektiv transferhydriert. Wird ein (7?,i?)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2i?)-Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2R,4R)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:
Figure imgf000012_0001
(Formel 10)
Wird ein (S^-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (25)-Enantiomer des 8-Prenylnarin- geninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2S,4S)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:
Figure imgf000012_0002
(Formel 11)
Vorteilhaft lässt sich das nicht umgesetzte Enantiomer (2R)-I sehr einfach vom Reaktionsprodukt trennen (entspricht Schritt b) des Anspruchs 1). Vorzugsweise erfolgt diese Trennung an gewöhnlichem Kieselgel, vorzugsweise in einer Säulenchromatographie.
Da auch die weiteren Reaktionen des erfmdungsgemäßen Verfahrens katalytischer Natur sind, bietet es die Möglichkeit, sowohl (2S)-, als auch (2i?)-8-Prenylnaringenin mit sehr hoher Enantiomerenreinheit in größeren Mengen und zudem kostengünstiger als durch die derzeit verwendete Trennung des racemischen Gemischs von 8-Prenylnaringenin mittels HPLC an chiralen Phasen bereit zu stellen.
Das als Substrat für die enantio selektive Transferhydrierung benötigte racemische 4', 7-0,0- diacylierte 8-Prenylnaringeninderivat (rac-1) gemäß Formel 9 kann chemo selektiv aus racemischem Naringenin synthetisiert werden ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(l,l-dimethylallyl)naringenin by europium(III)- catalyzed Claisen rearrangement", Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015-1018) und ist ebenfalls durch Isolierung geeigneter Vorstufen, die leicht in racemisches 8-Prenylnaringenin überführbar sind, aus natürlichen Quellen ("CCC Sample cutting for isolation of prenylated phenolics from hops", Chadwick, L. R.; Fong, H. H. S.; Farnsworth, N. R.; Pauli, G. F. J. Liquid Chrom. ReI. Technol. 2005, 28, 1959-1969) und anschließende chemoselektive Diacylierung von racemischem 8-Prenylnaringenin erhältlich.
Der Produktalkohol (2R,4R)-2 bzw. (2S,4S)-2 kann vorteilhaft nach Abtrennung vom nicht umgesetzen Isomer (2S)- 1 bzw. (2R)-I durch Oxidation in das jeweils andere Enantiomer von 1 überführt werden.
Dies erfolgt bevorzugt mit katalytischen Mengen von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und Λ/-Methylmorpholin-JV-oxid (NMO) als Cooxidans. Dabei werden bevorzugt 5 Mol-% TPAP und 2 Moläquivalente NMO eingesetzt.
Die Reaktionsgleichung der Oxidation ist beispielhaft für das (2i?)-Isomer des 8-Prenylnaringeninderivats angegeben:
Figure imgf000013_0001
(Formel 12)
Vorteilhaft lassen sich durch die enantioselektive Transferhydrierung und die anschließende Oxidation des Reduktionsprodukts im Ergebnis beide Enantiomere des 4',7-O,O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 in hoher Ausbeute erhalten.
Durch eine anschließende (bevorzugt enzymatische) Desacylierung des so erhaltenen enantiomerenreinen 8-Prenylnaringeninderivats 1 lässt sich vorteilhaft enantiomerenreines (2S)- bzw. (2i?)-8-Prenylnaringenin herstellen. Die Reaktionsgleichung der Desacylierung ist beispielhaft für das (25)-Isomer angegeben:
Figure imgf000013_0002
(Formel 13) Die Desacylierung wird bevorzugt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lipase, besonders bevorzugt Pseudomonas sp. Lipase, durchgeführt. Mit dieser Lipase wurden für R3 und R5 gleich Acetyl die besten Ergebnisse erzielt. Mittels dieser Enzymkatalyse gelingt die Abspaltung der Acylreste R3 und R5 zu (2S)- bzw. (2i?)-8-Prenylnaringenin racemisierungsfrei.
Andere gängige Verfahren zur Abspaltung von Acylresten, wie z. B Kaliumcarbonat / Methanol, haben sich als wenig geeignet erwiesen, da sie zu einer signifikanten Racemisierung führen.
Ausführungsbeispiele
Anhand nachfolgender Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:
Ausführungsbeispiel 1 : a) Enantioselektive Transferhydrierung
Die folgende Tabelle illustriert einige Anwendungen am Beispiel der enantio selektiven Reduktion des Enantio mers (2R)-I unter Nutzung des Katalysators (R,R)-3 mit Rhodium (III) als Zentralmetall, Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*) als π-Ligand und des (R,R)- Enantiomers des chiralen Diamins tsdpen (Λ/-/?-Tolylsulfonyl-l,2-diphenylethylendiamin):
Figure imgf000014_0001
(2S)-1
(Formel 14)
Figure imgf000015_0001
a Isolierte Ausbeute. b ee = Enantiomerenreinheit. Mittels chiraler HPLC bestimmt. (2S)-Ia und (2S)-Ib: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2; (2S)-Ic: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 8:2; (2S)-Id: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (9:1); (2R,4R)-2d: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (95:5); (2S)-U: Daicel AD, Hexan/Isopropanol (95:5); (2S)-If: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 95:5; (2S)-Ig: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 9:1; (25)-li:Daicel OD, Hexan/Isopropanol (9:1); (2i?,4i?)-2i:Daicel OD, Hexan/Isopropanol (95:5); (25)-lj:Daicel OD, Hexan/Isopropanol (8:2); (2R,4R)-2\ :Daicel OD, Hexan/Isopropanol (99:1); (2S)-Ik: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 7:3; (2S)-l\ und (2R,4R)-2\: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 1 :1. c Nach Oxidation zu (2R)-I mittels Drehwertmessung bestimmt. d Nicht bestimmt. Ac = Acetyl, Me = Methyl, Prenyl = 3-Methyl-2-butenyl, MOM = Methylmethoxy. e Bei 00C, 20 h Reaktionszeit. Vorschrift zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone durch kinetische Racematspaltung am Beispiel der Verbindungen (2S)- Ia, c, f, g (R1 - R5 siehe Tabelle):
Zu einer 0,08 molaren Lösung des racemischen Flavanons rac-1 in Essigsäureethylester wird eine Lösung des Katalysators (R,R)-3 gegeben, die durch Versetzen von [Cp*RhCl2]2 (1 Molo/o) und (R,R)-tsdpen (2 Mol-%) in Essigsäureethylester (6,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl2]2) mit einer 1 :2,5- bis 3,6:1 -Mischung (v/v) von NEt3/HCO2H (2,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl2]2) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur vorab bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird mindestens 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase ein weiteres Mal mit gesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nicht umgesetzte Enantiomer (2S)-I wird vom Reaktionsprodukt (2R,4R)-2 durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Dazu wird das Kieselgel mit 1% NEt3 in Pentan/Essigsäureethylester 1 :1 (v/v) desaktiviert, das Keton (2S)- 1 mit Pentan/Essigsäureethylester-Gemischen (oder alternativ Dichlormethan/Diethylether- Gemischen) eluiert und daraufhin der Alkohol (2R,4R)-2 (z. B. mit Essigsäureethylester) von der Säule gespült. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert die reinen Produkte (2S)-I und (2R,4R)-2.
b) Oxidation des Alkohols 2
Nach Abtrennung des nicht umgesetzen Enantiomers (2S)-I kann der Alkohol (2R,4R)-2 zum Flavanon (2R)-I oxidiert werden:
Figure imgf000016_0001
(Formel 15)
Die folgende Tabelle illustriert einige Anwendungen:
Figure imgf000017_0001
a Isolierte Ausbeute. Mittels Drehwertmessung bestimmt. Ac = Acetyl, Me = Methyl, Prenyl = 3-Methyl-2-butenyl. c Mittels chiraler HPLC bestimmt.
Eine 0,02 molare Lösung des entsprechenden Alkohols (2R,4R)-2 (R1 - R5 siehe Tabelle) in trockenem CH2Cl2 wird unter Argon mit Molekularsieb 4Ä und 2 Moläquivalenten JV-Methylmorpholin-JV-oxid (NMO) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 Mol-% Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) wird weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (ca. 30 min, dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelfritte filtriert und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel (Elution mit Pentan/Essigsäureethylester 1 :1 v/v) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert das reine Produkt (2R)-I.
Ausführungsbeispiel 2:
Racemisches 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-la - s. Formel 15) wurde nach einer publizierten Methode aus racemischem Naringenin synthetisiert ("An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(l,l-dimethylallyl)naringenin by europium(III)-catalyzed Claisen rearrangement", Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015-1018). a) Enantioselektive Transferhydrierung
Vorschrift zur Herstellung von enantiomerenreinem 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)- Ia) durch kinetische Racematspaltung am Beispiel der Nutzung des Katalysators (R,R)-3 mit Rhodium (III) als Zentralmetall, Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*) als π-Ligand und des (i?,i?)-Enantiomers des chiralen Diamins tsdpen (JV-/?-Tolylsulfonyl-l,2-diphenyl- ethylendiamin):
Figure imgf000018_0001
(Formel 16)
Zu einer 0,08 molaren Lösung des racemischen Flavanons 4',7-O,O-Diacetyl-8- prenylnaringenin (rac- Ia) in Essigsäureethylester wird eine Lösung des Katalysators (R,R)-3 gegeben, die durch Versetzen von [Cp*RhCl2]2 (1 Mol-%) und (i?,i?)-tsdpen (2 Mol-%) in Essigsäureethylester (6,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl2]2) mit einer 3.6:1 -Mischung (v/v) von NEt3/HCO2H (2,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl2]2) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur vorab bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase ein weiteres Mal mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nicht umgesetzte Enantiomer (2S)- Ia wird vom Reaktionsprodukt (2R,4R)-2a durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Dazu wird die Säule mit 1% NEt3 in Pentan/Essigsäureethylester 1 :1 (v/v) desaktiviert, das Keton (2S)- Ia mit Pentan/Essigsäureethylester 1 :1 (v/v) eluiert und daraufhin der Alkohol (2R,4R)-2a rasch mit Essigsäureethylester von der Säule gespült. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert die reinen Produkte (2S)-Ia. (43% isolierte Ausbeute, [α]20 D = ~-23,3 (c = 1,00 in CHCl3), >99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2) und (2i?,4i?)-2a (41% isolierte Ausbeute, [α]20 D = +10,0 (c = 1,00 in CH2Cl2), >95% ee gemäß Drehwertmessung nach Oxidation zu (2R)-Ia mit TPAP/NMO). b) Oxidation des Alkohols 2
Nach Abtrennung des nicht umgesetzen Enantiomers (2S)-Ia kann der Alkohol (2R,4R)-2a zum enantiomerenreinen (2i?)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2i?)-la) oxidiert werden:
Figure imgf000019_0001
Eine 0,02 molare Lösung des Alkohols (2R,4R)-2a in trockenem CH2Cl2 wird unter Argon mit Molekularsieb 4Ä und NMO (2 Moläquivalente) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von TPAP (5 Mol-%) wird weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (ca. 30 min, dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelfritte filtriert und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel (Elution mit Pentan/Essigsäureethylester 1 :1 v/v) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert das reine Produkt (2i?)-la (64% isolierte Ausbeute, [α]20 D = +23,3 (c = 1,00 in CHCl3), >95% ee gemäß Drehwertmessung).
c) Enzymatische Desacylierung
Vorschrift zur enzymatisch katalysierten Desacylierung von enantiomerenreinem 4' ,1-0,0- Diacetyl-8-prenylnaringenin (Ia) am Beispiel der Darstellung von (25)-8-Prenylnaringenin:
Figure imgf000019_0002
(Formel 18)
Eine 0,04 molare Lösung von (25)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)-Ia) in THF/Butanol (3:4 v/v) wird mit Pseudomonas sp. Lipase versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über eine Kieselgelfritte mit Essigsäureethylester und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man reines (25)-8-Prenylnaringenin (96% isolierte Ausbeute, [α]20 D =~-32,0 (c = 1,00 in EtOH), >99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2).
Enantiomerenreines (2i?)-8-Prenylnaringenin wird entsprechend durch Deacetylierung des im Schritt b erhaltenen (2i?)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2i?)-la) in vergleichbaren Ausbeuten erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines (2S)- oder (2i?)-Flavanons mit den Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1:
Figure imgf000021_0001
rac-1 wobei R1 und R2 ausgewählt sind aus H, Alkyl und Halogen, wobei R3 und R5 ausgewählt sind aus Alkyl und Acyl, wobei R4 ausgewählt ist aus H, Alkyl und Acyl, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)- 1 oder (2R)-I vom jeweils reduzierten Produkt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ergebnis des Schrittes a) die folgenden Substanzgemische vorliegen:
Figure imgf000021_0002
(2S)-1 (2R,4R)-2 oder
Figure imgf000021_0003
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkyl in mindestens einem der Reste R1, R2, R3, R4 und/oder R5 in der allgemeinen Formel rac-l ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten ausgewählt aus CH3, C2H5, C2H3, C3H7, C3H5, C4H9, C4H7, C5Hn, C5H9, C10H21, CioHπ, Ci5H3 I und Ci5H25.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen in mindestens einem der Reste R1 und/oder R2 in der allgemeinen Formel rac-l ausgewählt ist aus Iod, Brom, Chlor und Fluor.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Acyl in mindestens einem der Reste R3, R4 und/oder R5 in der allgemeinen Formel rac-l ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Acylresten mit der allgemeinen Formel CnH2n+i-CO mit n = 0 bis 4.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Katalysator folgende allgemeine Formel aufweist:
Figure imgf000022_0001
enthaltend:
- ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (II) oder Iridium (III),
- einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
Figure imgf000022_0002
wobei R und R ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R7 und R8 ausgewählt sind aus H und Alkyl,
- einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
Figure imgf000022_0003
wobei R1, R2 und R3 ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R4 ausgewählt ist aus H und Alkyl,
- einen Liganden B, ausgewählt aus H, Chlorid oder einem anderen geeigneten Anion, wobei, wenn ein (7?,i?)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, nur das (2i?)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert wird, und wenn ein (S^-Diamin-Ligand eingesetzt wird, nur das (2iS)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl in mindestens einem der Reste R1, R2, R3, R4 des chiralen Diaminliganden und/oder mindestens einem der Reste R5, R6, R7, R8 des π-Liganden A eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass Aryl in mindestens einem der Reste R1, R2, R3 des chiralen Diaminliganden und/oder mindestens einem der Reste R5oder R6 des π-Liganden A eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der π-Ligand A ausgewählt ist aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), l-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1 ,3,5-Trimethylbenzol.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ausgewählt ist aus (R,R)-N-p- Tolylsulfonyl- 1 ,2-diphenylethylendiamin, (S, iS)-iV-/?-Tolylsulfonyl- 1 ,2-diphenylethylendi- amin, (i?,i?)-Λ/-/?-Tolylsulfonyl-l,2-cyclohexandiamin oder (£5)-iV-/?-Tolylsulfonyl-l,2- cyclohexandiamin.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Diamin-Ligand und der π-Ligand A über die Substituenten R3 oder R4 des Diamin-Liganden und die Substituenten R5 oder R6 des π-Liganden A kovalent miteinander verbunden sind.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein Gemisch aus Ameisensäure mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, oder Natriumformiat eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers mit Kieselgel erfolgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das reduzierte Produkt anschließend oxidiert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Tetra- propylammoniumperruthenat (TPAP) und Λ/-Methylmorpholin-JV-oxid (NMO) erfolgt.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt b) in (2S)- 1 oder (2R)-I eine Abspaltung der Acylreste an den Resten R3, R4 und/oder R5 erfolgt.
17. Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von (2S)- und (2i?)-8-Prenylnaringenin, mit den
Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1:
Figure imgf000024_0001
wobei R3 und R5 Acylreste darstellen, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, vorzugsweise gemäß Anspruch 6, zu:
Figure imgf000024_0002
wenn ein (i?,i?)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, oder zu:
Figure imgf000024_0003
wenn ein (S^-Diamin-Ligand eingesetzt wird; b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)- 1 oder (2R)-I vom jeweils reduzierten Produkt;
c) Abspaltung der Acylreste R3 und R5 in (2S)- 1 oder (2R)- 1 zu:
Figure imgf000025_0001
(2S)-8-Prenylnaringenin oder zu:
Figure imgf000025_0002
(2R)-8-Prenylnaringenin
18. Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Acylreste mittels enzymkatalysierter Solvolyse, vorzugsweise durch Umesterung in Gegenwart einer Lipase, erfolgt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste R3 und R5 jeweils Acetylreste sind.
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