DE2642415A1 - Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone - Google Patents

Syntheseverfahren fuer in 6-stellung substituierte 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4- benzochinone

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DE2642415A1 DE19762642415 DE2642415A DE2642415A1 DE 2642415 A1 DE2642415 A1 DE 2642415A1 DE 19762642415 DE19762642415 DE 19762642415 DE 2642415 A DE2642415 A DE 2642415A DE 2642415 A1 DE2642415 A1 DE 2642415A1
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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Co., Ltd. 4-6-10, Koishikawa, Bunkyo-ku,
Tokyo, "
JAPM
A. GRÜNECKER
DlPL-INS
H. KINKELDEY
DR-ING.
W. STOCKMAIR
DR-INQ. · AsE (CALTECH
K. SCHUMANN
DR BER NAT. · DIPL-PHVS
P. H. JAKOB
G. BEZOLD
DR RER NAT· DIPL-CHEM.
8 MÜNCHEN
MAXIMILIANSTRASSE
22. September 1976 P 10 867-64/ku
Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-niethyl.-1, ^--benzochinone
Die Erfindung betrifft ein neues Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinone der allgemeinen Formel
O .
CH.
709814/1087
telefon (oee)aaaeea telex οβ-aoseo Telegramme monapat telekopieber
CH
. I 3
in der E -CH0 -f- CH0-CH-C-CH,.-}- H
2 2 j ι 2 η
A B
bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff bedeuten oder A-B zusammen eine direkte Valenzbindung zwischen den beiden ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindungen der Formel (I) sind als Koenzyme Q bekannt; insbesondere 2,3-Diiaetho:xy-5--meth.yl-6-decaprenyl-1,4-benzochinon^2,3-Dimethoxyr 5-methyl-6 ( 3,7,11,15,19,23,27,31,34-, 39-decamethylt et racontadecaen-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-yl)-1,4-benzochinoä7, wobei A-B eine direkte Valenzbindung und η 9 bedeuten, das Koenzym "CLq" genannt wird, hat Anteil am Elektronentransportsystem in lebenden Körpern und spielt eine bedeutende Eolle für die Energieerzeugung. Jiese Verbindung weist Wirksamkeiten auf bei der Verbesserung des Myocard-Zustands bei Patienten, die unter Ischämie leiden, bei Erhöhen der verringerten Anzahl von Herzschlägen, tritt in Konkurrenz zur Na-lagernden Wirkung von Aldosteron und ist wirksam bei der Behandlung und Verhütung von Blutandrang erzeugendem Herzversagen, Blutandrang zur Lunge, Leberschwellung und Angina pectoris.
Ein bekanntes Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I ist ein Verfahren, bei dem man 2,3-Dimethoxy-6-methyl-1,4-benzohydrochinon oder eines seiner 1-Monoacylderivate mit einem n- oder iso-Prenol oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Protonsäure, z.B. Ameisensäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., einer Lewissäure, z.B. Zinkchlorid, einem Bortrifluorid-lther-Komplex usw. oder einem Gemisch aus Protonsäuren oder Lewissäuren zu einem entsprechenden Hydrochinon umsetzt
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(vergl. JA-PSen 17 513/64 und 3967/71) und das Hydrochinon mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende Benzochinon überführt (vergl. JA-PS 17-514/64). Weil die Ausbeute beim Kondensationsschritt niedrig ist,.ist beim bekannten Verfahren die Ausbeute an gewünschter Chinonverbindung sehr niedrig und selbst die Ausbeute an Rohprodukt beträgt höchstenst etwa 30 %. Ferner sind alle beim Kondensationsschritt verwendeten sauren Katalysatoren in hohem Maße korrosiv und schädigen die Anlage; schließ- . lieh verunreinigt von dem sauren Katalysator herausgelöstes Metall das Produkt. Entsprechend bringt die industrielle Verwertung dieses bekannten Verfahrens verschiedene Nachteile mit sich.
Da ferner, wie oben erwähnt, ein saurer Katalysator verwendet wird, müssen zur Abtrennung des gewünschten Produkts aus dem Reaktionsgemisch neutralisations-, Extraktions- und andere Nachbehandlungsschritte durchgeführt werden, und da die für die Reaktion verwendete Katalysatormenge relativ groß ist und der Katalysator nach vollendeter Reaktion häufig verworfen werden muß, sind die Herstellungskosten hoch und wird leicht die Umwelt verschmutzt. Daher' weist dieses bekannte Verfahren verschiedene Schwierigkeiten für seine industrielle Anwendung auf.
Gegenstand der Erfindung ist ein Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-Eiethyl-1,4-benz ο chinone der oben angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol mit Borsäure oder einem reaktionsfähigen Borsäurederivat zu einem Borsäure-2-methyl-4,5,6-trimethoxyphenolester umsetzt (Stufe 1),
den erhaltenen Borsäureester mit einem n- oder iso-Prenol der Formel·
R-C=CH-CH2OH
oder R-r
7098U/1087 °H
in denen E
CH-.
-CH0-f-CH0-CH-C-CH0-)-H bedeutet, wobei η eine 2 2 , j 2 η
A B
ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff bedeuten oder A-B gemeinsam eine direkte Valenzbindung zwischen den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellt,
oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate in Anwesenheit einer Siliciumoxid-Aluminiumoxid-Verbindung zu einem in ^-Stellung substituierten 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenolborsäureester umsetzt (Stufe 2), den so erhaltenen Borsäureester zu einem in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4,5,6~trimethoxyphenol der Formel (II)
CH3O
CH.
CH2-CH=C-R
(H)
OCH-
in der R die oben gegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, und die so erhaltene Verbindung mit einem Oxidationsmittel behandelt, wodurch man ein in 6-Stellung substituiertes 2,3-Dimethoxy-5-methyl-i ,^--benzochinon der oben gegebenen Formel I erhält (Stufe 3).
Die Darstellung des 2-Methyl-4,5i6-trimethoxyphenolborats in Stufe 1 kann nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Borsäureester erfolgen, beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc, Z£> 213 0953) beschriebenen Verfahren.
709814/1087
Als reaktionsfähige Borsäurederivate seien z.B. Borax, Borsäur eanhydrid , Orthoborsäure und Metaborsäure genannt.
Die Stabilität des in Stufe 1 erhaltenen Borsäureesters gegenüber Wasser ist sehr gering. Dementsprechend wird vorzugsweise der frisch hergestellte Ester unmittelbar ohne Isolierung in die nächste Stufe überführt.
Als in Stufe 2 einsetzbares n- oder iso-Prenol oder dessen entsprechendes reaktionsfähiges Derivat seien z.B. 3-Methylbuten-2-01-1, 3-Methylbuten-1-ol-3, Geraniol, Linälool, Nerol, Kerolidol, Phytol, Isophytol, Geranyl-Geraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farnesylfarnesol, Farnesylnerolidol, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol, Isodecaprenol und Halogenidderivate dieser Alkohole genannt.
Als Siliciumoxid-Aluminiumoxid-Verbindung, die im Reaktionsgemisch vorliegen kann, können z.B. Ton, Bleicherde, Kaolin,· natürliche und synthetische Zeolite, SiO0-Al0O2, SiO0-Al0O-J-B0O-,
J d. c. ο d ei $ d. z>
und SiOp-AIpO^-MgO genannt werde». Die Menge der SiOp-AIpO-,- Verbindung beträgt 1/4- bis das Zweifache des Gewichts des als Reaktionsteilnehmer verwendeten 2-Methyl-4,5»6-trimethoxyphenols.
Bei der Durchführung dieser Reaktion im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet, das in geeigneter Veise aus den aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xylol, den Lösungsmitteln vom Ithertyp, wie Diäthyläther, Diisopropyläther und Tetrahydrofuran, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Isooctan, Petroläther und Ligroin und aus den Lösungsmitteln vom Estertyp, wie Ithylacetat ausgewählt wird.
Die Hydrolyse des Borsäureesters in Stufe 3 wird leicht durch
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Zusammenbringen des in Stufe 2 erhaltenen Borsäureesters mit Wasser durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse durch Vaschen des in Stufe 2 erhaltenen Produkts mit Wasser.
Die Oxidation des Phenols der oben angegebenen Formel II wird nach einem üblichen Verfahren zur Bildung von Chinon unter Verwendung eines milden Oxidationsmittels wie Silberoxid, Bleioxid, Eisen-III-chlorid, Wasserstoffperoxid in Lösung usw. durchgeführt. Z.B. kann das Phenol der oben angegebenen Formel II leicht nach dem in der JA-PS 17 514/64· oder der JA-OS 4-9733/73 beschriebenen Verfahren oxidiert werden.
Es ist möglich, die Schritte 1 bis 3 kontinuierlich durchzuführen. Da die Verbindung der Formel II relativ stabil ist, ist es möglich, die Verbindung der Formel II zu isolieren und zu reinigen und die Vollständigkeit der Reaktion zu überprüfen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber den obengenannten bekannten Verfahren die folgenden Vorteile auf:
1. verbesserte Ausbeute:
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann das als Endprodukt gewünschte Chinon der Formel I in hoher Ausbeute erhalten werden, da die Ausbeute der Kondensationsstufe 2 hoch ist. Z.B. wurde bestätigt, daß reines Koenzym CLq nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer Ausbeute von 65 % oder höher .erhalten werden kann.
2. Verminderung der Stufenanzahl:
Nach den üblichen Verfahren ist eine große Anzahl von Stufen nötig, um aus einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel I zu erhalten. Z.B. wird die Verbindung der Formel
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-JUT- '
II nach dem in der JA-PS 28 503/74- beschriebenen Verfahren in 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon überführt und das so erhaltene Chinon zu 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzohydrochinon reduziert, das gegebenenfalls einfach acyliert wird. Dann wird das entstandene Benzohydrochinon oder das monacylierte Produkt mit einem n- oder iso-Prenol oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung zu einem in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4--benzohydrochinon oder seinem Monoacylat umgesetzt (JA-PS 17 513/64) und dann die so erhaltene Verbindung zu dem gewünschten Produkt der Formel (I) oxidiert, (JA-PS 17 514/64). Man benötigt also nach den bekannten Verfahren 4 bis 5 Stufen, um. die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten, und in diesen Stufen sind schwierige Verfahrensschritte enthalten. Dagegen wird beim erfindungsgemäßen Verfahren die Synthese in 3 Stufen durchgeführt.
3· Sowohl eine Korrosion der Apparatur als auch eine Umweltverschmutzung werden vermieden:
Nach den bekannten Verfahren wird im Kondensationsschritt 2 eine saure Substanz, wie z.B. Zinkchlorid, ein Bortrifluorid-Äther-Komplex oder ähnliches als Kondensationskatalysator ver* wendet. Solche sauren Substanzen sind hochkorrosiv und deshalb müssen Reaktionsgefäße aus korrosionsfestem Material ver-r. wendet werden. Ferner werden bei Verwendung eines Metallhalogenide usw. als Kondensationskatalysator Metallionen herausgelöst, die eine Umweltverschmutzung verursachen. Da beim erfindungsgemäßen Verfahren diese sauren Kondensationskatalysatoren überhaupt nicht gebraucht v/erden, tritt keiner dieser Nachteile auf.
Aus dieser Diskussion wird ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber bekannten Verfahren einen beträchtlichen Vor-
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Al
teil aufweist.
Die vorliegende Erfindung wird im einzelnen anhand der folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1 (Synthese von 2,3-Dimethoxy-5-methyl-6~decaprenyl~1,4-benzo chinon)
a) Synthese von 2-Methyl-3-decaprenyl-4,5)6-trimethoxyphenol:
Zu 30 ml Toluol gibt man 20 g 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol und 6 g Borsäure und kocht das Gemisch 2 h unter Rühren am Rückfluß, während man das Reaktionswasser entfernt. Dann werden 15 ml Toluol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, der Rückstand auf 500C abgekühlt und 35 ml η-Hexan und 20 g SiOp/AIpO-, zugegeben. Das Gemisch wird 30 min lang unter Rühren auf 50 bis 580C erwärmt. Unter denselben Bedingungen wird eine Lösung von 14 g Decaprenol (Reinheit 9^,4 %) in 10 ml η-Hexan in das Reaktionsgemisch während 40 min eingetropft. Das Gemisch wird zur Vervollständigung der Reaktion weitere 10 min erhitzt und gerührt. Fach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und die abfiltrierten festen Bestandteile mit Diäthyläther gewaschen. Die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat zusammengegeben, die organische Schicht zurückgewonnen, mit Wasser und dann mit einer 10 %igen Natriumhydroxid-Lösung"gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und das Lösungsmittel daraus abdestilliert. Man erhielt 16,8 g eines leicht gelben öligen Produkts. Ein Teil des Produkts wurde abgenommen und durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wodurch man eine Standardsubstanz für die Identifizierung erhielt. Das gereinigte Produkt lag in Form weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 43 bis 440C vor. Die Werte der Elementaranalyse des gereinigten Produkts C60H94°4 erSaben:
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/»3
berechnet: C = 81,95 %, H = 10,77 % gefunden: C = 81,73 %, H = 10,61 %
b) Synthese des 2,3-Dimethoxy-5-Hethyl-6-decaprenyl-1,4-benzochinons:
In 100 ml Ä'thylacetat wurden 8,4 g des in Stufe a) erhaltenen leicht gelben öligen Produkts gelöst; zu dieser Lösung wurden 35 g .aen-III-chlorid-Hexahydrat zugegeben und das Gemisch 2 h lang bei Eaumtemperatur gerührt. Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben and das erhaltene Gemisch ausreichend geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; zurück blieben 8,3 g eines rötlich-braunen öligen Produkts. Das gesamte so erhaltene Produkt wurde über einer Kieselgel-Säule chromatographisch unter Verwendung von Diäthyläther/n-Hexan als Eluiermittel gereinigt und ergab 5»3 g eines leicht gelblichen orangefarbenen öligen Produkts; die Ausbeute betrug 65,0 %, bezogen auf Decaprenol.
Ein Teil des so erhaltenen Produkts wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab gelbliche orangefarbene Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 49 bis 500C. Die Ergebnisse der UV-, IE-, ME- und massenspektrometrischen Messungen stimmten überein mit den Werten einer Standard sub stanz von 2,3-Dimethoxy-5~niethyl-6-deca-'1 prenyl-1,4-benzochinon.
Zusammenfassend betrifft die Erfindung ein Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinone der allgemeinen Formel
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CH.
WObei E -CH2-^ CH2-CH-C-CH2-^nH
. AB
und worin η eine ganze Zahl von 0 bis 9 und A und B Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine chemische Bindung bilden,
bei dem man 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol mit Borsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate zu einem 2-Methyl-4,5i6-trimethoxyphenolborsäureester umsetzt, den erhaltenen Ester mit einem n-Prenol oder iso-Prenol der Formeln
CH-, ι 5
E-C=CH-CH2-OH
CEL t t>
oder E-C-CH=CH.
OH
in denen E die oben angegebene Bedeutung besitzt oder mit einem reaktionsfähigen Derivat des genannten n- oder iso-Prenol in Gegenwart einer SiOp-AlpO^Verbindung zu einem in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4,5j6-trimethoxyphenol-Borsäureester umsetzt, den so erhaltenen Ester hydrolysiert und das entstandene in 3-Stellung substituierte 2-Methyl-4-,5)6-trimethoxyphenol der allgemeinen Formel
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45
QH
• CH.
in der E die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Oxidationsmittel behandelt.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4—benzochinone der allgemeinen Formel
    CH
    H CO" · I ^CH-CH=C-B
    ο ·
    in der R - CH3
    A B
    bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff sind oder A-B eine direkte Valenzbindung zwischen den ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet , daß man
    1) 2-Methyl-4,5,6-trimethoxyphenol mit Borsäure oder einem ihrer-, reaktionsfähigen Derivate zu dem entsprechenden Borat umsetzt,
    2) das in Stufe 1 erhaltene Borat mit einer Prenolverbindung der allgemeinen Formel
    ■ CH
    R-kc«-CH2-OH
    709814/108?
    oder einer iso-Preno!verbindung der allgemeinen Formel
    CH-
    I 3
    R-C-CH=CH0 l . 2
    OH
    wobei E die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate in Anwesenheit einer SiOp-AIpO-,-Verbindung zu einem in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,^-benzochinonborat umsetzt,
    3) das in Stufe 2 erhaltene Borat zu einer Verbindung der Formel
    OH.
    CH
    CH
    CH-CH=C-R
    in der E die angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung mit einem milden Oxidationsmittel zu dem Produkt der oben angegebenen Formel oxidiert.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Prenol oder Isoprenol 3-Methylbuten-2-ol-i, 3-Methylbuten-1-ol-3, Geraniol, Linalool, Nerol, Herolidol, Phytol, Isophytol, Geranylgeraniol, Geranyllinalool, Geranylfarnesol, Geranylnerolidol, Farneaylfarnesol, Farnesylnerolidol, Geranylgeranylfarnesol, Solanesol, Decaprenol, Isodecaprenol und/oder Halogenide dieser Alkohole einsetzt.
    7098U/1087
    5« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,· dadurch gekennzeichnet , daß man als SiO0-AlgO^-Verbindung Ton, Bleieher de,Bentonit, Kaolin, einen natürlichen oder synthetischen
    Zeolith, SiO0-Al0O,, SiO0-Al0O^-B0O, und/oder SiO0-Al0O^-MgO 7 d. d. O C. ei $ d. $ t-c-0
    einsetzt.
    4·. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3i dadurch g e k e η η ζ ei c h η e t , daß man. als mildes Oxidationsmittel Silberoxid, Bleioxid, Eisen-III-chlorid, wässriges Wasserstoffperoxid oder Gemische daraus einsetzt.
    5· Syntheseverfahren für in 6-Stellung substituierte 2,J-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzοchinone der allgemeinen Formel
    CH0-CH=C-R
    in der E
    . I 3
    -CH0-{- CH0-CH-CH-CH0-Th
    AB
    bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von 0 bis 9 und A und B Wasserstoff sind oder A-B eine direkte Valenzbindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die ihnen benachbart sind, darstellt, dadurch gek'ennz eichnet , daß man eine Verbindung der !Formel
    709814/1087
    CH.
    OCH
    CH2-CH=C-R
    in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem milden Oxidationsmittel zu dem Produkt der oben angegebenen Formel umsetzt.
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet , daß man als mildes Oxidationsmittel Silberoxid, Bleioxid, Eisen-III-chlorid, eine wässrige Wasserst of fperoxidlö sung' oder Gemische hieraus einsetzt.
    7./ Verbindung der Formel
    CH.
    CH.
    CH„-CH=C-R
    OCH.
    CH.
    in der E
    -CHo-f CH,-CH-CH-CH--K JL Il
    . A B
    bedeutet, wobei η eine ganze Zahl von O bis 9 und A und B Wasserstoff sind oder A-B eine direkte Valenzbindung zwischen den beiden ihnen benachbarten Kohlenstoffatomen darstellt.
    709814/1087
DE2642415A 1975-09-29 1976-09-21 Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinonen Expired DE2642415C2 (de)

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GB (1) GB1566875A (de)

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