AT406960B - Verfahren zur selektiven mikrobiellen hydroxylierung von aldehyden und ketonen - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die gegenständliche Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Hydroxylierung von Aldehyden und Ketonen unter Verwendung von Mikroorganismen. 



   Technologischer   Hintergrund   
Hydroxylierte Aldehyde und Ketone besitzen grosse industrielle Bedeutung als Synthesezwischenprodukte. So wird in der DE 36 22 839 die Synthese herzwirksamer Verbindungen unter Verwendung von hydroxylierten Ketonen offenbart. 



   Die WO 86/07611 offenbart die Synthese von 4-Hydroxycyclopent-2-en-1-on und 3-Hydroxycyclopentanon. Diese Verbindungen finden Verwendung in der Herstellung von Prostaglandinen. 



   Ein weiterer Anwendungsbereich ist die Herstellung von Verbindungen für   Flüssigkristallzusammensetzungen (F. Hoffman-La Roche, CA 113 :58558, Kokai Tokkyo   Koho JP 02 25,451 [90 25,451]). 



   Die Verknüpfung einer Hydroxylgruppe mit einem nicht aktivierten Kohlenstoffatom ist eine sehr schwierige Aufgabe, wenn hierfür lediglich "herkömmliche" chemische Methoden benutzt werden. Sieht man von den in neuerer Zeit erschienen Arbeiten mit sogenannten Gif-Systemen   (D.H.R. Barton und W. Chavasiri ; 1994,50, 19 ; D.H.R. Barton und R.D Doller, Acc.   



  Chem. Res., 1992,25, 504) ab, gibt es keine regioselektiven rein chemischen Methoden zur Hydroxylierung nicht aktivierter Kohlenstoffatome. Es gelang jedoch auch nicht, mit diesen Gif- Systemen die Hydroxylierung enantioselektiv zu gestalten. Ausserdem ist die Ausbeute so gering, dass diese Verfahren für eine technische Realisierung nicht in Frage kommen. 



   Von Bedeutung ist es nicht nur, die Hydroxylgruppe regioselektiv an einem bestimmten Kohlenstoffatom relativ zur Carbonylgruppe zu positionieren. Es wird in der Regel bei der Hydroxylierung ein neues Chiralitätszentrum gebildet. Insbesondere als Zwischenprodukt für Pharmazeutika, aber auch für den Agro- und Kosmetikbereich ist es von Bedeutung, dass eines der beiden Enantiomeren bzw. Diastereomeren bevorzugt gebildet wird. 



   Chemische Methoden zur enantioselektiven Hydroxylierung liegen nur für das a- Kohlenstoffatom vor. Es handelt sich hier vorzugsweise um Reaktionen über entsprechende Enolate, wobei über geeignete Komplexierung mit chiralen Auxiliaren eine gewisse Enantioselektivität erzielt wird. Ein Nachteil der Verwendung dieser enantiomeren-angereicherten 
 EMI1.1 
 eintritt. 



   Die mikrobielle Hydroxylierung ist daher die einzige Methode zur Lösung der gestellten Aufgabe der enantioselektiven Hydroxylierung von Aldehyden und Ketonen. Hier sind vor allem zahlreiche Beispiele für die Hydroxylierung von Steroiden bekannt, wo infolge des starren Molekülbaus bei geeigneter Wahl der Mikroorganismen sowohl gute Regio- wie auch Stereoselektivitäten erzielt wurden. Diese Reaktionen werden technisch für die Darstellung pharmazeutischer Wirkstoffintermediate angewandt. 



   Eine allgemeine Methode zur mikrobiellen Hydroxylierung von Aldehyden und Ketonen gibt es jedoch nicht. Ein Grund dafür ist, dass durch die in allen Mikroorganismen vorhandenen Oxidoreduktasen die Carbonylgruppe selbst reduziert wird, wobei es dann oft zu gar keiner Hydroxylierung mehr kommt. 



   Mit Hilfe des Konzepts der reversiblen Anker-/Schutzgruppen war es möglich, eine regioselektive Hydroxylierung mit chemischen Ausbeuten bis zu 70 % durchzuführen. Dieses Konzept beruht darauf, die Carbonylgruppe zu derivatisieren, wodurch sie vor der Biotransformation durch die Oxidoreduktasen geschützt ist. 



   Ferner ist es möglich, über diese Schutzgruppe die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Substrats zu modellieren und damit beispielsweise die für manche Prozesse störende Flüchtigkeit herabzusetzen oder einen für manche chromatographischen Trennungen nötigen Chromophor einzuführen. 



   Als Anker-/Schutzgruppe kommen vor allem Acetale, Aminoacetale, Mercaptale oder Aminale in Frage. 



   Nach Durchführung der mikrobiellen Hydroxylierung werden diese Schutz-/Ankergruppen wieder schonend abgespalten. 



   Bisher wurden nur nicht-chirale Schutz-/Ankergruppen eingesetzt. Es wurden zwar gute chemische Ausbeuten erzielt, der Enantiomerenüberschuss beträgt jedoch maximal 40 % 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 (Biohydroxylation as the Key Step in the Synthesis of Optically Active 3-Substituted Cyclopentanone Derivatives ; G. Braunegg, A. de Raadt et al., BIOTRANS '95, University of Warwick, Coventry, 5-8 September 1995, UK). 



   Aufgrund des ständig steigenden Bedarfs an optisch reinen hydroxylierten Oxoverbindungen ist es wünschenswert, Verfahren bereitzustellen, die geeignet sind, diese Verbindungen in hoher optischer Ausbeute herzustellen. 



   Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass bei Verwendung von chiralen Schutz-/Ankergruppen sowohl die chemische Ausbeute als auch der Enantiomerenüberschuss beträchtlich gesteigert werden kann. 



   Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 wobei in der Formeleiner der Reste X, Y Wasserstoff bedeutet, n eine der ganzen Zahlen 0,1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die Verbindungen der 
Formel1 gegebenenfalls eine Doppelbindung im Zyclus enthalten und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet, Z1 u. Z2 unabhängig voneinander einen C, bis C8-Alkylenrest bedeuten, der gegebenenfalls durch C1 bis C4-Alkyl substituiert und/oder ungesättigt sein kann. 



  R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder 
 EMI3.1 
 enthaltenden Cyclus eine bicyclische Verbindung der Struktur Bicyclo [a, b, c] heptan bis decan (a, b, c = 0, 1, 2, 3 oder 4) bilden, die gegebenenfalls durch C1- 
C4-Alkyl substituiert und/oder ungesättigt sein können, und R3, R4, Wasserstoff oder ein geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches C, - C8-Alkyl sein können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 aliphatischen, cyclischen oder heterocyclischen Diol, Aminoalkohol, Acetal, Aminoacetal, Mercaptol oder Aminal als Anker-/Schutzgruppe geschützt wird, die solchermassen geschützte Verbindung mikrobiell regioselektiv und stereoselektiv hydroxyliert wird, gegebenenfalls die Hydroxylgruppe geschützt wird und die Anker-/Schutzgruppe abgespalten wird. 



   Eine Verbindung der Formeln   (III)   oder (IV) kann beispielsweise eine der folgenden sein: 
 EMI3.4 
 Weitere geeignete Verbindungen der Formel lll oder IV sind beispielsweise Bicyclo[2.2.1  ]heptan-2-on   (1R) und (1S)-1,7,7,-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on Trans-decalin-1-on Decalin-2-on (1S) und (1R)-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion Bicyclo[3.3.0]octan-3-on   Bicyclo[3.3.0]oct-7-en-2-on   Bicyclo[3.3.0]oct-6-en-2-on Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Als Schutz-/Ankergruppe kommen vor allem chirale Acetale, Aminoacetale, Mercaptale oder Aminale in Frage. Diese können cyclisch oder nichtcyclisch sein.

   Vorzugsweise sind dies 1,2- und 1,3-Diole, Aminoalkohole, Dithiole und Aminodiole, sowie 1,2- und 1,3-Diamine in Frage. Diese müssen zumindest ein Chiralitätszentrum besitzen. Diese Verbindungen können sowohl aliphatisch, alicyclisch oder heterocyclisch sein. Ferner ist es möglich, dass diese Schutz/Ankergruppen zusätzlich zu jenen Gruppen, die für die Fixierung am Substratmolekül benötigt werden, weitere funktionelle Gruppen tragen. 



   Eine bevorzugte Anker/Schutzgruppe ist eine Verbindung der Formeln 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 von (R)-2-amino-1-propanol, (S)-2-amino-1-propanol, (R)-1-amino-2-propanol, (S) -1-amino-2- propanol, (R)-2-amino-1-butanol, (S)-2-amino-1-butanol, (R)-1-amino-2-butanol oder (S)-1-amino- 2-butanol. 



   Nach Durchführung der mikrobiellen Hydroxylierung werden diese Schutz-/Ankergruppen wieder schonend abgespalten. Die Spaltung kann mittels chemischer Standardmethoden durchgeführt werden. (T. W. Greene P. G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 1991), wie beispielsweise durch saurekatalysierte Hydrolyse, Elektrolyse oder durch Verwendung von Metallsalzen. 



   Als Mikroorganismen für die Hydroxylierung kommen vorzugsweise folgende Spezien in Frage. 



   Aspergillus ochraceus ATCC 18500, Bacillus megaterium CCM 2037, Bacillus megaterium DSM 32, Beauveria bassiana ATCC 7159, Calonectria decora DSM 879, Chaetomium cochlioides DSM 831, Chaetomium globosum DSM 1962, Cornyespora   cassiicola   DSM 62474, Corticum   sasakii   NRRL 2705, Cunninghamella   blakesleeana   DSM 1906, Cunninghamella echinulata DSM 1905, Cunninghamella elegans DSM 1908, Diplodia gossypina ATCC 10936, Fusarium solani DSM 62416,   Mortierella   alpina ATCC 8979, Mucor plumbeus CBS 110.16., Pseudomonas putida ATCC 29607, Pellicularia filamentosa IFO 6298, Penicillium   rastrickii   ATCC 10490, Polyporus ostreiformis CBS 36234, Staurophoma species DSM 858 und Streptomyces griseus ATCC 13273. 



   Die für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneten Mikroorganismen sind zum Teil auch unter verschiedenen Synonymen, wie beispielsweise in S. C. Jong, J. M. Birmingham, G. Ma, "ATCC Names of Industrial Fungi", American Type Culture Collection, USA, 1994 aufgelistet, bekannt 
Es ist jedoch in gleicher Weise möglich, weitere Mikroorganismen über eine Screening zu finden bzw. über Anreicherungs- und Selektionstechniken aus natürlichen Quellen wie Bodenproben, Abfall bzw. Abwasser zu isolieren. 



   Beispiele 
 EMI4.3 
 



   2379) 
Cyclopentanon (1. 80 g, 0.021 Mol) und (R)-2-Amino-1-propanol (1. 07 g, 0.014 Mol) wurden zu einer Suspension aus K2C03 (3. 94 g, 0.029 Mol) in CH2CI2 (10 ml) gegeben und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Benzoylchlorid (2. 01 g, 0.014 Mol) wurde zum Reaktionsgemisch gegeben und es wurde weitere 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat nacheinander mit je 100 ml 5 % aq. HCI, sat. aq. Na2C03 und H20 gewaschen. Die organische 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Phase wurde über Na2S04 getrocknet und einrotiert. 



   (3R)-4-Benzoyl-3-methyl-1-oxa-4-azaspiro[4.4]nonan wurde nach Säulenchromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat/Petrolether als hellgelber Feststoff erhalten (Ausbeute 75 %). ee : 98 % (HPLC, CHIRALCEL OD-H, n-Heptan: IPA; 7 : 3, p = 38 bar, 
Flussrate = 0.5   ml/min)   
Fp.: 65.5 - 67.5 C   [a]D20 =   -79.8  (c 2.1,CH2CI2) 
1H-NMR:   8 0.96   (d,   J3,Me   = 6. 5 Hz, 3H, Me), 1.64 -1.98, 2.37 - 2. 71 (2 x m, 6H & 2H, H6, 7,8, 9), 3.60 (m, 1H, H2), 4. 00 (m, 2H, H2,3), 7. 40 (s, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:     8 20.1   (Me), 24. 7, 24. 8 (C7,8), 35. 0, 36. 5 (C6,9), 54. 1 (C3), 70. 0 (C2), 105. 0 (C5), 126. 2, 128. 4, 128. 5, 129.4, 138.2, 168. 1 (Benzoyl). 
 EMI5.1 
 herangezüchtet. Daraus wurde 1 cm2 verwendet, um die Vorkultur (70 ml, Medium E, 30 C, 120 rpm) anzuimpfen. Nach 72 Stunden wurde die Hauptkultur im Fermenter mit 10 % des   Volumens an Vorkultur inokuliert (Bedingungen im Fermenter : 1,6I Arbeitsvolumen; pH = 6,6-7; T = 28 C; Belüftung: 1,6 NUmin; 400 rpm ; E ; 0,25ml PPG 2000 als Antischaummittel).   



   Nach 24 Stunden Hauptkulturwachstum wurden 0. 16 g (3R)-4-Benzoyl-3-methyl-1-oxa-4- azaspiro [4.4]nonan, gelöst in EtOH (Lösung 20 % w/v), zugegeben. Die Hauptmenge an Substrat (0. 64 g) wurde nach weiteren 12 Stunden zugesetzt. 



   Sobald bei der Hydroxylierungsverfolgung mittels GC (HP 5890, Series ll, Säule HP 5,25 m, FID) und DC (Merck 5642. 001) kein Substrat mehr detektiert werden konnte, wurde die Fermentation abgebrochen. Das Kulturgut wurde 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase über Na2S04 getrocknet, filtriert und das Filtrat einrotiert. Mittels Säulenchromatographie (Merck Kieselgel 60,70-230 mittlere Korngrösse) wurde das hydroxylierte Produkt, (3R, 5S, 7R)-4-   Benzoyl-3-methyl-1-oxa-4-azaspiro[4.4]nonan-7-ol,   isoliert. (0. 72 g, 84%). 



    Der Diastereomerenüberschuss wurde zum einen mit 11 :1 (HPLC,CHIRALCEL OD-H - n-   Heptan : IPA; 7 :3; P = 37 bar; Flussrate= 0. 50 ml/min - vor Säulenchromatographie), zum anderen   mit 20 :1 nach Säulenchromatographie) bestimmt.   
 EMI5.2 
 F.p. : 106-108 C 1H-NMR: 5 0.93 (d,   J3,Me   = 5. 7 Hz, 3H, Me); 1. 73 - 2. 41 (m, 4H, H6,8, 9,9), 2.57 - 2.69 (m, 2H, 
 EMI5.3 
 Benzoyl). 



     '3C-NMR:   Ù 20. 1 (Me), 34. 7, 34. 8 (C8,9), 43. 2 (C6), 54. 0 (C3), 70. 3 (C2), 72. 7 (C7), 104.0 (C5), 126. 2, 128. 6, 129.6, 137.7, 168. 2 (Benzoyl). 
 EMI5.4 
 
Vor der Abspaltung der Schutzgruppe wurde (3R, 5S,   7R)-4-Benzoyl-3-methyl-1-oxa-4-   azaspiro[4.4]nonan-7-ol derivatisiert (NaH, Benzylbromid, THF, DMF, Raumtemperatur). Nach Säulenchromatographie wurde (3R, 5S, 7R)-4-Benzoyl-7-benzyloxy-3-methyl-1-oxa-4- azaspiro[4.4]nonan in einer Ausbeute von 85% als feine Nadeln erhalten. de : 89% (NMR). 



     [a]D20   = -75.2  (c 3.0,   CH2CI2)   
 EMI5.5 
 



    13C-NMR:   5 20. 1 (Me), 31. 7, 35. 3 (C8,9), 41. 9 (C6), 54. 0 (C3), 70. 4 (C2), 70.9 (CH2Ph), 79. 2 
 EMI5.6 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 168. 2 (COPh). 
 EMI6.1 
 (3R, 5S,   7R)-4-Benzoyl-7-benzyloxy-3-methyl-1-oxa-4-azaspiro[4.4]nonan   (250 mg, 0.7   mMol)   wurden in 5 ml CH3CN gelöst. IR 120[H+] (2x mit Methanol und 1x mit H2O gewaschen) wurde bis zu einem pH-Wert von 5-6 zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Edukt mehr nachweisbar ist. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat einrotiert. Nach Säulenchromatographie wurde (R)-3-Benzyloxycyclopentanon (81 mg, 0.4 mMol) erhalten. ee : 84% (chiral GC ; Macherey - Nagel, Lipodex E)
Ausbeute :   61%   
 EMI6.2 
 
F.p. : Sirup. 



   1H-NMR und   13C-NMR   sind identisch zu den Literaturwerten (T. H. Eberlein, F. G. West, R. W. 



  Tester, J. Org. Chem., 1992, 57, 3479 - 3482) 
Die Beispiele 2 bis 7 wurden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, aber unter Verwendung anderer Aldehyde/Ketone und Anker/Schutzgruppen durchgeführt. 
 EMI6.3 
 ee : 90%. HPLC (CHIRALCEL OD-H, n-Heptan: IPA; 7 :3; P = 40 bar; Flussrate = 0.50 mUmin). 



  Ausbeute : 57%. 
 EMI6.4 
 m, 6H & 2H, H6,7, 8,9), 3. 68 - 3. 99 (m, 3H, H2,3), 7. 37 (s, 5H, Benzoyl). 
 EMI6.5 
 (C2), 104. 9 (C5), 126.3, 128.4, 129.4, 138. 2, 168. 1 (Benzoyl). 
 EMI6.6 
 de : 7 :1 (75%) (nach Säulenchromatographie)
Ausbeute : 82%. 



   F.p. : Sirup. 



   1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 0.60 (t, J = 7. 4 Hz, 3H, CH2CH3), 1.11 -1.43 (br m, 2H,   CH2CH3),   1. 69 - 2. 62 (m, 6H, H6,8, 9, OH), 2. 69, 2. 90 (2 x dd,   J6',7  = 5. 7 Hz, J6,6= 13. 7 Hz, 1 H, Verhältnis: 7:1, H6), 3. 70 - 3. 99 (m, 3H, H2,3), 4. 41 (br s, 1 H, H7), 7. 36 (s, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:   8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 9.9   (CH2CH3),   26. 3, 26. 4 (CH2CH3), 33. 6, 34. 5, 43.1, 44.7 (C6, 8, 9), 59. 4 (C3), 67.5, 67.6 (C2), 72.7, 72.8 (C7), 103.9 (C5), 126. 2,   128.4,   128.4, 128.5, 129. 7, 137. 7, 168. 3 (Benzoyl). 
 EMI6.7 
 de : 7 :1 (75%) (NMR) 
Ausbeute : 75%. 



   F.p. : Sirup. 



   1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 0. 64 (t, J = 7. 4 Hz, 3H, CH2CH3), 1.20 -1.43 (br m, 2H,   CH2CH3),   1. 84 - 2. 09 & 2. 20 - 2.65 ( 2 x m, 5H, H6,8, 9), 2.76, 2. 98 (2 x dd,   J6',7  = 6. 9 Hz, J6,6 = 14.1 Hz, 1 H, Verhältnis: 7 :1, H6), 3. 76 - 4. 03 (m, 3H, H2,3), 4. 33 (br s, 1 H, H7), 4.55 (m, 2H, CH2Ph), 7.22 -7.47 (m, 10H,   CHzPh,     COPh).   



     '3C-NMR:   8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 9.9   (CH2CH3),   26. 5, 31. 8, 34. 0, 35. 3, (C8,9,   CH2CH3),   42. 1, 43. 0 (C6), 59.6, 59. 7 (C3), 67. 8, 67. 9 (C2), 71. 0, 71. 3 (CH2Ph), 79. 3, 79. 6 (C7), 103. 5 (C5), 126. 5, 127. 6, 127. 8, 128. 5, 128. 7, 129. 7, 129. 8, 138. 2, 139.2   (CHzPh,     COPh),   168. 4 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 (COPh). 
 EMI7.1 
 ee : 76% (chirale GC ; Macherey - Nagel, Lipodex E) 
Ausbeute : 77% 
F.p. : Sirup. 



   1H-NMR und   13C-NMR   sind identisch zu den Literaturwerten (T. H. Eberlein, F. G. West, R. W. 



  Tester, J. Org. Chem., 1992, 57, 3479 - 3482) 
 EMI7.2 
 ee : 99% Ausbeute : 50%. 
 EMI7.3 
 F.p. : Sirup. 



  1H-NMR: Ù 1. 27 (d, J2,Me = 5. 9 Hz, 3H, Me); 1. 59 - 2.03 & 2. 35 - 2. 75 (2 x m, 6H, 2H, H6,7, 8, 
 EMI7.4 
 - 7. 51 (m, 5H, Benzoyl). 



     "C-NMR:   8 17.5 (Me), 24. 5, 25. 2 (C7,8), 35. 2, 36. 1 (C6, 9), 55. 6 (C3), 70. 8 (C2), 105. 0 (C5), 126. 6, 128.4, 129.8,   137.9, 167.4   (Benzoyl). 
 EMI7.5 
 de : 11 :1 (HPLC,   CHIRALCEL   OD-H - n-Heptan: IPA; 7 :3; P = 38 bar; Flussrate = 0.50   mUmin   - nach Chromatographie) Ausbeute : 77%. 
 EMI7.6 
 
F.p. : Sirup. 



   1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1. 26 (d, J2,Me = 6. 0 Hz, 3H, Me), 1. 69 - 2. 37 & 2.53 - 2.69 (m, 5H, H6,8, 9), 2. 76, 2. 93 (2 x dd;   J6&num;',7   = 5.9 Hz,   J6,6#   = 13. 9 Hz, 1 H, Verhältnis : 11:1, H6) 3.19 (dd,   J2,3#   =   J3,3&num;   = 9.6 Hz, 1 H, H3&num;), 3. 45 (dd, J2,3 = 5.3 Hz, 1 H, H3), 4. 06 (m, 1 H, H2), 4.46 (m, 1 H, H7), 5.15 (br s, 1 H, OH), 7.42 (m, 5H, Benzoyl). 



     '3C-NMR:   8 17. 4 (Me), 34.2, 43.3 (C6,8, 9), 55. 3 (C3), 71. 4 (C2), 73. 3 (C7), 104. 0 (C5), 126.6, 128. 4, 130.1, 137.3, 167. 7 (Benzoyl). 
 EMI7.7 
 de :   18:1(NMR)   Ausbeute : 43%. 



    [a]D20   =+62.7  (c 2. 7, CH2Cl2) F.p. : Sirup. 



  1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1. 31 (d, J2.Me = 5. 9 Hz, 3H, Me), 1. 84 - 2.39 & 
 EMI7.8 
 4. 38 (m, 1 H, H7), 4. 55 (s, 2H, CH2Ph), 7. 21 - 7. 57 (m, 10H,   CHzPh,   COPh). 



    13C-NMR: 8 17. 6 (Me), 31. 5, 34. 9 (C8,9), 42. 3 (C6), 55.5 (C3), 71. 1 (C2, CH2Ph), 79. 8   (C7), 103.2 (C5), 126. 8, 127. 0, 127. 5, 127. 8, 128. 4, 128. 4, 128. 8, 130. 1, 137. 6, 139.0   (CH,Ph,     COPh),   167. 6 (COPh). 



   (R)-3 -Benzvloxvcvclopentanone ee : 91% (chiral GC) 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
Ausbeute : 82% 
F.p. : Sirup. 



   1H-NMR   und 13C-NMR   sind identisch zu den Literaturwerten (T. H. Eberlein, F. G. West, R. W. 



  Tester, J. Org. Chem., 1992, 57,3479 - 3482) 
Beispiel 4 : (3S,   4S)-4-hydroxy-3-methyl-cyclohexanon   
 EMI8.1 
 de : 5R:5S: 4.4 :1. (HPLC, CHIRALCEL OD-H - n-Heptan:IPA; 4 1; P = 34 bar ; Flussrate = 0. 5 mUmin). 



  Reinheit der Ausgangsmaterialien   (Aldrich)'   (R)-(+)-3-methyl-cyclohexanon (98% ee) (R)-(-)-2-amino-1-propanol (98% ee). 



  Ausbeute : 76%. 
 EMI8.2 
 
F.p. : 62 - 72 C 
1H-NMR: Ù 0.82 - 1.16 (m, 6H, 2 x Me), 1. 43 - 2. 87 (m, 9H, H6,7, 8,9, 10), 3. 60 (m, 1 H, H2), 4. 01 (m, 2H, H2,3), 7. 38 (s, 5H, Benzoyl). 



     '3C-NMR:   Ù (Mindermengenisomer fett gedruckt) 19. 9, 20. 7, 20. 8, 22. 4 (Me), 22. 8 (C9), 28.2, 29. 9 (C7), 30. 1, 30. 2 (C8), 33. 3, 34. 8 (C10), 43. 3 (C6), 54. 2, 54. 5 (C3), 69. 3, 69. 4 (C2), 97. 4 (C5), 126. 1, 128.5, 129.2, 138.6, 168.4 (Benzoyl). 
 EMI8.3 
 de : 95% HPLC (CHIRALCEL OD-H, n-Heptan: IPA; 7 :3; P = 40 bar; Flussrate = 0. 5 mL/min) Ausbeute : 40%. 



    [a]D20   =-33. 2  (c 0.5,   CH2CI2)   F.p. : 215-218 C. 



  1H-NMR: Ù 0. 98 & 1. 03 (2 x d, J = 6. 7 & 6. 4 Hz, 6H, 2 x Me), 1. 54 - 1.95 & 2. 63 (m & br m, 6H 
 EMI8.4 
 H2),4.02 (m, 2H, H2,3), 7. 37 (s, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:   Ù 18. 2, 20. 6 (Me), 29. 2 (C9), 31.8 (C10), 36. 7 (C7), 41. 1 (C6), 54. 6 (C3), 69. 4 (C2), 74. 8 (C8), 96. 3 (C5), 126. 1, 128. 5, 129. 3, 138. 3, 168. 5 (Benzoyl). 
 EMI8.5 
 de : 1 Diastereoisomeres 
Ausbeute : 81%   [a]D20    =+22.0    (c 0.6,   CH2CI2)   
F.p. :Sirup. 



   1H-NMR: Ù 1. 05 (d, J = 6. 1 Hz, 3H, Me), 1. 68 - 2. 59 (m, 8H, H2,3, 5,6, OH), 3. 69 (ddd,   J45ax =     J43ax   = 8.1 Hz,   J45eq   = 3.7 Hz, 1 H, H4). 



     "C-NMR:     8 18.6   (Me), 32. 4, 38. 4, 39. 5 (C2,5, 6), 45.7 (C3), 72. 8 (C4), 210.5 (C1). 



   Beispiel 5 :   3-Acetoxv-cvclopentanecarboxaldehvd   
 EMI8.6 
 de : 1 Diastereoisomeres (NMR) Ausbeute : 28%. 



  [a]D20 = +107.5  (c   1.1,CH2CI2)   F.p. : blassgelbes Öl. 



  1H-NMR: 8 1.13 -1.85 (br m, 11 H, H2', 3', 4', 5', Me), 2.29   (br s,   1 H, H1'),   3.54-4.03   (m, 3H, 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 H4,5), 5. 46 (d, J2.1 = 5.7 Hz, 1 H, H2), 7. 38 (m, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:   Ù 20. 9 (Me), 25. 3, 27. 3, 28.4 (C2', 3', 4', 5'), 44. 1 (C1'), 54. 3 (C4), 71. 9 (C5), 92.5 (C2), 126.6, 128.5, 130. 0, 137. 4, 170. 5 (Benzoyl). 
 EMI9.1 
 
Ausbeute : 30%. 



   [a]D20 = +104.9  (c 3.9,   CH2CI2)   
F.p. : 83 - 85 C 
1H-NMR:   5   (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1.14 - 2. 22 (4 x br m, 10H, H2', 4', 5', Me, OH), 2. 64 (br s, 1 H, H1'), 3. 64 - 3. 99 (m, 3H, H4,5), 4. 21, 4. 33 (2 x br s, 1 H, Verhältnis : 1 : 3. 5, H3'), 5. 42 (m, 1 H, H2), 7. 43 (m, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:   Ù 20.9, 21.1 (Me), 25. 3, 25. 4, 26.0 (C5'), 35. 0, 35. 1, 35. 7, 35. 7, 37. 1, 38.2, 40. 1 (C2', 4'), 41. 5, 41.9 (C1'), 54. 3, 54. 5 (C4), 71. 6, 71.9, 72.0, (C5), 73. 1, 73. 3, 73. 3, 73.4 (C3'), 92. 2, 92. 4, 92. 5 (C2), 126. 4, 126. 5, 126. 6, 126. 9, 127. 0, 127. 1, 127. 1, 128. 4, 128. 5, 128. 9, 130. 1, 137.1, 137.2, 171.2 (Benzoyl). 
 EMI9.2 
 
Ausbeute : 83% 
F.p.: Sirup. 



   1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1. 29 (d,   J4,Me   = 6. 4 Hz, 3H, Me), 1. 54 - 2.26 (3 x m, s, 9H, H2', 4', 5', COCH3), 2. 40, 2. 66 (2 x br s, 1H, Verhältnis: 1 : 3. 5, H1'), 3. 65 - 3. 98 (m, 3H, H4,5), 5. 03, 5. 24 (2 x br s, 1 H, H3'), 5. 42, 5. 49 (2 x d, J2,1= 5. 1 & 5. 7, Verhältnis 3:1, 1 H, H2), 7. 42 (m, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:     5   (Mindermengenisomer fett gedruckt) 21. 0, 21. 4 (2 x Me), 24. 9, 26. 1, 26.1 (C5'), 
 EMI9.3 
   (2R)-4-Benzovl-2-methvl-1-oxa-4-azaspirof4.41nonan   ee : 98 % Ausbeute : 39% 
 EMI9.4 
 
F.p.: Sirup. 



   1H-NMR: Ù 1. 27 (d, J2,Me = 6. 1 Hz, 3H, Me); 1. 56 - 2. 05 & 2. 36 - 2. 75 (2 x m, 6H, 2H, H6,7, 8, 9); 3. 20 (dd,   J2,3&num;   =   J3,3&num;   = 9. 5 Hz, 1 H,   H3&num;);   3. 45 (dd, J2,3= 5. 1 Hz, 1 H, H3), 4. 03 (m, 1 H, H2); 7. 33 - 7. 51 (m, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:   Ù 17. 5 (Me), 24. 5, 25. 2 (C7,8), 35. 2, 36. 1 (C6,9), 55. 6 (C3), 70. 8 (C2), 105. 0 (C5), 126. 6, 128. 4, 129. 8, 137. 9, 167. 4 (Benzoyl). 
 EMI9.5 
 de : 1 :6   (71%,   NMR, Nach Chromatographie) Ausbeute : 28%. 



    [a]D 20   = wegen niedrigem de nicht bestimmt F.p. : Sirup. 



  1H-NMR:   5   (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1. 23 (d,   J2,Me   = 5. 9 Hz, 3H, Me), 1. 68 - 2.56 
 EMI9.6 
 (dd,   J2,3#   =   J3,3&num;   = 9.7 Hz, 1 H, H3&num;), 3. 43 (dd, J2,3 = 5. 3 Hz, 1 H, H3), 4.03 (m, 1 H, H2), 4. 46 (m, 1 H, H7),5.04 (br s, 1 H, OH), 7. 39 (m, 5H, Benzoyl). 



     13C-NMR:     5   (Mindermengenisomer fett gedruckt) 17. 4 (Me), 33. 8, 34. 6, 43. 2, 44. 5 (C6,8, 9), 55. 3 (C3), 71.4 (C2), 72. 2, 73. 3 (C7), 103.5, 104. 0 (C5), 126. 6, 128. 4, 130. 2, 137. 2, 167. 8 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 (Benzoyl). 
 EMI10.1 
 de: 6 :1 (71%, NMR) 
Ausbeute : 56%. 



   [a]D20 = wegen niedrigem de nicht bestimmt 
F.p. : Sirup. 



   1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 1. 31 (d, J2,Me = 6. 0 Hz, 3H, Me), 1. 77 - 2. 70 (m, 5H, H6,8, 9), 2. 81, 2. 94 (2 x dd;   J6&num;,7   = 7. 7 Hz,   J6,6#   = 14. 1 Hz, 1H, Verhältnis: 6 :1, H6) 3.22 
 EMI10.2 
 H7), 4. 54 (s, 2H, CH2Ph), 7. 21 - 7. 57 (m, 10H,   CHPh,   COPh). 



     '3C-NMR:   8 17. 5 (Me), 32. 1, 33. 9 (C8,9), 42. 8 (C6), 55. 3 (C3), 71. 3, 71. 3 (C2,   CHzPh),   78. 8 (C7), 102. 7 (C5), 126. 7, 126. 7, 127. 4, 127. 8, 128. 4, 128.4, 130.1, 137. 5, 139. 0   (CHzPh,     COPh),   167. 5 (COPh). 
 EMI10.3 
 ee : 71% (chirale GC ; Macherey - Nagel, Lipodex E) Ausbeute : 77% 
 EMI10.4 
 
F.p.: Sirup 
1H-NMR   und 13C-NMR   sind identisch zu den Literaturwerten (T. H. Eberlein, F. G. West, R. W. 



  Tester, J. Org. Chem., 1992, 57, 3479 - 3482) 
Beispiel 7: (R)-3-Benzvloxvcvclopentanon 
 EMI10.5 
 ee : 98 % Ausbeute : 89%. 
 EMI10.6 
 
F.p. : 65. 5 - 67.5 C (EtOAc/ Pet. Ether) blassgelber Feststoff. 



   1H-NMR: 8 0. 93 (m, 3H, Me), 1.57 - 2.03, 2.32 - 2. 71 (2 x m, 6H & 2H, H6, 7, 8, 9), 3.57 (m, 1 H, H2), 3. 98 (m, 2H, H2,3), 7. 38 (s, 5H, Benzoyl). 



     '3C-NMR:     5 20.1   (Me), 24. 7, 24.8 (C7,8), 35. 0, 36. 5 (C6, 9), 54. 1 (C3), 70. 0 (C2), 105. 0 (C5), 126. 2, 128. 4, 128. 5, 129. 4, 138. 2, 168.0 (Benzoyl). 
 EMI10.7 
 de : 1 :3 (50%), NMR, Nach Chromatographie Ausbeute : 35%. 



  [a]D20 = wegen niedrigem de nicht bestimmt.. 



  F.p. : Sirup. 



  1H-NMR: 8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 0. 94 (m, 3H, Me); 1. 74 - 2. 70 (m, 6H, H6, 8, 9, 
 EMI10.8 
 4. 02 (m, 2H, H2, H3), 4. 47 (br s, 1H, H7), 7.38 (s, 5H, Benzoyl). 



     '3C-NMR:   8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 20.1, 20.3 (Me), 33. 8, 34.6, 34.7, 34.9 (C8, 9), 43. 4, 45. 0 (C6), 54. 2 (C3), 70. 5 (C2), 73. 0 (C7), 104. 0, 104. 2 (C5), 126.4, 128. 7, 129. 8, 138. 1, 168. 5 (Benzoyl). 
 EMI10.9 
 de : 1:2 (33%, NMR) Ausbeute : 78%. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  [a]D20 = wegen niedrigem de nicht bestimmt.. 



  F.p. : Sirup. 



    'H-NMR:   Ù (Mindermengenisomer fett gedruckt) 0. 96 (m, 3H, Me); 1. 79 - 2. 66 (m, 5H, H6,8, 
 EMI11.1 
 (m, 2H, H2, H3), 4.33 (br s, 1 H, H7), 4. 54 (m, 1 H, CH2Ph), 7. 34 (m, 10H, Benzoyl, Benzyl). 



     13C-NMR:   8 (Mindermengenisomer fett gedruckt) 20. 1 (Me), 31.5, 31.7, 33. 9, 34. 1 (C8,9), 41. 9, 43. 0 (C6), 54. 0, 54. 1 (C3), 70. 3, 70. 4 (C2), 70. 9, 71.1   (CH2Ph),   79. 1, 79. 2 (C7), 103. 0 (C5), 126.2, 126. 2, 127.4, 127.8, 128. 3, 128. 5, 129. 6, 129. 7, 138. 0, 138. 8, 168. 3 (Benzoyl, Benzyl). 
 EMI11.2 
 ee: 29% (chirale GC ; Macherey - Nagel, Lipodex E)
Ausbeute : 74% [a]D20= 
F.p. : Sirup 
1H-NMR und   13C-NMR   sind identisch zu den Literaturwerten (T. H. Eberlein, F. G. West, R. W. 



  Tester, J. Org. Chem., 1992, 57, 3479 - 3482). 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (7)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI11.3 <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 bedeuten, wobei in der Formel einer der Reste X, Y Wasserstoff bedeutet, n eine der ganzen Zahlen 0,1, 2 oder 3 bedeutet, wobei die Verbindungen der Formel 1 gegebenenfalls eine Doppelbindung im Cyclus enthalten und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet, Z1 u.
    Z2 unabhängig voneinander einen C1 bis C8-Alkylenrest bedeuten, der gegebenenfalls durch C1 bis C4-Alkyl substituiert und/oder ungesättigt sein kann, R1, R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes oder EMI12.2 enthaltenden Cyclus eine bicyclische Verbindung der Struktur Bicyclo [a, b, c] heptan bis decan (a, b, c = 0,1, 2,3 oder 4) bilden, die gegebenenfalls durch EMI12.3 können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI12.4 wobei A, A', R, R2, R3, R4, Z1, z2, m und n die obige Bedeutung besitzen, mit einem chiralen, aliphatischen, cyclischen oder heterocyclischen Diol, Aminoalkohol, Acetal, Aminoacetal, Mercaptal oder Aminal als Anker-/Schutzgruppe geschützt wird, die solchermassen geschützte Verbindung mikrobiell regioselektiv und stereoselektiv hydroxyliert wird,
    gegebenenfalls die Hydroxylgruppe geschützt wird und die Anker-/Schutzgruppe abgespalten wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (III) oder (IV) eine der folgenden Verbindungen verwendet wird: EMI12.5 oder Bicyclo[2.2.1]heptan-2-on, (1R) und (1S)-1,7,7,-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on, trans-Decalin-1-on, Decalin-2-on, (1S) und (1R)-1,3,3-trimethyl-bicyclo[2.2.1]heptan-2-on, Bicyclo[3.3.0]octan-3,7-dion, Bicyclo[3.3.0]octan-3-on, Bicyclo[3.3.0]oct-7-en-2-on, Bicyclo[3.3.0]oct-6-en-2-, Bicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-on, Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-on, Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel (III) oder (IV) eine der folgenden Verbindungen verwendet wird: <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Anker- /Schutzgruppe eine Verbindung der Formel EMI13.2 EMI13.3
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Anker- /Schutzgruppe das N-Benzoyl-Derivat einer der folgenden Verbindungen verwendet wird: R-2-amino-1-propanol, S-2-amino-1-propanol, R-1-amino-2-propanol, S-1-amino-2- propanol, R-2-amino-1-butanol, S-2-amino-1-butanol, R-1-amino-2-butanol oder S-1- amino-2-butanol.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrobielle Hydroxylierung mit einem der folgenden Mikroorganismen durchgeführt wird: Aspergillus ochraceus ATCC 18500, Bacillus megaterium CCM 2037, Bacillus megaterium DSM 32, Beauveria bassiana ATCC 7159, Calonectria decora DSM 879, Chaetomium cochlioides DSM 831, Chaetomium globosum DSM 1962, Comyespora cassiicola DSM 62474, Corticum sasakii NRRL 2705, Cunninghamella blakesleeana DSM 1906, Cunninghamella echinulata DSM 1905, Cunninghamella elegans DSM 1908, Diplodia gossypina ATCC 10936, Fusarium solani DSM 62416, Mortierella alpina ATCC 8979, Mucor plumbeus CBS 110.16., Pseudomonas putida ATCC 29607, Pellicularia filamentosa IFO 6298, Penicillium rastrickii ATCC 10490,
    Polyporus ostreiformis CBS 36234, Staurophoma species DSM 858 und Streptomyces griseus ATCC 13273.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass für die Hydroxylierung ein Mikroorganismus einer der Spezies Beauveria bassiana ATCC 7159 oder Cunninghamella blakesleeana DSM 1906 verwendet wird.
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