DE2907864C3

DE2907864C3 - Verfahren zur Herstellung von Vitamin K↓1↓ und Vitamn K↓2↓

Info

Publication number: DE2907864C3
Application number: DE2907864A
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Sugimoto
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-03-04
Filing date: 1979-03-01
Publication date: 1982-02-04
Also published as: CH635562A5; FR2418784B1; US4229356A; GB2017709B; FR2418784A1; GB2017709A; DE2907864B2; DE2907864A1

Description

phoniumion, das durch die Formel (II) dargestellt wird, enthält:

R₂-N⁺-R₄
R₃

R₁
R₂-P⁺-R₄

R₃

(D

OD

worin Ri, R₂, R₃ und R₄ je eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Summe der Kohlenstoffatome in den R)-, R2-, R3- und Ri-Gruppen mindestens 12 beträgt, umsetzt, wobei das Reaktionssystem einen pH-Wert von 9 bis 14 aufweist und gerührt wird.

Nach der Oxidation der Hydro-Vorstufe wird die Naphthochinon-Struktur vervollständigt, so daß Vitamin Ki oder Vitamin K₂ gebildet werden.

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert.

Reaktionsteilnehmer

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind (A) 2-Methyl-hydronaphthochinon-l,4 und (B) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: Phytylbromid, Isophytylbromid, Gsranylbromid, Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid und die entsprechenden Chloride. In diesem Fall wird die Verbindung (A), d.h. 2-MethyIhydronaphthochinon-l,4, immer verwendet, aber die Verbindung (B) wird entsprechend der Art des herzustellenden Vitamins ausgewählt. Wenn Vitamin Ki hergestellt werden soll, wird als Verbindung (B) Phytylbromid oder Isophytylbromid verwendet. Wenn Vitamin K₂(IO) hergestellt werden soll, wird Geranylbromid verwendet Wenn Vitamin K₂(Io) und K₂^O) hergestellt werden sollen, wird Farnesylbromid bzw. Geranylgeranylbromid verwendet. Die Chloride sind verwendbar, aber die Bromide sind bevorzugt.

Die verwendeten Mengen der Verbindung (A) und (B) sind nicht besonders kritisch, und vom theoretischen Standpunkt aus können sie in äquimolaren Verhältnissen verwendet werden. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß die Verbindung (A) in einem Verhältnis verwendet wird, das äquivalent ist dem 1- bis 5fachen, bezogen auf die Verbindung (B).

Reaktionssystem

Das Reaktionssystem, in dem die Reaktion der Reaktionsteilnehmer (A) und (B) durchgeführt wird, enthält zwei heterogene Phasen aus (1) einer wäßrigen Phase, enthaltend eine wüßrige Lösung von einem Alkali, und (2) eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel.

Es wird angenommen, daß bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Materialübergang zwischen diesen beiden Phasen eine besondere Bedeutung besitzt, wie es im folgenden näher erläutert wird, obgleich eine solche Theorie nicht als bindend angesehen werden soll. Es ist daher bevorzugt, daß die beiden Phasen nicht einfach als Schichten vorhanden sind, sondern daß eine der Phasen

in der anderen Phase dispergiert ist Es ist daher bevorzugt, daß das Reaktionssystem, das aus den beiden Phasen besteht heftig gerührt wird. Dieses Reaktionssystem enthält ein quaternäres Ammoniumsalz oder ein Tetraalkylphosphoniumsalz, die eine gewisse Oberflächenaktivität aufweisen können. Wenn daher das zweiphasige Reaktionssystem gut gerührt wird, wird im allgemeinen eine Emulsion gebildet

Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete hydrophobe organische Lösungsmittel sollte in solchem Ausmaß hydrophob sein, daß es eine ölige Phase, bezogen auf die wäßrige Alkalilösung, bilden kann. In dem erfindungsgemäßen Reaktionssystem sollte das hydrophobe organische Lösungsmittel die entstehende Hydro-Vorstufe für Vitamin Ki oder K₂ mindestens teilweise oder in einem wünschenswerten Ausmaß lösen.

Solange diese Bedingungen erfüllt werden, kann man irgendeines der verschiedenen organischen Lösungsmittel verwenden. Beispiele dieser Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol und Xylol; Halogen-kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan und Monochlorbenzol; Äther, wie Äthyläther, Anisol; und Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat und Äthylbenzoat. Unter diesen sind Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Diäthyläther, Äthylacetat, Benzol, Toluol und Xylol besonders bevorzugt.

Vorzugsweise ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das quaternäre Ammoniumion eine Species, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: ein Trioctylmethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion, Benzyltriäthylammoniumion, Hexyltriäthylammoniumion, Octyltriäthylammoniumion, Decyltriäthylammoniumion, Dodecyltriäthylammoniumion und Cetyltrimethylammoniumion.

Die wäßrige Alkalilösung, die die andere Phase des erfindungsgemäßen Zwei-Phasen- Reaktionssystems enthält, kann eine wäßrige Lösung von irgendeinem geeigneten, wasserlöslichen Alkali sein. Die typischsten Beispiele solcher wasserlöslichen Alkalien sind die Hydroxide, Carbonate und Borate von Alkalimetallen, insbesondere von Natrium und Kalium. Ein anorganisches Alkali ist im allgemeinen geeignet. Typische Beispiele sind eine wäßrige Lösung aus Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Konzentration und Menge der wäßrigen Alkalilösung hängt von verschiedenen Bedigungen ab und kann einfach bestimmt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Konzentration und Menge auf solche Weise eingestellt werden, daß der pH-Wert des Reaktionssystems, d.h. der pH der wäßrigen Phase, im Bereich von 9 bis 14, bevorzugt um 14, liegt. Im allgemeinen wird die wäßrige Alkalilösung in einer Menge von 1 bis 100 Vol.-Teilen, bezogen auf 100 Vol.-Teilen des obenerwähnten organischen Lösungsmittels, zugegeben, und wenn das entstehende Gemisch gut gerührt wird, wird eine Emulsion gebildet.

Quaternäres Ammoniumsalz

Das Salz, das das quaternäre Ammoniumion enthält und durch die Formel (I) dargestellt wird, und das bei dem erfindungsgemäßen Reaktionssystem verwendet wird, ist eins, das als Katalysator wirkt und zwischen den beiden Phasen wandert. Wird bei der erfindungsgemäßen Reaktion ein Salz, das das obenerwähnte quaternäre Ammoniumion nicht enthält, verwendet, werden Nebenprodukte, wie 2-Methyl-2-phytyl-2,3-dihydro-

naphthochinon-1,4 und 2-Methyl-2-geranyl-2,3-dihydronaphthochinon-1,4, in einer Menge gebildet, die der 2- oder mehrfachen der von Vitamin Ki oder Vitamin K₂ entspricht, wobei man eine sehr sciilechte Ausbeute erhält Im Gegensatz dazu verläuft, wenn ein Salz, das die obenerwähnten quaternären Ammoniumionen enthält, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, die Reaktion schnell, und die obenerwähnten Nebenprodukte werden nicht gebildet, und ais Folge werden Vitamin Ki oder Vitamin K₂ in hoher Ausbeute erhalten. Man nimmt an, daß der Grund hierfür der folgende ist

Wenn in dem Reaktionssystem ein Salz, das das obige quaternäre Ammonium enthält vorhanden ist wird das Anion dieses Salzes (z. B. Halogenidion) mit dem Anion von 2-Methylhydronaphthochinon-l,4, das in der wäßrigen Alkalilösung gebildet wird, ausgetauscht, und als Folge migriert das Anion von 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4 in die Phase aus organischen Lösungsmittel als Gegenion für das quaternäre Ammoniumion. Aus diesem Grund reagiert das Anion von 2-Methylhydronaphthochinon-1,4, das in der wäßrigen Phase gebildet wird, schnell mit Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid, Farnesylbromid oder Geranylgeranylbromid, das in seiner Natur hydrophob ist, in der organischen Lösungsmittelphase, wodurch eine hohe Ausbeute an Vitamin K₁ oder Vitamin K₂ erhalten wird.

Als Salz, das das quaternäre Ammoniumion enthält und das durch die Formel (I) dargestellt wird und als Katalysator wirkt, indem es zwischen den beiden Phasen migriert, die dazu dienen, das Anion von 2-Methyl-hydronaphthochinon-l,4 aus der wäßrigen Alkalilösungsphase in die organische Lösungsmittelphase, wie oben beschrieben, schnell zu überführen, können verschiedene Salze verwendet werden. Spezifische Beispiele geeigneter Salze umfassen Trioctylmethylammoniumsalze, wie Trioctylmethylammoniumchlorid, Tetrabutylamirioniumsalze, wie Tetrabutylainmoniumbromid, und Benzyltriäthylammoniumsalze, wie Benzyltriäthylammoniumbromid. Andere Beispiele sind Hexyltriäthylammoniumbromid, Octyltriäthylammoniumbromid, Decyltriäthylammoniumbromid, Dodecyltriäthylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid.

Zusätzlich zu den Halogeniden, wie den Chloriden und Bromiden, wie oben beschrieben, können Hydrogensulfat, Nitrat, Acetat usw. den Anionenmolekülteil des quaternären Ammoniumsalzes bilden.

Bei den erfindungsgemäßen Verfahren ist die Menge an Salz, das das obenerwähnte quaternäre Ammoniumion enthält, die zugegeben wird, nicht besonders kritisch, und sie kann geeigneterweise entsprechend den verschiedenen Bedingungen ausgewählt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß das Salz normalerweise in einer Menge von V20 bie 1 Äquiv, mehr bevorzugt V15 bis Vs Äquiv., bezogen auf die Verbindung (B), zugegeben wird.

Tetraalkylphosphoniumsalz

Die Tetraalkylphosphoniumsalze, die in dem erfindungsgemäßen Reaktionssystem verwendet werden t>o können, besitzen einen kationischen Molekülteil, der durch die Formel (II) dargestellt wird.

Die Beschreibung für die quaternären Ammoniumsalze, die oben gegeben wurde, gilt auch für die Tetraalkylphosphoniumsalze, ausgenommen spezifi- b5 scher Beispiele.

Spezifische Beispiele von Tetraalkylphosphoniumsalzen sind Tetrabutylphosphoniumsalze, wie Tetrabutylphosphoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumbromid; Trioctylmethylphosphoniumsalze, wie Trioctylmethylphosphoniumbromid; Trioctyläthylphosphoniumsalze, wieTrioctyläthylphosphoniumbromid.

Alkylierung

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion, bei der Uie Verbindung (A) mit der Verbindung (B) alkyliert wird, unter Verwendung der obenerwähnten Materialien, Katalysatoren und Lösungsmittel ablaufen, bevorzugt unter Rühren. Es ist jedoch bevorzugt daß der Reaktor mit einem Inertgas, wie Stickstoff und Argon, gespült wird, damit eine unnötige Oxidation während der Reaktion vermieden wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch, aber eine Temperatur von 10 bis 80° C, vorzugsweise 30 bis 6O⁰C, ergibt besonders günstige Ergebnisse. Die Reaktionszeit kann 30 Minuten bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden, betragen.

Oxidation

Wie oben beschrieben, ist das Produkt das durch Alkylierung der Verbindung A mit der Verbindung B erhalten wird, eine Hydro-Vorstufe für Vitamin Ki oder Vitamin K₂. Die Oxidation der Hydro-Vorstufe ergibt Vitamin Ki oder Vitamin K₂.

Diese Oxidation kann nach irgendeinem geeigneten Verfahren durchgeführt werden, das bei der Oxidation von Hydronaphthochinon in Naphthochinon verwendet wird. In diesem Fall sollte man sorgfältig darauf achten, daß der Molekülteil, der Unsättigung enthält und der in die Hydro-Vorstufe aus der Verbindung (B) eingeführt wurde, nicht oxidiert wird.

Ein Beispiel dieser Oxidation ist eine chemische Oxidation mit einem Oxid, wie Silberoxid und Mangandioxid. Ein weiteres Beispiel der Oxidation ist die Luftoxidation., Die chemische Oxidation verläuft relativ leicht Beispielsweise kann sie durchgeführt werden, indem man Silberoxid mit der Hydro-Vorstufe bei einer Temperatur von etwa 0 bis 6O⁰C, vorzugsweise 20 bis 40° C, während etwa 10 Minuten bis etwa 60 Minuten, bevorzugt 15 bis 30 Minuten, behandelt. Beispiele von Oxidationen mit Silberoxid finden sich in Clinton, Snyder und Rapoport: J. Am. Chem. Soc, Band 96, 8046 (1974), und Tabushi, Fujita und Kawakubo: J. Am. Chem. Soc, Band 99,6456 (1977).

Die Luftoxidation kann durchgeführt werden, indem man Luft in eine Lösung aus der Hydro-Vorstufe bei einer Temperatur von 0 bis 80° C, vorzugsweise 20 bis 30° C, während 5 bis 30 Stunden, vorzugsweise 15 bis 25 Stunden, bläst oder durchperlt.

Wie oben beschrieben, verläuft erfindungsgemäß die Kondensationsreaktion zwischen der Verbindung (A) und der Verbindung (B) schnell, wobei man hochreines Vitamin Ki oder Vitamin K₂ in hoher Ausbeute erhält.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für die Herstellung von Hydro-Vorstufen für Vitamin Ki und Vitamin K₂, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) 2-Methylhydronaphthochinon-l,4 mit (B) einer Verbindung aus der Gruppe Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid, Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid und den entsprechenden Chloriden in einem Reaktionssystem, das eine wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung aus einem Alkali, und eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, umfaßt in Anwesenheit eines Salzes umsetzt, das ein quaternäres Ammoniumion oder ein

Tetraalkylphosphoniumion, dargestellt durch die allgemeine Formel (I)oder(II), enthält:

R.

R₂-N ⁺ -R₄

Ri R₂-P⁺-R₄

R;

(I)

(II)

worin Ri, R₂, R3 und R₄ je eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Summe der Kohlenstoffatome in den Gruppen Ri, R₂, R3 und R₄ mindestens 12 beträgt. Die entsprechende Hydro-Vorstufe wird zur Umwandlung in Vitamin K1 oder Vitamin K₂ oxidiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

10 g Phytylbromid, 15 g 2-Methylhydronaphthochinon-1,4 und 3 g Trioctylmethylammoniumchlorid werden zu 300 ml Chloroform in einem Reaktor gegeben, und dann werden 10 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in den Reaktor gegeben. Die Atmosphäre im Inneren des Reaktors wird durch Argon ersetzt. Das entstehende Gemisch wird auf eine Temperatur von 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur heftig während 30 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 10 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Dann wird das entstehende Gemisch 10 min gerührt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird dann zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Anschließend werden 20 g Silberoxid zu dem getrockneten Material zugegeben, und das Gemisch wird 15 min zur Oxidation des Materials gerührt. Das entstehende Oxidationsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an 800 g Silikagei durch Chromatographie (Eluierungsmittel Petroläther zu Äthylacetat = 15:1) gereinigt; man erhält 6,4 g (51 %) Vitamin K₁.

Das gereinigte Produkt besitzt einen Exlinktionskoeffizienten E\"l von 419 (248 nm. in Isooctan) und ein Infratorabsorptionsspektrum, das mit dem Infrarotabsorptionsspektrum einer Probe, die nach einem bekannten Verfahren synthetisiert wurde, übereinstimmt

Beispiel 2

5,6 g (Ausbeute 45%) Vitamin Ki werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß als Reaktionstemperatur Zimmertemperatur und eine Reaktionszeit von 4 h verwendet werden.

Beispiel 3

4,1 g (Ausbeute 33%) Vitamin K. werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 23 g Tetrabutylammoniumbromid anstelle von Trioctylmethylammoniumchlorid verwendet werben.

Beispiel 4

4,1 g (Ausbeute 33%) Vitamin Ki werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 300 ml 1,2-Dichloräthan anstelle von Chloroform verwendet werden und daß die Reaktionstemperatur 80°C beträgt.

Beispiel 5

3,3 g (Ausbeute 27%) Vitamin Ki werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 300 ml Benzol anstelle von Chloroform verwendet werden und daß die Reaktionstemperatur 80" C beträgt.

Beispiel 6

5,5 g (Ausbeute 44%) Vitamin Ki werden auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 10 g Isophytylbromid anstelle von Phytylbromid verwendet werden.

Beispiel 7

6 g Geranylbromid, 15 g 2-Methylhydronaphthochinon-1,4 und 3 g Trioctylmethylammoniumchlorid werden zu 300 ml Chloroform in einem Reaktor gegeben, und 50 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid werden dann zu dem Reaktor gegeben, wobei die Atmosphäre im Inneren des Reaktors durch Argon ersetzt wird. Das entstehende Gemisch wird auf eine Temperatur von 60°C erhitzt und heftig bei dieser Temperatur während 30 min gerührt. Nach" Beendigung der Reaktion wird das entstehende Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Das Gemisch wird dann 10 min gerührt, und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. 20 g Silberoxid werden dann zu dem getrockneten Material zugegeben, und das Gemisch wird 15 min zur Oxidation des Materials gerührt. Das entstehende Oxidationsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an 600 g Silikagei durch Chromatographie (Eluierungsmittel Petroläther zu Äthylacetat = 15:1) gereinigt; man erhält 2,5 g [Ausbeute 30% Vitamin K₂(IO)].

Das gereinigte Produkt besitzt einen Absorptionspeak bei 2940 cm-', 1660 cm-', 1620 cm-'. 1595 cm-'. 1440 cm-', 1380 cm-' und 1300 cm-' durch Infrarotab-

tionsspektrum einer nach einem bekannten Verfahren synthetisierten Probe übereinstimmt.

Beispiel 8

10 g Phytylbromid, 15 g 2-MethyIhydronaphthochinon-1,4 und 3 g Tetrabutylphosphoniumbromid werden zu 300 ml Chloroform in einem Reaktor gegeben. Dann

bo werden 10 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in den Reaktor gegeben, und die Atmosphäre im Inneren des Reaktors wird durch Argon ersetzt Das entstehende Gemisch wird auf eine Temperatur von 6O⁰C erhitzt und 30 min bei dieser

b5 Temperatur heftig gerührt Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert.

Dann wird das entstehende Gemisch 10 min gerührt, und die Chloroformschicht wird abgegrennt. Die Chloroformschicht wird dann zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Anschließend werden 20 g Silberoxid zu dem getrockneten Material gegeben, und das Gemisch wird 15 min zur Oxidation des Materials gerührt. Das entstehende Oxidationsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an 800 g Silikagel durch Chromatographie (Eluierungsmittel Petroläther

zu Äthylacetat = 15:1) gereinigt; man erhält 4,3 g (34%) Vitamin Κ,.

Das gereinigte Produkt besitzt einen Extinktionskoeffizienten E\y„, =419 (248 nm, in Isooctan) und ein Infrarotabsorptionsspektrum, das mit dem Infrarotabsorptionsspektrum einer nach einem bekannten Verfahren synthetisierten Probe übereinstimmt.

In den Tetraalkylphosphoniumsalzen sind Ri, R₂, R3 und R4 bevorzugt Alkylgruppen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Vitamin Ki oder Vitamin K₂ durch Bildung einer Hydro-Vorstufe für Vitamin Ki oder Vitamin K₂ und anschließende Oxidation der Hydro-Vorstufe, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) 2-Methylhydronaphthochinon-1,4 mit (B) einer Verbindung aus der Gruppe Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid, Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid in einem Reaktionssystem, das eine wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung aus einem Alkali, und eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, aufweist, in Anwesenheit eines Salzes, das ein quaternäres Ammoniumion, das durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein Tetraalkylphosphoniumion, das durch die Formel (II) dargestellt wird, enthält:

Ri

R₂-N⁺-R₄
R₃

R₂-P⁺-R,

worin Ri, R₂, R3 und R4 je eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Summe der Kohlenstoffatome in den R|-, R₂-, R3- und R«-Gruppen mindestens 12 beträgt, umsetzt, wobei das Reaktionssystem einen pH-Wert von 9 bis 14 aufweist und gerührt wird.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin Ki oder Vitamin K₂ durch Bildung einer Hydro-Vorstufe für die obenerwähnten Vitamine Ki und K₂, wobei die Vorstufen in die Vitamine durch Oxidation überführt werden.

Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin Ki durch Kondensation von 2-Methyl-hydronaphthochinon-l,4 mit Phytol, Isophytol oder seinen Derivaten unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines spuren Katalysators, wie Oxalsäure oder Bortrifluoridätherat, unter Bildung einer Hydro-Vorstufe und Oxidation der Hydro-Vorstufe mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie Mangandioxid oder Silberoxid, unter Umwandlung in Vitamin Ki hergestellt werden kann (L. F. Fieser, J. Am. Cehm. Soc, Band 61, Seite 3467,1939). Jedoch ist eine Schwierigkeit, die mit diesem Verfahren einhergeht, daß man eine sehr niedrige Ausbeute an Vitamin Ki erhält, da 2-Methyl-2-phytyl-2,3-dihydronaphthochinon-l,4 als Nebenprodukt in einer Menge gebildet wird, die ungefähr der von Vitamin Ki gleich ist.

Zur Beseitigung des zuvor erwähnten Nachteils wurde die Acylierung der Hydroxylgruppe in der 1-Stellung durchgeführt, um die Bildung des Nebenproduktes zu verhindern (R. Hirschmann, R. Miller, N. L Wendler, J. Am. Chem. Soc, Band 76, Seite 4592,1954). Bei diesem Verfahren tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß die Synthese von 4-Acyloxy-3-methyl-l-naphthol komplizierte Verfahren erfordert, und man erhält eine niedrige Ausbeute. Das entstehende Kondensationsprodukt muß mit einem Alkali, da es in Form des Halbesters vorliegt, hydrolisiert werden. Aus dem gleichen Grund hat man ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem 2-Methyl- ΐ ^-naphthohydrochinon-ditetrahydro-pyranyläther verwendet wird (JP-AS 28 297/69). Bei diesem Verfahren ist die Ausbeute an Vitamin Ki nicht sehr hoch trotz der Verwendung der teuren Schutzgruppe 2,3-Dihydropyran, und die Dehydratisierung des verwendeten Lösungsmittels und die Reinigung des Katalysators müssen sorgfältig durchgeführt werden.

Weiterhin ist es bekannt, daß Vitamin K₂ (10) durch Kondensation eines Monokaliumsalzes von 2-Methylhydronaphthochinon-1,4 mit Geranylbromid unter Erhitzen in Toluol als Medium hergestellt werden kann (C. D. Snyder, H. Rapoport, J. Am. Chemi. Soc, Band 96, Seite 8046, 1974). Dieses Verfahren erfordert komplizierte Reaktionen, und, wie bei der Umsetzung mit dem sauren Katalysator, wird ein Nebenprodukt, 2-Methyl-2-geranyl-2,3-dihydΓonaphthochinon-l,4, gebildet, mit der Folge, daß die Ausbeute so niedrig ist wie 20%.

Es wurde weiterhin ein Verfahren vorgeschlagen, das darin besteht, daß man ein Halogenid von 2-Methyl-1,4-dialkoxynaphthalin in Anwesenheit von π-Allylnickelkomplex kondensiert, und ein Verfahren, bei dem Metallochinon aus 2-Methyl-l,4-dialkoxynaphthalin synthetisiert wird und das Metallochinon. mit Allylhalogenid kondensiert wird (K. Sato, S. Inoue, K. Saito, J. Chem. Soc, Perkin I. [1973], Seite 22H9). Alle diese Syntheseverfahren erfordern eine große Zahl an Stufen und die Abwesenheit von Wasser, wodurch die Verfahrensbedingungen genau kontrolliert werden müssen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin Ki oder K₂ zur Verfügung zu stellen, das frei von den Nachteilen der oben beschriebenen, bekannten Verfahren ist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 2-MethyI-hydronaphthochinon-1,4 als Quelle für eine Naphthochinon-Struktur oder Skelett für Vitamin K) oder K₂ verwendet und seine 3-Stellung wird unter Bildung einer Hydro-Vorstufe für Vitamin Ki oder K₂ alkyliert, wobei die Alkylierung in einem zweiphasigen Reaktionssystem durchgeführt wird, das eine wäßrige Lösung eines Alkalis und ein hydrophobes organisches Lösungsmittel enthält, und wobei man in Anwesenheit eines quaternären Ammonium- oder Tetraalkylphosphoniumsalzes arbeitet.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin Ki oder Vitamin K₂ durch Bildung einer Hydro-Vorstufe für Vitamin Ki oder Vitamin K₂ und anschließende Oxidation der Hydro-Vorstufe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A)

bo 2-Methylhydronaphthochinon-l,4 mit (B) einer Verbindung aus der Gruppe Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid, Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid in einem Reaktionssystem, das eine wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung aus einem Alkali, und

b5 eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, aufweist, in Anwesenheit eines Salzes, das ein quaternäres Ammoniumion, das durch die Formel (I) dargestellt wird, oder ein Tctraalkylphos-