DE112007001531B4

DE112007001531B4 - Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone

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Publication number: DE112007001531B4
Application number: DE112007001531T
Authority: DE
Inventors: Peter Metz; Pia Schwab; Petra Fischer; Marie-Kristin Lemke; Sandra Tischer
Original assignee: Technische Universitaet Dresden
Current assignee: Technische Universitaet Dresden
Priority date: 2006-07-06
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2012-01-19
Anticipated expiration: 2027-07-07
Also published as: DE112007001531A5; WO2008003774A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung eines (2S)- oder (2R)-Flavanons mit den Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1:wobei R1 und R3 ausgewählt sind aus H, Alkyl und Halogen, wobei R3 und R5 ausgewählt sind aus Alkyl und Acyl, wobei R4 ausgewählt ist aus H, Alkyl und Acyl, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)-1 oder (2R)-1 vom jeweils reduzierten Produkt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone, insbesondere von prenylierten Flavanonen, wie z. B. enantiomerenreinem (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin. Derartige Flavanone, insbesondere 8-Prenylnaringenin, zeichnen sich durch vielfältige nützliche Bioaktivitäten aus und eignen sich insbesondere für den Bereich der Pharmazie und Kosmetik (Übersichtsartikel: ”Prenylated flavonoids: pharmacology and biotechnology”, Botta, B.; Vitali, A.; Menendez, P.; Misiti, D.; Delle Monache, G. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 713–739) und sind im Bereich der Pharmazie und Kosmetik anwendbar.
Eine Vielzahl von Flavanonen kann aus Pflanzen isoliert werden (Harborne, J. B.; Baxtor, H. (Hrsg.) The Handbook of Natural Flavonoids, Vol. 1+2, Wiley: New York, 1999), wobei prinzipiell nur das natürlich vorkommende Enantiomer verfügbar und die Ausbeute oftmals sehr gering ist.
Die chemische Synthese von Flavanonen führte bislang zu einer 1:1-Mischung der Enantiomere (Übersichtsartikel: ”Stereoselective synthesis of monomeric flavonoids”, Marais, J. P. J.; Ferreira, D.; Slade, D. Phytocheinistry 2005, 66, 2145–2176).
Flavanon-Enantiomere wurden bisher durch Trennung des racemischen. Gemischs mittels HPLC an chiralen Phasen erhalten. Dies Verfahren wurde z. B. für die als SERM (= selective estrogen receptor modulator) wirksame Verbindung 8-Prenylnaringenin sowohl im analytischen Maßstab (”Prenylflavonoids: A new class of non-steroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study an its structure-activity relationship”, Kitaoka, M.; Kadokawa, H.; Sugano, M.; Ichikawa, K.; Taki, M.; Takaishi, S.; Iijima, Y.; Tsutsumi, S.; Boriboon, M.; Akiyama, T. Planta Med. 1998, 64, 511-515), als auch im präparativen Maßstab (”Tissue specificity of 8-prenylnaringenin: Protection from ovariectomy induced bone lass with minimal trophic effects an the uterus”, Hümpel, M.; Isaksson, P.; Schaefer, O.; Kaufmann, U.; Ciana, P.; Maggi, A.; Schleuning, W.-D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 299–305) durchgeführt.
Die Synthese von optisch aktivem Flavanon und 2-Methylchromanon durch BF₃-katalysierte Umsetzung von Salicylaldehyd mit einem Dithiol zu einem Dithian-Derivat, anschließende Deprotonierung mit Butyllithium und Umsetzung mit einem optisch aktiven Epoxid, Ringschluss durch Mitsunobu-Reaktion und Hydrolyse mit Quecksilberchlorid ist bekannt (Noda Y. und Watanabe M. Helvetica Chimica Acta 2002, 85, 3473–3477).
Eine andere Vorschrift zur Synthese von optisch aktiven Flavanonen geht von (E)-Chalconen mit veretherten phenolischen Hydroxygruppen aus. Diese werden mit Wasserstoffperoxid zu Epoxiden umgesetzt. Durch die Gegenwart von poly-L- oder D-Alanin wird eine gewisse Selektivität für das (–)-trans bzw. (+)-trans-Epoxid erreicht. Anschließend erfolgt eine Spaltung des Epoxidrings mit Phenylmethanthiol-Zinn(IV)chlorid. Der Ringschluss zum Flavanon erfolgt in Gegenwart von Silbertetrafluorborat (van Rensburg H., van Heerden P. S., Bezuidenhoudt B. C. B. and Ferreira D. Tetrahedron 1997, Vol. 53, No. 41, 14141–14152).
(2S)-8-Prenylnaringenin kann mit geringer Effizienz aus Pflanzen isoliert werden (”Studies an the constituents of Sophora species. XXII. Constituents of the root of Sophora moorcroftiana Benth. ex Baker. (1)”, Y. Shirataki, I. Yokoe, M. Noguchi, T. Tomimori, M. Komatsu, Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 2220–2225). Für verschiedene Flavanoide wurden auch biotechnologische Verfahren beschrieben, mit denen die natürlich vorkommenden (2S)-konfigurierten Enantiomere selektiv zugänglich gemacht werden konnten (”Efficient production of (2S)-flavanones by Escherichia coli containing an artificial biosynthetic gene cluster”, Miyahisa, I.; Kaneko, M.; Funa, N.; Kawasaki, H.; Kojima, H.; Ohnishi, Y.; Horinouchi, S. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 68, 498–504; ”Biosynthesis of natural flavanones in Saccharomyces cerevisiae”, Yan, Y.; Kohli, A.; Koffas, M. A. G. Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 5610–5613; ”Flavanone 8-dimethylallyltransferase in Sophora flavescens cell suspension cultures”, H. Yamamoto, M. Senda, K. Inoue, Phytochemistry 2000, 54, 649–655).
(2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin wurden zudem durch Trennung des racemischen Gemischs mittels HPLC an chiralen Phasen mit hoher Enantiomerenreinheit erhalten. Dieses Verfahren wurde für die als SERM (= selective estrogen receptor modulator) wirksame Verbindung 8-Prenylnaringenin sowohl im analytischen Maßstab (”Prenylflavonoids: A new class of nonsteroidal phytoestrogen (Part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study an its structure-activity relationship”, Kitaoka, M.; Kadokawa, H.; Sugano, M.; Ichikawa, K.; Taki, M.; Takaishi, S.; Iijima, Y.; Tsutsumi, S.; Boriboon, M.; Akiyama, T. Planta Med. 1998, 64, 511–515), als auch im präparativen Maßstab (”Tissue specificity of 8-prenylnaringenin: Protection from ovariectomy induced bone loss with minimal trophic effects an the uterus”, Hümpel, M.; Isaksson, P.; Schaefer, O.; Kaufmann, U.; Ciana, P.; Maggi, A.; Schleuning, W.-D. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005, 97, 299–305) durchgeführt.
Die Nutzung der HPLC an chiralen Phasen ist aufgrund des hohen Preises dieser Materialien insbesondere für Enantiomerentrennungen im präparativen Maßstab extrem kostenintensiv. Biotechnologische Verfahren sind bislang nur für wenige Flavanone studiert worden. Momentan ist noch unklar, ob eine präparative Darstellung reiner Flavanon-Enantiomere auf diesem Weg möglich sein wird. Eine generell einsetzbare Methode ist hier nicht in Sicht, und selbst die pharmazeutische Industrie nimmt gegenwärtig eine Trennung von Flavanon-Enantiomeren, z. B. von 8-Prenylnaringenin, mittels HPLC an chiralen Phasen vor. Zudem sind durch Verwendung der an der Flavanon-Biosynthese beteiligten Enzyme wie auch durch die direkte Isolierung der Flavanone aus natürlichen Quellen allein die (2S)-Enantiomere in reiner Form zugänglich.
Es ist deshalb Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die effiziente Herstellung der reinen (2S)- und (2R)-Enantiomere von Flavanonen, insbesondere von enantiomerenreinem (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin, erlaubt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, bei dem ein racemisches Gemisch eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1:
mit R¹ = H, Alkyl oder Halogen
R² = H, Alkyl oder Halogen
R³ = Alkyl oder Acyl
R⁴ = H, Alkyl oder Acyl
R³ = Alkyl oder Acyl
mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin oder einem anderen Trialkylamin, in Gegenwart eines chiralen Katalysators selektiv reduziert wird.
Alkyl bezeichnet in der vorliegenden Erfindungsbeschreibung und in den Ansprüchen einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten, vorzugsweise nicht aromatischen Kohlenwasserstoffrest. Acyl ist ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter oder ungesättigter, geradkettiger oder verzweigter, vorzugsweise nicht aromatischer Kohlenwasserstoffrest, der Form:
mit R = H oder Alkyl in der obenen genannten Bedeutung.
Der chirale Katalysator ist bevorzugt ein Metallkomplex der allgemeinen Formel:
enthaltend:

– ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (II) oder Iridium (III),
– einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
wobei R⁵ und R⁶ ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R⁷ und R⁸ ausgewählt sind aus H und Alkyl,
– einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Aryl und Alkyl, wobei R⁴ ausgewählt ist aus H und Alkyl, wobei gegebenenfalls der chirale Diamin-Ligand und der π-Ligand A kovalent über deren Substituenten – R³ und R⁵ oder – R⁴ und R⁵ oder – R³ und R⁶ oder – R⁴ und R⁶ verbrückt sein können.
– einen Liganden B, der in der katalytisch aktiven Spezies Wasserstoff bedeutet (B = H).

Für die Reaktion kann auch das Chlorid oder ein anderes Derivat des chiralen Katalysators hinsichtlich des Liganden B (B = Cl oder ein anderes geeignetes Anion) eingesetzt werden, da dieses unter den Reaktionsbedingungen sofort in das katalytisch aktive Metallhydrid (B = H) überführt wird.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft nur ein Enantiomer hoch selektiv transferhydriert.
Wird ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2R)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert, wobei für R⁴ ≠ Acyl der Alkohol mit der allgemeinen Formel (2R,4R)-2 entsteht. Man erhält als Gemisch:
Wird ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2S)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert, wobei für R⁴ ≠ Acyl der Alkohol mit der allgemeinen Formel (2S,4S)-2 entsteht. Man erhält als Gemisch:
Vorteilhaft lässt sich das nicht umgesetzte Enantiomer 1 sehr einfach vom Reaktionsprodukt trennen. Vorzugsweise erfolgt diese Trennung an gewöhnlichem Kieselgel, vorzugsweise in einer Säulenchromatographie.
Die erfindungsgemäße Transferhydrierung zeigt eine überraschend hohe Enantioselektivität – über 95% ee (Enantiomerenüberschuss) – für unterschiedlich substituierte Flavanone, womit sich dieses Verfahren durch eine große Anwendungsbreite auszeichnet.
Zudem ist die Enantioselektivität der erfindungsgemäßen Transferhydrierung deutlich stärker ausgeprägt als bei den wenigen bekannten Beispielen zur kinetischen Racematspaltung β-chiraler Ketone mit anderen Methoden (”Asymmetric hydrogenation of cyclic α,β-unsaturated ketones to chiral allylic alcohols”, Ohkuma, T.; Ikehira, H.; Ikariya, T.; Noyori, R. Synlett 1997, 467–468; ”An efficient enantioselective synthesis of (+)-(R,Z)-5-muscenone and (–)-(R)-muscone – An example of a kinetic resolution and enantioconvergent transformation”, Fehr, C.; Galindo, J.; Etter, O. Eur. J. Org. Chem. 2004, 1953–1957).
Die erfindungsgemäße Transferhydrierung ist einfach zum Einsatz zu bringen. Eine Kontrolle des Umsatzes während der Reaktion ist nicht nötig, da diese nach Hydrierung eines Enantiomers vollständig stoppt.
Nicht vollständig racemisches Ausgangsmaterial 1 kann zudem nach diesem Verfahren einfach weiter enantiomerenangereichert werden.
In den Resten R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ der allgemeinen Formel des Flavanons rac-1 (Formel 1) stellt Alkyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen dar. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus CH₃, C₂H₅, C₂H₃, C₃H₇, C₃H₅, C₄H₉, C₄H₇, C₅H₁₁, C₅H₉, C₁₀H₂₁, C₁₀H₁₇, C₁₅H₃₁ und C₁₅H₂₅, besonders bevorzugt ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Ethenyl (Vinyl), n-Propyl, iso-Propyl, 2-Propenyl (Allyl), n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tertiär-Butyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-2-butenyl (Prenyl), 1,1-Dimethylallyl, Geranyl und Farnesyl sowie Diastereomere und hydrierte Derivate von Geranyl und Farnesyl, wie z. B. die hydrierten Reste 3,7-Dimethyloctyl und 3,7,11-Trimethyldodecyl.
In den Resten R³, R⁴ und R⁵ der allgemeinen Formel des Flavanons rac-1 (Formel 1) stellt Acyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dar. Die Acylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus C_nH_2n+1-CO mit n = 0 bis 4, besonders bevorzugt ist Acetyl mit n = 1.
In den Resten R¹ und R² der allgemeinen Formel des Flavanons 1 (Formel 1) ist Halogen ausgewählt aus Iod, Brom, Chlor und Fluor.
Im π-Liganden A (Formel 3) stellt Alkyl in R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Bevorzugt ist Alkyl in R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ ausgewählt aus Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl.
Im π-Liganden A stellt Aryl in R⁵ und R⁶ bevorzugt eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe mit vorzugsweise 6 bis 8 Kohlenstoffatomen dar.
Der π-Ligand A ist vorzugsweise ausgewählt aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol.
Im chiralen Diamin-Liganden (Formel 4) stellt Alkyl in R¹-, R², R³ und R⁴ eine unsubstuierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar. Weiter bevorzugt sind die Reste R¹ und R² im chiralen Diamin-Liganden kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 3- bis 5-gliedrigen Kette verknüpft, besonders bevorzugt zu (CH₂)₄.
Im chiralen Diamin-Liganden stellt Aryl in R¹, R² und R³ vorzugsweise eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe dar. Bevorzugt ist Aryl in R¹, R² und R³ im chiralen Diamin-Liganden ausgewählt aus Phenyl oder p-Tolyl.
Das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ist vorzugsweise ausgewählt aus (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin oder (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin.
Der π-Ligand A und der chirale Diamin-Ligand können kovalent miteinander verbunden sein. Bevorzugt sind dabei die Reste R³ und R⁵, oder die Reste R⁴ und R⁵, oder die Reste R³ und R⁶, oder die Reste R⁴ und R⁶ kovalent zu einer unsubstituierten oder substituierten 2- bis 4-gliedrigen Kette verknüpft. Besonders bevorzugt ist dabei eine kovalente Verknüpfung der Reste R⁴ und R⁵, oder der Reste R⁴ und R⁶ zu einer 3-gliedrigen Kohlenstoffkette.
Vorzugsweise wird ein Katalysator mit Rhodium (III) als Zentralmetall eingesetzt. Vorzugsweise wird der chirale Katalysator, bevorzugt ein Rhodiumkatalysator, in einer Beladung von bis zu 20 Mol-%, besonders bevorzugt unter 2 Mol-% bezogen auf das Flavanon verwendet. Bevorzugte Katalysatormengen liegen im Bereich unter 0,5-Mol-%, besonders bevorzugt 0,2 bis 0,5 Mol-% (bezogen auf das Flavanon). Vorteilhaft kann die Menge des chiralen Katalysators auf 0,1 Mol-% reduziert werden.
Ein Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin oder ein anderes Trialkylamin, dient vorteilhaft als bevorzugtes Reduktionsmittel Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Ameisensäure/Triethylamin und Natriumformiat.
Vorzugsweise wird der chirale Rhodiumkatalysator 3 eingesetzt, der aus Pentamethylcyclopentadienylrhodiumchlorid-Dimer – [Cp*RhCl₂]₂ – und dem chiralen Diamin (R,R)- bzw. (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin – (R,R)- bzw. (S,S)-tsdpen – in Gegenwart von Ameisensäure und Triethylamin gebildet wird.
mit Ph = Phenyl und Ts = p-Tolylsulfonyl
Dieses Reagenzsystem hat bislang Verwendung zur enantioselektiven Reduktion prochiraler Ketone gefunden (”Rhodium versus ruthenium: contrasting behaviour in the asymmetric transfer hydrogenation of α-substituted acetophenones”, Cross, D. J; Kenny, J. A.; Houson, I.; Campbell, L.; Walsgrove, T.; Wills, M. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1801–1806; ”Practical synthesis of optically active styrene oxides via reductive transformation of 2-chloroacetophenones with chiral rhodium catalysts”, Hamada, T.; Torii, T.; Izawa, K.; Noyori, R.; Ikariya, T. Org. Lett. 2002, 4, 4373–4376).
Durch Nutzung einerseits des (R,R)- und andererseits des (S,S)-Enantiomers des Diamins (wie z. B. tsdpen) kann wahlweise das (2S)- oder (2R)-Enantiomer des Flavanons 1 erhalten werden. Vorteilhaft ist dabei eine Isolierung des chiralen Rhodiumkatalysators der allgemeinen Formel 2, wie z. B das in Formel 7 dargestellte tsdpen-Derivat 3 oder seiner zunächst gebildeten Vorstufe (3 mit Rh-Cl statt Rh-H), nicht erforderlich.
Die entsprechende Anwendung modifizierter Katalysatorsysteme, z. B. durch Wechsel des zentralen Metallatoms von Rhodium (III) zu Ruthenium (II) oder Iridium (III), durch Austausch des π-Liganden ohne Veränderung der Gesamtelektronenzahl, wie etwa ein Wechsel von Pentamethylcyclopentadienyl zu 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol, oder durch Variation des chiralen Diaminliganden entspricht dem zu schützenden Verfahren.
Der Produktalkohol (2R,4R)-2 bzw. (2S,4S)-2 kann vorteilhaft nach Abtrennung vom nicht umgesetzen Isomer (2S)-1 bzw. (2R)-1 durch Oxidation in das jeweils andere Enantiomer von 1 überführt werden.
Dies erfolgt bevorzugt mit katalytischen Mengen von Tetraalkylammoniumperruthenat, wie z. B. Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP), und N-Alkylmorpholin-N-oxid, wie z. B. N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO), als Cooxidans. Dabei werden bevorzugt 1 bis 10 Mol-% Tetraalkylammoniumperruthenat, besonders bevorzugt 5 Mol-% TPAP und ein bis drei Maläquivalente N-Alkylmorpholin-N-oxid, besonders bevorzugt zwei Moläquivalente NMO jeweils bezogen auf den Alkohol eingesetzt.
Die Reaktionsgleichung der Oxidation ist beispielhaft für das (2R)-Isomer angegeben:
Vorteilhaft lassen sich durch die enantioselektive Transferhydrierung und die anschließende Oxidation des Reduktionsprodukts im Ergebnis beide Flavanon-Enantiomere in hoher Ausbeute erhalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im jeweils nicht umgesetzten Enantiomer (2S)-1 (Formel 5) oder (2R)-1 (Formel 6) nach dem Abtrennen vom reduzierten Produkt die Acylreste an den Resten R³, R⁵ und/oder R⁴ abgespalten. Diese Abspaltung der Acylreste an den Resten R³, R⁵ und/oder R⁴ in (2S)-1 und/oder (2R)-1 erfolgt bevorzugt mittels enzymkatalysierter Solvolyse.
Diese Ausführungsform des Verfahrens eignet sich insbesondere zur Herstellung von (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin aus einem racemischen Gemisch eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1:
mit R³, R⁵ = Acyl
Dazu erfolgt zunächst (entsprechend Schritt a) des Anspruchs 1) eine selektive Reduktion des Gemischs der Formel 9 mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, besonders bevorzugt Triethylamin, in Gegenwart eines chiralen Katalysators. Dabei entspricht Formel 9 der allgemeinen Formel 1 mit R¹ = Prenyl und R⁴ = H.
Der chirale Katalysator ist ein Metallkomplex der oben aufgeführten allgemeinen Formel 2. Der Katalysator enthält den oben genannten π-Liganden A der allgemeinen Formel 3 und den chrialen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel 4. Bevorzugte Ausführungsformen des Katalysators sind oben genannt.
Durch Nutzung einerseits des (R,R)- und andererseits des (S,S)-Enantiomers des Diaminliganden, wie z. B. tsdpen, kann wahlweise das (2S)- oder (2R)-Enantiomer des 4',7-O,O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 erhalten werden. Vorteilhaft ist dabei eine Isolierung des chiralen Rhodiumkatalysators der allgemeinen Formel 2 (z. B das in Formel 7 dargestellte tsdpen-Derivat 3 oder seiner zunächst gebildeten Vorstufe 3 mit Rh-Cl statt Rh-H) nicht erforderlich.
In den Resten R³ und R⁵ der allgemeinen Formel des 8-Prenylnaringeninderivats rac-1 mit R¹ = Prenyl (Formel 9) stellt Acyl eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, dar. Die Acylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus C_nH_2n+1-CO mit n = 0 bis 4. Besonders bevorzugt sind die Reste R³ und R⁵ in rac-1 Acetylgruppen (n = 1).
Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft nur ein Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats hoch selektiv transferhydriert.
Wird ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2R)-Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2R,4R)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:
Wird ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt, wird das (2S)-Enantiomer des 8-Prenylnaringeninderivats 1 zum Alkohol mit der allgemeinen Formel (2S,4S)-2 hydriert. Man erhält als Gemisch:
Vorteilhaft lässt sich das nicht umgesetzte Enantiomer (2R)-1 sehr einfach vom Reaktionsprodukt trennen (entspricht Schritt b) des Anspruchs 1). Vorzugsweise erfolgt diese Trennung an gewöhnlichem Kieselgel, vorzugsweise in einer Säulenchromatographie.
Da auch die weiteren Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens katalytischer Natur sind, bietet es die Möglichkeit, sowohl (2S)-, als auch (2R)-8-Prenylnaringenin mit sehr hoher Enantiomerenreinheit in größeren Mengen und zudem kostengünstiger als durch die derzeit verwendete Trennung des racemischen Gemischs von 8-Prenylnaringenin mittels HPLC an chiralen Phasen bereit zu stellen.
Das als Substrat für die enantioselektive Transferhydrierung benötigte racemische 4',7-O,O-diacylierte 8-Prenylnaringeninderivat (rac-1) gemäß Formel 9 kann chemoselektiv aus racemischem Naringenin synthetisiert werden (”An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(1,1-dimethylallyl)naringenin by europium(III)-catalyzed Claisen rearrangement”, Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015–1018) und ist ebenfalls durch Isolierung geeigneter Vorstufen, die leicht in racemisches 8-Prenylnaringenin überführbar sind, aus natürlichen Quellen (”CCC Sample cutting for isolation of prenylated phenolics from hops”, Chadwick, L. R.; Fong, H. H. S.; Farnsworth, N. R.; Pauli, G. F. J. Liquid Chrom. Rel. Technol. 2005, 28, 1959–1969) und anschließende chemoselektive Diacylierung von racemischem 8-Prenylnaringenin erhältlich.
Der Produktalkohol (2R,4R)-2 bzw. (2S,4S)-2 kann vorteilhaft nach Abtrennung vom nicht umgesetzen Isomer (2S)-1 bzw. (2R)-1 durch Oxidation in das jeweils andere Enantiomer von 1 überführt werden.
Dies erfolgt bevorzugt mit katalytischen Mengen von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) als Cooxidans. Dabei werden bevorzugt 5 Mol-% TPAP und 2 Moläquivalente NMO eingesetzt.
Die Reaktionsgleichung der Oxidation ist beispielhaft für das (2R)-Isomer des 8-Prenylnaringeninderivats angegeben:
Vorteilhaft lassen sich durch die enantioselektive Transferhydrierung und die anschließende Oxidation des Reduktionsprodukts im Ergebnis beide Enantiomere des 4',7-O,O-diacylierten 8-Prenylnaringeninderivats 1 in hoher Ausbeute erhalten.
Durch eine anschließende (bevorzugt enzymatische) Desacylierung des so erhaltenen enantiomerenreinen 8-Prenylnaringeninderivats 1 Lässt sich vorteilhaft enantiomerenreines (2S)- bzw. (2R)-8-Prenylnaringenin herstellen. Die Reaktionsgleichung der Desacylierung ist beispielhaft für das (2S)-Isomer angegeben:
Die Desacylierung wird bevorzugt in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lipase, besonders bevorzugt Pseudomonas sp. Lipasc, durchgeführt. Mit dieser Lipase wurden für R³ und R⁵ gleich Acetyl die besten Ergebnisse erzielt. Mittels dieser Enzymkatalyse gelingt die Abspaltung der Acylreste R³ und R⁵ zu (2S)- bzw. (2R)-8-Prenylnaringenin racemisierungsfrei.
Andere gängige Verfahren zur Abspaltung von Acylresten, wie z. B Kaliumcarbonat/Methanol, haben sich als wenig geeignet erwiesen, da sie zu einer signifikanten Racemisierung führen.
Ausführungsbeispiele
Anhand nachfolgender Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert, ohne die Erfindung auf diese zu beschränken:
Ausführungsbeispiel 1:
a) Enantioselektive Transferhydrierung

Die folgende Tabelle illustriert einige Anwendungen am Beispiel der enantioselektiven Reduktion des Enantiomers (2R)-1 unter Nutzung des Katalysators (R,R)-3 mit Rhodium (III) als Zentralmetall, Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*) als π-Ligand und des (R,R)-Enantiomers des chiralen Diamins tsdpen (N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin):

rac-1	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Mol-% (R,R)-³	(2S)-1		(2R,4R)-2
rac-1	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	Mol-% (R,R)-³	Ausbeute (%)^a	ee (%)^b	Ausbeute (%)^a	ee (%)^b
a	Prenyl	H	Ac	H	Ac	2	43	> 99	41	> 95^c
						0,5	49	> 99	49	> 99
						0,2	50	98	50	n. b.^d
b	Prenyl	H	Ac	Ac	Ac	2	47	> 99	-
						1	44	> 99	-
						0.5	46	96	-
c	Prenyl	H	Ac	Me	Ac	2	25	> 99	15	n. b.^d
d	Prenyl	H	Ac	MOM	Ac	2	37	> 99	40	> 99^b
e	H	Prenyl	Ac	H	Ac	0,2	47	99	50
f	H	1,1-Dimethylallyl	Ac	H	Ac	2	48	> 99	47	> 95^c
g	H	H	Ac	H	Ac	2	30	> 99	25	n. b.^d
g	H	H	Ac	H	Ac	0,1	43	> 99	50	99
h	H	H	Ac	Ac	Ac	2	45	n. b.^d
i	H	H	Ac	MOM	Ac	2	42	97	46	98
j^e	H	H	Me	Me	Me	10	48	98	49	≥ 99
k	Me	H	Me	Me	Me	10	49	> 99	48	> 95^c
l	Br	H	Me	Me	Me	20	54	85	46	> 99^b

^aIsolierte Ausbeute. ^bee = Enantiomerenreinheit. Mittels chiraler HPLC bestimmt. (25)-1a und (2S)-1b: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2; (2S)-1c: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 8:2; (2S)-1d: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (9:1); (2R,4R)-2d: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (95:5); (2S)-1e: Daicel AD, Hexan/Isopropanol (95:5); (28)-1f: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 95:5; (2S)-1g: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 9:1; (2S)-1i: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (9:1); (2R,4R)-2i: Daicel OD), Hexan/Isopropanol (95:5); (2S)-1j: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (8:2); (2R,4R)-2j: Daicel OD, Hexan/Isopropanol (99:1); (2S)-1k: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 7:3; (2S)-1l und (2R,4R)-2l: Daicel OD, Hexan/Isopropanol 1:1. ^cNach Oxidation zu (2R)-1 mittels Drehwertmessung bestimmt. ^dNicht bestimmt. Ac = Acetyl, Me = Methyl, Prenyl = 3-Methyl-2-butenyl, MOM = Methylmethoxy. ^eBei 0°C, 20 h Reaktionszeit.

Vorschrift zur Herstellung enantiomerenreiner Flavanone durch kinetische Racematspaltung am Beispiel der Verbindungen (2S)-1a, c, f, g (R¹–R⁵ siehe Tabelle):
Zu einer 0,08 molaren Lösung des racemischen Flavanons rac-1 in Essigsäureethylester wird eine Lösung des Katalysators (R,R)-3 gegeben, die durch Versetzen von [Cp*RhCl₂]₂ (1 Mol-%) und (R,R)-tsdpen (2 Mol-%) in Essigsäureethylester (6,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) mit einer 1:2,5- bis 3,6:1-Mischung (v/v) von NEt₃/HCO₂H (2,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur vorab bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird mindestens 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase ein weiteres Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nicht umgesetzte Enantiomer (2S)-1 wird vom Reaktionsprodukt (2R,4R)-2 durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Dazu wird das Kieselgel mit 1% NEt₃ in Pentan/Essigsäureethylester 1:1 (v/v) desaktiviert, das Keton (2S)-1 mit Pentan/Essigsäureethylester-Gemischen (oder alternativ Dichlormethan/Diethylether-Gemischen) eluiert und daraufhin der Alkohol (2R,4R)-2 (z. B. mit Essigsäureethylester) von der Säule gespült. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert die reinen Produkte (2S)-1 und (2R,4R)-2.
b) Oxidation des Alkohols 2
Nach Abtrennung des nicht umgesetzen Enantiomers (2S)-1 kann der Alkohol (2R,4R)-2 zum Flavanon (2R)-1 oxidiert werden:
Die folgende Tabelle illustriert einige Anwendungen:

(2R,4R)-2 R¹ R² R³ R⁴ R⁵ Ausbeute (2R)-1%)^a ee (2R)-1(%)

a Prenyl H Ac H Ac 64 > 95^b

f H 1,1-Dimethylallyl Ac H Ac 89 > 95^b

j H H Me Me Me 99 94^c

k Me H Me Me Me 99 > 95^b

^aIsolierte Ausbeute. ^bMittels Drehwertmessung bestimmt. Ac = Acetyl, Me = Methyl, Prenyl = 3-Methyl-2-butenyl. ^cMittels chiraler HPLC bestimmt.
Eine 0,02 molare Lösung des entsprechenden Alkohols (2R,4R)-2 (R¹ – R⁵ siehe Tabelle) in trockenem CH₂Cl₂ wird unter Argon mit Molekularsieb 4 Å und 2 Moläquivalenten N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 Mol-% Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) wird weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (ca. 30 min, dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelfritte filtriert und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel (Elution mit Pentan/Essigsäureethylester 1:1 v/v) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert das reine Produkt (2R)-1.
Ausführungsbeispiel 2:
Racemisches 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-1a – s. Formel 15) wurde nach einer publizierten Methode aus racemischem Naringenin synthetisiert (”An efficient synthesis of the potent phytoestrogens 8-prenylnaringenin and 6-(1,1-dimethylallyl)naringenin by europium(III)-catalyzed Claisen rearrangement”, Gester, S.; Metz, P.; Zierau, O.; Vollmer, G. Tetrahedron 2001, 57, 1015–1018).
a) Enantioselektive Transferhydrierung
Vorschrift zur Herstellung von enantiomerenreinem 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)-1a) durch kinetische Racematspaltung am Beispiel der Nutzung des Katalysators (R,R)-3 mit Rhodium (III) als Zentralmetall, Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*) als π-Ligand und des (R,R)-Enantiomers des chiralen Diamins tsdpen (N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin):
Zu einer 0,08 molaren Lösung des racemischen Flavanons 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (rac-1a) in Essigsäureethylester wird eine Lösung des Katalysators (R,R)-3 gegeben, die durch Versetzen von [Cp*RhCl₂]₂ (1 Mol-%) und (R,R)-tsdpen (2 Mol-%) in Essigsäureethylester (6,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) mit einer 3.6:1-Mischung (v/v) von NEt₃/HCO₂H (2,7 mL/0,1 mmol [Cp*RhCl₂]₂) und 30 min Rühren bei Raumtemperatur vorab bereitet wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase ein weiteres Mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das nicht umgesetzte Enantiomer (2S)-1a wird vom Reaktionsprodukt (2R,4R)-2a durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt. Dazu wird die Säule mit 1% NEt₃ in Pentan/Essigsäureethylester 1:1 (v/v) desaktiviert, das Keton (2S)-1a mit Pentan/Essigsäureethylester 1:1 (v/v) eluiert und daraufhin der Alkohol (2R,4R)-2a rasch mit Essigsäureethylester von der Säule gespült. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert die reinen Produkte (2S)-1a (43% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = –23,3 (c = 1,00 in CHCl₃), > 99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2) und (2R,4R)-2a (41% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = +10,0 (c = 1,00 in CH₂Cl₂), > 95% ee gemäß Drehwertmessung nach Oxidation zu (2R)-1a mit TPAP/NMO).
b) Oxidation des Alkohols 2
Nach Abtrennung des nicht umgesetzen Enantiomers (2S)-1a kann der Alkohol (2R,4R)-2a zum enantiomerenreinen (2R)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2R)-1a) oxidiert werden:
Eine 0,02 molare Lösung des Alkohols (2R,4R)-2a in trockenem CH₂Cl₂ wird unter Argon mit Molekularsieb 4 Å und NMO (2 Moläquivalente) versetzt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von TPAP (5 Mol-%) wird weiter bei Raumtemperatur gerührt, bis die Reaktion beendet ist (ca. 30 min, dünnschichtchromatographische Kontrolle). Anschließend wird mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelfritte filtriert und das Produkt säulenchromatographisch an Kieselgel (Elution mit Pentan/Essigsäureethylester 1:1 v/v) gereinigt. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum liefert das reine Produkt (2R)-1a (64% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = +23,3 (c = 1,00 in CHCl₃), > 95% ee gemäß Drehwertmessung).
c) Enzymatische Desacylierung
Vorschrift zur enzymatisch katalysierten Desacylierung von enantiomerenreinem 4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin (1a) am Beispiel der Darstellung von (2S)-8-Prenylnaringenin:
Eine 0,04 molare Lösung von (2S')-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2S)-1a) in THF/Butanol (3:4 v/v) wird mit Pseudomonas sp. Lipase versetzt und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration über eine Kieselgelfritte mit Essigsäureethylester und Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man reines (2S)-S-Prenylnaringenin (96% isolierte Ausbeute, [α]²⁰ _D = –32,0 (c = 1,00 in EtOH), > 99% ee gemäß chiraler HPLC: Daicel AD, Hexan/Isopropanol 8:2).
Enantiomerenreines (2R)-S-Prenylnaringenin wird entsprechend durch Deacetylierung des im Schritt b erhaltenen (2R)-4',7-O,O-Diacetyl-8-prenylnaringenin ((2R)-1a) in vergleichbaren Ausbeuten erhalten.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines (2S)- oder (2R)-Flavanons mit den Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines Flavanons der allgemeinen Formel rac-1:
wobei R¹ und R³ ausgewählt sind aus H, Alkyl und Halogen, wobei R³ und R⁵ ausgewählt sind aus Alkyl und Acyl, wobei R⁴ ausgewählt ist aus H, Alkyl und Acyl, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)-1 oder (2R)-1 vom jeweils reduzierten Produkt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ergebnis des Schrittes a) die folgenden Substanzgemische vorliegen:
oder
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkyl in mindestens einem der Reste R¹, R², R³, R⁴ und/oder R⁵ in der allgemeinen Formel rac-1 ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylresten ausgewählt aus CH₃, C₂H₅, C₂H₃, C₃H₇, C₃H₅, C₄H₉, C₄H₇, C₅H₁₁, C₅H₉, C₁₀H₂₁, C₁₀H₁₇, C₁₅N₃₁ und C₁₅H₂₅.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogen in mindestens einem der Reste R¹ und/oder R² in der allgemeinen Formel rac-1 ausgewählt ist aus Iod, Brom, Chlor und Fluor.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Acyl in mindestens einem der Reste R³, R⁴ und/oder R⁵ in der allgemeinen Formel rac-1 ausgewählt ist aus unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Acylresten mit der allgemeinen Formel C_nH_2n+1-CO mit n = 0 bis 4.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Katalysator folgende allgemeine Formel aufweist:
enthaltend: – ein Zentralmetall M ausgewählt aus Rhodium (III), Ruthenium (11) oder Iridium (III), – einen π-Liganden A der allgemeinen Formel:
wobei R⁵ und R⁶ ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R⁷ und R⁸ ausgewählt sind aus H und Alkyl, – einen chiralen Diamin-Liganden der allgemeinen Formel:
wobei R¹, R² und R³ ausgewählt sind aus Alkyl und Aryl, wobei R⁴ ausgewählt ist aus H und Alkyl, – einen Liganden B, ausgewählt aus H, Chlorid oder einem anderen geeigneten Anion, wobei, wenn ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, nur das (2R)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert wird, und wenn ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, nur das, (2S)-Enantiomer des Flavanons 1 hydriert wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl in mindestens einem der Reste R¹, R², R³, R⁴ des chiralen Diaminliganden und/oder mindestens einem der Reste R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ des π-Liganden A eine unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit einer Kettenlänge von vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass Aryl in mindestens einem der Reste R¹, R², R³ des chiralen Diaminliganden und/oder mindestens einem der Reste R⁵ oder R⁶ des π-Liganden A eine unsubstituierte oder substituierte Phenylgruppe darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der π-Ligand A ausgewählt ist aus Pentamethylcyclopentadienyl (Cp*), 1-Methyl-4-isopropylbenzol oder 1,3,5-Trimethylbenzol.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das chirale Diamin, das im Katalysator den Diamin-Liganden bildet, ausgewählt ist aus (R,R)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-diphenylethylendiamin, (R,R)-Np-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin oder (S,S)-N-p-Tolylsulfonyl-1,2-cyclohexandiamin.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der chirale Diamin-Ligand und der π-Ligand A über die Substituenten R³ oder R⁴ des Diamin-Liganden und die Substituenten R⁵ oder R⁶ des π-Liganden A kovalent miteinander verbunden sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel ein Gemisch aus Ameisensäure mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin, oder Natriumformiat eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers mit Kieselgel erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das reduzierte Produkt anschließend oxidiert wird.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation mit Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt b) in (2S)-1 oder (2R)-1 eine Abspaltung der Acylreste an den Resten R³, R⁴ und/oder R⁵ erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 16 zur Herstellung von (2S)- und (2R)-8-Prenylnaringenin, mit den Schritten: a) Reduktion eines racemischen Gemisches eines 8-Prenylnaringeninderivats der allgemeinen Formel rac-1:
wobei R³ und R⁵ Acylreste darstellen, mit einem Gemisch aus Ameisensäure und einer Base, in Gegenwart eines chiralen Katalysators, vorzugsweise gemäß Anspruch 6, zu:
wenn ein (R,R)-Diamin-Ligand eingesetzt wird, oder zu:
wenn ein (S,S)-Diamin-Ligand eingesetzt wird; b) Abtrennen des nicht umgesetzten Enantiomers (2S)-1 oder (2R)-1 vom jeweils reduzierten Produkt; c) Abspaltung der Acylreste R³ und R⁵ in (2S)-1 oder (2R)-1 zu:
oder zu:
Verfahren nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung der Acylreste mittels enzymkatalysierter Solvolyse, vorzugsweise durch Umesterung in Gegenwart einer Lipase, erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylreste R³ und R⁵ jeweils Acetylreste sind.