DE2907864A1 - Verfahren zur herstellung von vitamin k tief 1 und vitamin k tief 2 - Google Patents
Verfahren zur herstellung von vitamin k tief 1 und vitamin k tief 2Info
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PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE
IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 ■ TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd
TELEGRAMM KRAUSPATENT
2102 AW/My
WAKUNAGA YAKUHIN KABUSHIKI KAISHA Osaka / Japan
Verfahren zur Herstellung von Vitamin K1 und Vitamin
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Vitamin
K1 und Vitamin K2. Die Erfindung betrifft insbesondere ein
Verfahren zur Herstellung von Vorstufen für die oben erwähnten Vitamine K1 und K2, wobei die Vorstufen in die Vitamine
durch Oxidation, durch Alkylierung von 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4
mit einem spezifischen Alkylierungsmittel überführt werden.
Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin K1 durch
Kondensation von 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4 mit Phytol,
Isophytol oder seinen Derivaten unter Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators,
wie Oxalsäure oder Bortrifluoridätherat, unter
Bildung einer Hydro-Vorstufe und Oxidation der Hydro-Vorstufe
mit einem anorganischen Oxidationsmittel, wie Mangandioxid oder Silberoxid, unter Umwandlung in Vitamin K1 hergestellt
werden kann. Jedoch ist eine Schwierigkeit, die mit diesem Verfahren einhergeht, daß man eine sehr niedrige
Ausbeute an Vitamin K1 erhält, da 2-Methyl-2-phytyl-2,3-dihydronaphthochinon-1,4
als Nebenprodukt in einer Menge gebildet wird, die ungefähr der von Vitamin K1 gleich ist.
Zur Beseitigung des zuvor erwähnten Nachteils wurde
die Acylierung der Hydroxylgiuppe in der 1-Stellung durchgeführt,
um die Bildung des Nebenproduktes zu verhindern. Bei diesen Verfahren tritt jedoch die Schwierigkeit auf, daß
die Synthese von 4-Acyloxy-3-nethyl-1-naphthol komplizierte
Verfallren erfordert, und man erhält eine niedrige Ausbeute. Das entstehende Kondensationsproäukt muß mit einem Alkali,
da es in Form des Halbesters vorliegt, hydrolysiert werden. Aus dem gleichen Grund hat man ein Verfahren vorgeschlagen,
bei dem 2-Methyl-1 ^-naphthonydrochinon-ditetrahydropyranylether
verwendet wird» Bei diesem Verfahren ist die
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Ausbeute an Vitamin K.. nicht sehr hoch trotz der Verwendung
der teuren Schutzgruppe 2,3-Dihydropyran, und die Dehydratisierung des verwendeten Lösungsmittels und die Reinigung
des Katalysators müssen sorgfältig durchgeführt werden.
Weiterhin ist es bekannt, daß Vitamin K2 (10)
durch Kondensation eines Monokaliumsalzes von 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
mit Geranylbromid unter Erhitzen in Toluol als Medium hergestellt werden kann. Dieses Verfahren
erfordert komplizierte Reaktionen, und, wie bei der Umsetzung mit dem sauren Katalysator, wird ein Nebenprodukt
, 2-Methyl-2-geranyl-2,3-dihydronaphthochinon-1,4,
gebildet, mit der Folge, daß die Ausbeute so niedrig ist wie
Es wurde weiterhin ein Verfahren vorgeschlagen, das darin besteht, daß man ein Halogenid von 2-Methyl-1,4-dialkoxynaphthalin
in Anwesenheit von ^"-Allylnickelkomplex kondensiert, und ein Verfahren, bei dem Metallochinon
aus 2-Methyl-1,4-dialkoxynaphthalin synthetisiert wird und
das Metallochinon mit Allylhalogenid kondensiert wird. Alle diese Syntheseverfahren erfordern eine große Zahl an Stufen
und die,Abwesenheit von Wasser, wodurch die Verfahrensbedingungen genau kontrolliert werden müssen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Vitamin K^ oder
K2 zur Verfügung zu stellen, das frei von den Nachteilen
der oben beschriebenen, bekannten Verfahren ist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
als Quelle für eine Naphthochinon-Struktur oder Skelett für Vitamin K^ oder K2 verwendet und
seine 3-Stellung wird unter Bildung einer Hydro-Vorstufe für
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Vitamin K1 oder K2 alkyliert, wobei die Alkylierung in einem
zweiphasigen Reaktionssystem durchgeführt wird, das eine wäßrige Lösung eines Alkalis und ein hydrophobes
organisches Lösungsmittels enthält, und wobei man in Anwesenheit eines quaternären Ammonium- oder Tetraalkylphosphoniumsalzes
arbeitet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Hydro-Vorstufen für Vitamin K^ und Vitamin K2 ist dadurch
gekennzeichnet, daß man (A) 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4
mit (B) einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid,
FarnesyIbromid, Geranylgeranylbromid und den entsprechenden
Chloriden, in einem Reaktionssystem umsetzt, das eine wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung eines Alkalis,
und eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel, umfaßt, und wobei man in Anwesenheit
eines Salzes arbeitet, das ein quaternäres Ammoniumion oder ein Tetraalkylphosphoniumion, dargestellt durch die folgende
Formel (I) oder (II)
(I)
| R2 |
?1
-N+ ι |
-R4 |
| R2 |
R1
-P+ |
-R4 |
| R3 |
(II)
enthält, worin jeder der Substituenten R^, R2, R, und R^ je
eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und wobei die Summe der Kohlenstoff atome
in den Gruppen R-, R2, R, und R^ mindestens 12 ist.
Mach der Oxidation der Hydro- Vorstufe wird die Naphthochinon-Struktur vervollständigt, so daß Vitamin K,.
oder Vitamin K2 gebildet werden.
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g -r-
Im folgenden wird die Erfindung näher erläuter.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind (A) 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
und (B) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: Phytylbromid, Isophytylbromid,
Geranylbromid, Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid und die entsprechenden Chloride. In diesem Fall wird die Verbindung
(A), d.h. 2-Methylhydronaphthochinon-1,4, immer verwendet, aber die Verbindung (B) wird entsprechend der
Art des herzustellenden Vitamins ausgewählt. Wenn Vitamin K1 hergestellt werden soll, wird als Verbindung (B) Phytylbromid
oder Isophytylbromid verwendet. Wenn Vitamin Kp(iO) hergestellt werden soll, wird Geranylbromid verwendet. Wenn
Vitamin K2(I5) und K2(20) hergestellt werden sollen, wird
Farnesylbromid bzw. Geranylgeranylbromid verwendet. Die Chloride sind verwendbar, aber die Bromide sind bevorzugt.
Die verwendeten Mengen der Verbindung (A) und (B) sind nicht besonders kritisch, und vom theoretischen Standpunkt
aus können sie in äquimolaren Verhältnissen verwendet werden. Es ist jedoch im allgemeinen bevorzugt, daß die
Verbindung '(A) in einem Verhältnis verwendet wird, das äquivalent ist dem 1- bis 5fachen, bezogen auf die Verbindung(B).
Das Reaktionssystem, in dem die Reaktion der Reaktionsteilnehmer (A) und (B) durchgeführt wird, enthält zwei
heterogene Phasen aus (1) einer wäßrigen Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung von einem Alkali, und (2) eine ölige
Phase, enthaltend ein hydrophobes organisches Lösungsmittel.
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Es wird angenommen, daß bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Materialübergang zwischen diesen beiden Phasen
eine besondere Bedeutung besitzt, wie es im folgenden näher erläutert wird, obgleich eine solche Theorie nicht
als bindend angesehen werden soll. Es ist daher bevorzugt, daß die beiden Phasen nicht einfach als Schichten vorhanden
sind, sondern daß eine der Phasen in der anderen Phase dispergiert ist. Es ist daher bevorzugt, daß das Reaktionssystem, das aus den beiden Phasen besteht, heftig gerührt
wird. Dieses Reaktionssystem enthält ein quaternäres Ammoniumsalz oder ein Tetraalkylphosphoniumsalz, die eine gewisse
Oberflächenaktivität aufweisen können«, Wenn daher das zweiphasige Reaktionssystem gut gerührt wird, wird im allgemeinen
eine Emulsion gebildet.
Das bei der vorliegenden Erfindung verwendete hydrophobe organische Lösungsmittel sollte in solchem Ausmaß
hydrophob sein, daß es eine ölige Phase, bezogen auf die wäßrige Alkalilösung, bilden kann. In dem erfindungsgemäßen
Reaktionssystem sollte das hydrophobe organische Lösungsmittel die entstehende Hydro-Vorstufe für Vitamin
K^ oder IL, mindestens teilweise oder in einem wünschenswerten
Ausmaß lösen.
Solange diese Bedingungen erfüllt werden, kann man irgendeines der verschiedenen organischen Lösungsmittel verwenden»
Beispiele dieser Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe , insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie
Pentan, Hexan, Benzol, Toluol und Xylolj Halogen-kohlenwasserstoffe»
wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan und Monochlorbenzolι Äther, wie Äthyläther,
Anisoli und Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat und Äthylbenzoat.
Unter diesen sind Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Bichloräthan, Diäthyläther, Äthylacetat, Benzol, Toluol
und Xylol besonders bevorzugt.
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Die wäßrige Alkalilösung, die die andere Phase des erfindungsgemäßen Zwei-Phasen-Reaktionssystems enthält,
kann eine wäßrige Lösung von irgendeinem geeigneten, wasserlöslichen Alkali sein. Die typischsten Beispiele solcher
wasserlöslichen Alkalien sind die Hydroxide, Carbonate und Borate von Alkalimetallen, insbesondere von Natrium und
Kalium. Ein anorganisches Alkali ist im allgemeinen geeignet. Typische Beispiele sind eine wäßrige Lösung aus
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Konzentration und Menge der wäßrigen Alkalilösung hängt von verschiedenen Bedingungen
ab und kann einfach bestimmt werden. Es ist jedoch bevorzugt, daß die Konzentration und Menge auf solche
Weise eingestellt werden, daß der pH-Wert des Reaktionssystems, d.h. der pH der wäßrigen Phase, im Bereich
von 9 bis 14, bevorzugt um 14, liegt. Im allgemeinen wird die wäßrige Alkalilösung in einer Menge von 1 bis 100 VoI-Teilen,
bezogen auf 100 Vol-Teile des oben erwähnten organischen
Lösungsmittels, zugegeben, und wenn das entstehende Gemisch gut gerührt wird, wird eine Emulsion gebildet.
Das Salz, das das quaternäre Ammoniumion enthält und durch die Formel (I) dargestellt wird, und das bei dem
erfindungsgemäßen Reaktionssystem verwendet wird, ist eins, das als Katalysator wirkt und zwischen den beiden Phasen
wandert. Wird bei der erfindungsgemäßen Reaktion ein Salz, das das oben erwähnte quaternäre Ammoniumion nicht enthält,
verwendet, werden Nebenprodukte, wie 2-Methyl-2-phytyl-2,3-dihydronaphthochinon-1,4
und 2-Methyl-2-geranyl-2,3-dihydronaphthochinon-1,4,
in einer Menge gebildet, die der 2- oder mehrfachen der von Vitamin K^ oder Vitamin K2
entspricht, wobei man eine sehr schlechte Ausbeute erhält. Im Gegensatz dazu verläuft, wenn ein Salz, das die oben
erwähnten quaternären Ammoniumionen enthält, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, die Reaktion schnell,
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und die oben erwähnten Nebenprodukte werden nicht gebildet, und als Folge werden Vitamin K^ oder Vitamin Kp in hoher
Ausbeute erhalten. Man nimmt an, daß der Grund hierfür der folgende ist.
Wenn in dem Reaktionssystem ein Salz, das das
obige quaternäre Ammoniumion enthält, vorhanden ist, wird das Anion dieses Salzes (z.B. Halogenidion) mit dem Anion
von 2-Methylhydronaphthochinon-1,4, das in der wäßrigen Alkalilösung gebildet wird, ausgetauscht, und als Folge migriert
das Anion von 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4 in die Phase aus organischem Lösungsmittel als Gegenion für
das quaternäre Ammoniumion. Aus diesem Grund reagiert das Anion von 2-Methylhydronaphthochinon-1,4, das in der wäßrigen
Phase gebildet wird, schnell mit Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid, Farnesylbromid oder Geranylgeranylbromid,
das in seiner Natur hydrophob ist, in der organischen Lösungsmittelphase, wodurch eine hohe Ausbeute
an Vitamin K- oder Vitamin K2 erhalten wird.
Als Salz, das das quaternäre Ammoniumion enthält und das durch die Formel (I) dargestellt wird und als Katalysator
wirkt, indem es zwischen den beiden Phasen migriert, die dazu dienen, das Anion von 2-Methyl-hydronaphthochinon-1,4
aus der wäßrigen Alkalilösungsphase in die organische Lösungsmittelphase, wie oben beschrieben, schnell zu überführen,
können verschiedene Salze verwendet werden. Spezifische Beispiele geeigneter Salze umfassen Trioctylmethylammoniumsalze,
wie Trioctylmethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumsalze, wie Tetrabutylammoniumbromid, und Benzyltriäthylammoniumsalze,
wie Benzyltriäthylammoniumbromid. Andere Beispiele sind Hexyltriäthylammoniumbromid, Octyltriäthylammoniumbromid,
Decyltriäthylammoniumbromid, Dodecyltriäthylammoniumbromid und Cetyltrimethylammoniumbromid.
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Zusätzlich zu den Halogeniden, wie den Chloriden und Bromiden, wie oben beschrieben, können Hydrogensulfat,
Nitrat, Acetat usw. den Anionenmolekülteil des quaternären
Ammoniumsalzes bilden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Menge an Salz, das das oben erwähnte quaternäre Ammoniumion enthält,
die zugegeben wird, nicht besonders kritisch, und sie kann geeigneterweise entsprechend den verschiedenen
Bedingungen ausgewählt werden. Es ist Jedoch bevorzugt, daß das Salz normalerweise in einer Menge von 1/20 bis 1 Äquiv.,
mehr bevorzugt 1/15 bis 1/5 Äquiv., bezogen auf die Verbindung
(B), zugegeben wird.
Die Tetraalkylphosphoniumsalze, die in dem erfindungsgemäßen Reaktionssystem verwendet werden können, besitzen
einen kationischen Molekülteil, der durch die Formel (II) dargestellt wird.
Die Beschreibung für die quaternären Ammoniumsalze, die oben gegeben wurde, gilt auch für die Tetraalkylphosphoniumsalze,
ausgenommen spezifischer Beispiele.
Spezifische Beispiele von Tetraalkylphosphoniumsalzen
sind Tetrabutylphosphoniumsalze, wie Tetrabutylphosphoniumchlorid,
Tetrabutylphosphoniumbromid; Trioctylmethylphosphoniumsalze, wie Trioctylmethylphosphoniumbromid;
Trioctyläthylphosphoniumsalze, wie Trioctyläthylpho sphoniumbromid.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktion, bei der die Verbindung (A) mit der
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Verbindung (B) alkyliert wird, "unter Verwendimg der oben
erwähnten Materialien, Katalysatoren und Lösungsmittel ablaufen, bevorzugt unter Rühren. Es ist jedoch bevorzugt,
daß der Reaktor mit einem Inertgas, wie Stickstoff und Argon, gespült wird, damit eine unnötige Oxidation während
der Reaktion vermieden wird. Die Reaktionstemperatur ist
nicht besonders kritisch, aber eine Temperatur von 10 bis 80°C, vorzugsweise 30 bis 60°C, ergibt besonders günstige
Ergebnisse. Die Reaktionszeit kann 30 Minuten bis 30 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden, betragen.
Oxidation
Wie oben beschrieben, ist das Produkt, das durch Alkylierung der Verbindung A mit der Verbindung B erhalten
wird, eine Hydro-Vorstufe für Vitamin K. oder Vitamin Kp.
Die Oxidation der Hydro-Vorstufe ergibt Vitamin K.. oder
Vitamin K2.
Diese Oxidation kann nach irgendeinem geeigneten Verfahren durchgeführt werden» das bei der Oxidation von
Hydronaphthochinon in Naphthochinon verwendet wird. In diesem Fall sollte man sorgfältig darauf achten, daß der
Molekül teil, der Unsättigung enthält und der in die Hydro-Vorstufe
aus der Verbindung (B) eingeführt wurde, nicht oxidiert wird.
Ein Beispiel dieser Oxidation ist eine chemische Oxidation mit einem Oxid, wie Silberoxid und Mangandioxid.
Ein weiteres Beispiel der Oxidation ist die Luftoxidation. Die chemische Oxidation verläuft relativ leicht. Beispielsweise
kann sie durchgeführt werden, indem man Silberoxid mit der Hydro-Vorstufe bei einer Temperatur von etwa 0 bis
60°C, vorzugsweise 20 bis 40°C, während etwa 10 Minuten bis etwa 60 Minuten, bevorzugt 15 bis 30 Minuten, behandelt»
Beispiele von Oxidationen mit Silberoxid finden sich in
S09837/0828
Clinton, Snyder und Rapoport: J.Am.Chem.Soc. Band 96, 8046
(1974), und Tabushi, Fuji ta und Kawakubo: J.Am.Chem.Soc.
Band 99, 6456 (1977).
Die Luftoxidation kann durchgeführt werden, indem man Luft in eine Lösung aus der Hydro-Vorstufe bei einer
Temperatur von 0 bis 80°C, vorzugsweise 20 bis 30°C, während 5 bis 30 Stunden, vorzugsweise 15 bis 25 Stunden, bläst
oder durchperlt.
Wie oben beschrieben, verlä\ift erfindungsgemäß
die Kpndensationsreaktion zwischen der Verbindung (A) und der Verbindung (B) schnell, wobei man hochreines Vitamin
K1 oder Vitamin Kp in hoher Ausbeute erhält.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren für
die Herstellung von Hydro-Vorstufen für Vitamin K1 und Vitamin
K2, das dadurch .gekennzeichnet ist, daß man (A)
2-Methylhydronaphthochinon-1,4 mit (B) einer Verbindung
aus der Gruppe Phytylbromid, Isophytylbromid, Geranylbromid,
Farnesylbromid, Geranylgeranylbromid und den entsprechenden Chloriden in einem Reaktionssystem, das eine
wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung aus einem Alkali, urfd eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes
organisches Lösungsmittel, umfaßt, in Anwesenheit eines Salzes umsetzt, das ein quaternäres Ammoniumion oder ein
Te traalkylpho sphoniumion, dargestellt durch die allgemeine Formel (i) oder (II), enthält:
R2-N+- R4 (I)
*3
R2-P+- R4 (II)
3 909837/0628
worin R^, R2, R* und R^ je eine Alkyl- oder Arylalkylgruppe
mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und die Summe der Kohlenstoffatome in den Gruppen R1, Rp , R* und
R^ mindestens 12 beträgt. Die entstehende Hydro-Vorstufe
wird zur Umwandlung in Vitamin K1 oder Vitamin Kp oxidiert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
10 g Phytylbromid, 15 g 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
und 3 g Trioctylmethylammoniumchlorid werden zu 300 ml
Chloroform in einem Reaktor gegeben, und dann werden 10 ml einer 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in den
Reaktor gegeben. Die Atmosphäre im Inneren des Reaktors wird durch Argon ersetzt. Das entstehende Gemisch wird
auf eine Temperatur von 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur heftig während 30 min gerührt. Nach Beendigung der
Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml 5%iger Chlorwasserstoff
säure angesäuert.
Dann wird das entstehende Gemisch 10 min gerührt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht
wird dann zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet» Anschließend werden
20 g Silberoxid zu dem getrockneten Material zugegeben, und das Gemisch wird 15 min zur Oxidation des Materials
gerührt. Das entstehende Oxidationsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird an 800 g Silikagel durch Chromatographie (Eluierungsmittel PetroläthenÄthylacetat = 15 i1) gereinigt; man erhält
6,4 g (519S) Vitamin K1
Das gereinigte Produkt besitzt einen Extinktionskoeffizienten E^m von 419 (248 nm, in Isooctan) und ein
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Infrarotabsorptionsspektrum, das mit dem Infrarotabsorptionsspektrum
einer Probe, die nach einem bekannten Verfahren synthetisiert wurde, übereinstimmt.
B eispiel 2
5,6 g (Ausbeute 45%) Vitamin K1 werden auf gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß als Reaktionstemperatur Zimmertemperatur und
eine Reaktionszeit von 4 h verwendet werden.
4,1 g (Ausbeute 33%) Vitamin K1 werden auf gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 2,5 g Tetrabutylammoniumbromid anstelle von
Trioctylmethylammoniumchlorid verwendet werden.
B eispiel 4
4,1 g (Ausbeute 33%) Vitamin K1 werden auf gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 300 ml 1,2-Dichloräthan anstelle von Chloroform
verwendet werden und daß die Reaktionstemperatur 80°C beträgt.
3,3 g (Ausbeute 27%) Vitamin K1 werden auf gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 300 ml Benzol anstelle von Chloroform verwendet
werden und daß die Reaktionstemperatur 80°C beträgt.
5,5 g (Ausbeute 44%) Vitamin K1 werden auf gleiche
Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß 10 g Ieophytylbromid anstelle von Phytylbromid
verwendet werden.
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6 g Geranylbromid, 15 g 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
und 3 g Trioctylmethylammoniumchlorid werden
zu 300 ml Chloroform in einem Reaktor gegeben, und 50 ml einer 4%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid werden
dann zu dem Reaktor gegeben, wobei die Atmosphäre im Inneren des Reaktors durch Argon ersetzt wird. Das entstehende
Gemisch wird auf eine Temperatur von 600C erhitzt und heftig
bei dieser Temperatur während 30 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das entstehende Gemisch auf
Zimmertemperatur abgekühlt und mit 100 ml 5$iger Chlorwasserstoff säure angesäuert.
Das Gemisch wird dann 10 min gerührt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht wird
zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glauber salz getrocknet. 20 g Silberoxid werden dann zu dem getrock
neten Material zugegeben, und das Gemisch wird 15 min zur Oxidation des Materials gerührt. Das entstehende Oxidationsgemisch
wird filtriert und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird an 600 g Silikagel durch
Chromatographie (Eluierungsmittel PetroläthersÄthylacetat =
15:1) gereinigt; man erhält 2,5 g (Ausbeute 30% Vitamin K2
Das gereinigte Produkt besitzt einen Absorptionspeak bei 2940 cm"1, 1660 cm" , 1620 cm"1, 1595 cm" ,
—1 —1 —1
1440 cm , 1380 cm und 1300 cm durch Infrarotabsorptions
spektrumsanalyse, die mit dem Infrarotabsorptionsspektrum einer nach einem bekannten Verfahren synthetisierten Probe
übereinstimmt.
10g Phytylbromid, 15 g 2-Methylhydronaphthochinon-1,4
und 3 g Tetrabutylpho sphoniumbromid werden zu 300 ml Chloroform in einem Reaktor gegeben* Dann werden 10 ml ei-
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ner 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid in den
Reaktor gegeben, und die Atmosphäre im Inneren des Reaktors wird durch Argon ersetzt. Das entstehende Gemisch
wird auf eine Temperatur von 600C erhitzt und 30 min bei
dieser Temperatur heftig gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur
abgekühlt und durch Zugabe von 100 ml 5%iger Chlorwasserstoff
säure angesäuert.
Dann wird das entstehende Gemisch 10 min gerührt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die Chloroformschicht
wird dann zweimal mit 100 ml Teilen Wasser gewaschen und über Glaubersalz getrocknet. Anschließend v/erden
20 g Silberoxid zu dem getrockneten Material gegeben und das Gemisch wird' 15 min zur Oxidation des Materials gerührt.
Das entstehende Oxidationsgemisch wird filtriert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird an 800 g Silikagel durch Chromatographie (Eluierungsmittel PetroläthertÄthylacetat = 15:1) gereinigt; man erhält
4,3 g OW) Vitamin K1.
Das gereinigte Produkt besitzt einen Extinktionskoeffizienten E1^1n = 419 (248 nm, in Isooctan ) und ein
Infrarotabsorptionsspektrum, das mit dem Infrarotabsorptionsspektrum einer nach einem bekannten Verfahren synthetisierten
Probe übereinstimmt.
In den Tetraalkylphosphoniumsalzen sind R1, Rp» R^
und R^. bevorzugt Alky!gruppen.
Ende der Beschreibung.
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Claims (11)
1. J Verfahren zur Herstellung einer Hydro-Vorstufe
fürVitamin K1 oder Vitamin K2, dadurch gekennzeichnet,
daß man (A) 2-Methylhydronaphthochinon-1,4 mit (B) einer Verbindung aus der Gruppe Phytylbromid, Isophytylbromid,
Geranylbromid, FarnesyIbromid, Geranylgeranylbromid und
den entsprechenden Chloriden in einem Reaktionssystem, das
eine wäßrige Phase, enthaltend eine wäßrige Lösung aus einem Alkali, und eine ölige Phase, enthaltend ein hydrophobes
organisches Lösungsmittel, enthält, in Anwesenheit eines Salzes, das1 ein quaternäres Ammoniumion, das durch
die Formel (I) dargestellt wird, oder ein Tetraalkylphosphoniumion, das durch die Formel (II) dargestellt
wird, enthält
R2-N+- R4 (I)
?1
R2-P+- R4 (II)
R2-P+- R4 (II)
umsetzt, worin R.., Rp, R* und R^ je eine Alkyl- oder Aryl
alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und
die Summe der Kohlenstoffatome in den R^-, R2-, R5- und
R^-Gruppen mindestens 12 beträgt.
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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydro-Vorstufe für Vitamin K1 oder Vitamin K2 zur
Umwandlung in Vitamin K1 oder Vitamin K2 oxidiert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß entweder die wäßrige Alkalilösungsphase oder die hydrophobe organische Lösungsmittelphase in der anderen dieser
beiden Phasen dispergiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Ammoniumion eine Species ist, ausgewählt
aus der Gruppe, die enthält: ein Trioctylmethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion, Benzyltriäthylammoniumion, Hexyltriäthylammoniumion,
Octyltriäthylammoniumion, Decyltriäthylammoniumion, Dodecyltriäthylammoniumion und Cetyltrimethylammoniumion.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das hydrophobe organische Lösungsmittel ein Lösungsmittel ist, ausgewählt aus der Gruppe, die enthält: Chloroform,
Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Diäthylather,
Ithylacetat und Benzol.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß das Reaktionssystem einen pH-Wert von 9 bis 14 aufweist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (B) ausgewählt wird aus
der Gruppe, die enthält: Phytylbromid und Isophytylbromid,
und daß sie die Hydro-Vorstufe für Vitamin K1 ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung (B) Geranylbromid ist
und daß sie die Hydro-Vorstufe für Vitamin K2(IO) ist.
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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung (B) ausgewählt wird aus der Gruppe, die enthält: Farnesylbromid und Geranylgeranylbromid,
und daß sie die Hydro-Vorstufe für Vitamin K2(15)
bzw. Vitamin K2(20) ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9t dadurch
gekennzeichnet, daß das Salz das quaternäre Ammoniumsalz ist.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Tetraalkylphosphoniumsalz
ist.
909837/0ß28
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| JP2405878A JPS54117447A (en) | 1978-03-04 | 1978-03-04 | Manufacture of vitamin k1 or vitamin k2 *10* |
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